口服药物的生物利用度

口服药物的生物利用度

摘要：本文通过检索国内外相关文献综述了口服药物的生物利用度的研究进展，特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。

关键词：生物利用度 口服药物 前体药物 微粒给药系统

1、概述

生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，它描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。药物的口服生物利用度低不仅导致个体间和个体内差异、血药浓度波动大，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。由于药物的物理化学性质和生物药剂学性质各异，所以导致口服生物利用度低的原因也呈多样化。随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40%以上的候选药物由于生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。FDA 工业指南（1997）根据药物的溶解性及膜通透性将所有药物分成4 类（生物药剂学分类系统，biopharmaceutical classification system, BCS）①高溶解性和高透膜性； ②低溶解性和高透膜性；③高溶解性和低透膜性； ④低溶解性和低透膜性。其中①类无生物利用度问题，易于制成口服制剂；④类最难输送，应采用其他给药途径。我们的主要任务就是采用各种制剂手段提高②③类药物的口服生物利用度。

2、影响生物利用度的因素

影响口服药物吸收的主要因素即药物的理化性质、药物在胃肠道

的稳定性、药物透过肠粘膜吸收、药物在肠壁代谢及外向性载体转运等方面。【1】

①药物的理化特性:立体化学结构(包括手性)、进入细胞膜的比例、分子量、分子体积、pKa、溶解度、渗透性、亲水亲脂性、化合物稳定性、分配系数、剂型特性(如崩解时限、溶出速率) 及一些工艺条件等。

②胃肠道环境和解剖生理状态:胃肠道内液体的作用( 肠pH 值、胆汁的影响、淋巴液流量等) ，药物在胃肠道内的转运情况( 小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和多药耐药性(MDR)、p-糖蛋白等) ，吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株等。 ③其他因素:病理状态、基因差异、个体差异、种族差异、药物相互作用、药物与饮食、营养的相互作用等。食物对药物吸收的影响较复杂,随药物和受试动物种属的不同而不同。例如红游素、经氮节青霉素、茶碱、阿司匹林、水杨酸等适当增大饮水量可以明显提高生物利用度, 而氮节青霉素、四环素、强力霉素,地高辛等药物的口服吸收受饮水量影响不大。在空腹条件下如果一次服药饮水量超过500ml , 其药物的生物利用度反而降低。例如, 盐酸丙氧芬、甲磺胺心定、甲灭酸等。可能由于在空腹时水量过大、引起胃空速率太快, 肠蠕动增加、药物在胃肠道停留}山可太短，使药物吸收不完全【2】。由于不同的口服药物在人体内吸收代谢的部位、方式不同，运动对其生物利用度的影响也不同。高强度运动能降低大部分口服药物的生物利用度【3】。

3、提高口服药物生物利用的的方法

口服药物生物利用度低下的原因大致可归纳为3种:1、药物溶解

度和溶出速率较少。2、药物的胃肠道黏膜渗透性较差。3、药物在体内快速消除。基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高药物的溶解度或两种手段联合应用等方法上，如传统的成盐、增加增溶剂、助溶剂等方法。除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术和乳化技术等。基于药物胃肠道黏膜渗透性较差导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在使用吸收促进剂及延长药物在胃肠道的滞留时间等方法上，如选择表面活性剂，制成胃滞留制剂等，一些在胃肠道特定部位主动吸收的药物尚可制成定位释药制剂。由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内快速消除的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。此外，其中一些方法，如微乳技术可能兼有增加药物的表面积、提高药物的溶解度，促进药物的吸收等多种作用，但微乳技术需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性剂，限制了微乳技术的广泛使用。

