原料药市场的发展趋势以及监管现状-图文

仿制药业务成功要素：原料药 ? 保持内供原料药或健全的采购合作关系 ? 避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权 ? 早做准备，在独家保护到期前7-10年 早做准备，在独家保护到期前7 10年 ? 完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市 场药监机构的缺陷性 印度竞争力：原料药: ? 进入规范市场的印度公司均有内供原料药生产和开发 能力 ? 经验丰富的印度公司诸如CIPLA RANBAXY DRL 经验丰富的印度公司诸如CIPLA，RANBAXY，DRL 都具备原料药采购与供应链管理能力 ? 不具备原料药自供能力的美欧仿制药公司需要从印度 和中国采购原料药以保持竞争力 ? 高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备 竞争力的选择，有利于首个申报/ 竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂 的技术问题 ? 内供原料药可以降低成本 ? 比喻：如果你需要牛奶，你不必买一头奶牛。如果你 需要很多牛奶，你可以买一头奶牛，但是需要一个专 业农户而不是一个药剂师来管理它。 中国竞争力：原料药 ? 中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7年 ，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药 销售。 ? 印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流 向中国 ? 中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低 成本提高竞争力 ? 中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特 别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面 欧盟竞争力：原料药 ? 传统的欧盟原料药生产商具有客户关系、规范经验和 市场知识 ? 具有保护知识产权的良好记录 ? 欧盟原料药公司具备从中国和印度采购中间体和供应 链管理优异能力，因此具备成本优势 ? 需要降低成本，包括能够早期迅速开发非侵权工艺， 这方面提供欧盟和印度/中国公司的结合的机会 仿制药业务成功要素:：低成本 中国竞争力：低成本 ? 中国原料药通常比印度便宜，在有生产能力或规范性不是主 ? 低成本是仿制药业务模式的一个既定部分 ? 在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大 ? 高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅 依靠低成本参与竞争 要问题的情况下，中国经常成为第三方的低成本生产商 ? 中国具备低成本和高素质的科技人才，但是比印度缺乏规范 符合性和业务与供应链管理方面的经验 ? 与中国交流是一个问题，具备一个能说中文的有经验的人员 是很重要的 ? 中国正在朝向价值链方向转移，增加诸如基本建设的硬件和 与规范符合性相关的软件方面的投资，势必提高成本 6

速度对仿制药市场是至关重要的 ? 仿制药价格在180 仿制药价格在180 天后快速下跌 ? 可造成快捷采购 以争取首个申报 。在上市前需要 解决问题 仿制药开发典型路线：标准操作流程 原料药供应的启动具有举足轻重的作用 递交专利证明 在专利独家保护到期前5-7年选择原料药 原料药供应商对首个申报/上市独占期至关重要 数量足够支持开发 递交 ANDA文件 ANDA文件 递交DMF 递交DMF ANDA得到批 ANDA得到批 准 品牌产品 市场评价 专利 评价 寻找 与制剂 开发 制剂 开发与 中试 稳定 性与要 药动研 究 5个月 验证与 批准制剂 9个月 2 个月 6-12 个月 12 个月 12-18个月. 12-18个月. ? 4周内，GSK丢失65%的PAXIL处方 仿制药价格在前40周是原创药的40-50% 仿制药上市之初，PAXIL销售额是23亿美元 关键影响 外部咨询 原料药供应商 业务开发

原料药供应商 合同研发机构 原料药供应商 ? 即使GSK价格大降，人们还是购买仿制药 仿制药策略提示：首个上市比准备更充分上市更加重要 品牌药和仿制药竞争模式变化趋势 原有模式 ? 在专利失效时瞄准大药 大量数据文件，易于选择 商业模式变更对原料药产生影响 ? 品牌药厂家和仿制药厂家正在改变他们的原料药采购策 略 ? 增加在印度的采购和转向中国采购，一些新的全球采购 公司可能不具备确保规范符合性和质量的法规与质量能力 ? 许多新的原料药生产厂家缺乏cGMP符合性的历史记录 ? 越来越多的原料药来自印度和中国。越来越多的制剂出 口，尤其是来自于印度。客户直接与供应商交往。 现今模式 ? 差异式产品策略 日益重视市场定位 ? 内部研发 ? 12-24个月期间品牌市场/利润缓 慢侵蚀 ? 绝大部分原料药采购自欧洲 西班牙、意大利、匈牙利、德国 ? 强化业务合作和转让以补充或扩大产 品储备，特别是制剂 ? 对品牌市场和利润的快速侵蚀 ? 仿制药通过新化学实体/新分子实体开 发和引进向品牌药领域扩张 ? 公司整合形成大公司主导 US: Teva, Mylan, Watson, Sandoz ? 考虑印度和中国原料药：低成本/ 质量低 ? 绝大部分仿制药在专利到期时上 市 ? 原料药市场由印度/中国主导 ? 独占期申请大量增加 原料厂家与仿制药公司合作方式 ? 与缺乏内供原料药的仿制药公司建立盟约关系 ? 成为他们研发产品储备的开