3.1 提高药物的溶解度及溶出速度

3.1.1合成水溶性前体 药物通过成酯、成盐，或进行分子结构修饰形成

以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。药物与无机酸成酯或成盐可显著改善其在水

中的溶解性，进而改善其生物利用度和提高疗效。例如HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦( amprenavir) 在水中的饱和浓度仅为0.04g·L －1，给药剂量很高(每次1 200 mg， bid) ; 将其制成磷酸酯前药即福沙那韦( fosamprenavir) 后水溶性为安普那韦的10倍，给药剂量也因此显著减少( 每次700 mg，qd) ，更易被患者接受【4】。又例如非甾体类抗炎药舒林酸( sulindac) 为生物前体( bioprecursor) 前药，口服给药后可在胃肠中由无活性的亚砜形式转化为有活性的硫化物形式，即舒林酸硫化物( sulindac sulfide) 。舒林酸分子中存在亚砜结构，具有较强的极性，在水中的溶解度约为舒林酸硫化物的100 倍，故体内吸收情况较直接使用舒林酸硫化物更好【4】。

3.1.2 合成磷脂复合物

药物与磷脂结合形成药物-磷脂复合物可使药物的理化性质如溶解性能发生显著改变,从而促进药物吸收进而增强药物的药理作用与疗效,延长药物作用时间,降低药物毒副作用。难溶性药物与磷脂形成复合物,可使药物的脂溶性显著增强,尽管药物在水中的溶解度并没有提高,实际上还有所下降,但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性,可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收,提高药物的口服生物利用度。水飞蓟素为一有效的保肝药物,难溶于水,口服吸收差,国外有大量关于将其制成磷脂复合物以促进其吸收的临床前研究报道。大鼠体内口服给药药物动力学研究表明: 给予复合物后水飞蓟素在尿液与胆汁中的回收率较给予水飞蓟素有显著提高,分别从0. 032% 和0. 001% 提高到3. 26% 和3. 73% ,血浆中的水飞蓟素浓度也大大高于后者【5】。人体内研究也呈现类似情况[11 ]。可见,将水飞蓟素制成磷脂复合物,可促进

水飞蓟素吸收,提高血浆和胆汁中药物浓度。Gi ra nd[ 12]等制备了阿司匹林的磷脂复合物,大鼠体内试验表明,复合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃肠道渗透性。Kimura[13 ]等将从银杏中提取出的多萜醇类化合物与磷脂复合,经大鼠体内实验证实,复合物较原药确有较好的体内吸收。叶英杰等【6】采用单向灌流法比较研宄黄芩苷(BG)、黄芩苷磷脂复合物(BP)以及两者的物理混合物(B+P)在大鼠胃肠吸收特性。结果显示在本实验条件下,胃和肠道对黄芩苷无物理性的吸附、代谢和摄取。大鼠在体胃灌注实验中,三者在胃中有一定程度的吸收但每小时百分吸收率无明显差异。大鼠在体肠灌注实验中,黄芩苷磷脂复合物的吸收显现出明显的优势,其累积吸收量为2940.87?,物理混合物为1373.23?,而黄芩苷最低为992.66吒。三者的吸收百分比依次为54.67%、26.49%、19.92%。磷脂复合物的吸收较黄芩苷提高了约2倍,物理混合物约1倍,且差异有统计学意义,由此可见黄芩苷磷脂复合物对黄芩苷在大鼠胃肠道的吸收有明显的促进作用,显著提高了黄芩苷的生物利用度。 3.1.3 制备环糊精包合物

难溶性药物与β -CD形成包合物后, 药物分子被包含于β -CD分子空腔中,具有很高的分散度,同时由于β -CD的亲水性,使包合物具有良好的可润湿性,因此药物得到了增溶,其体外溶出特性和人体生物利用度从而改善。如肖莉【7】等利用羟丙基-β-环糊精包合技术，制成水飞蓟素与羟丙基-β-环糊精包合物，以增加水飞蓟的溶解性能并对其制备工艺作了系统的研究。体外实验表明，水飞蓟素与羟丙基-β-环糊精包合物的溶解度增加了27 倍，体外溶出度增加了1 倍。

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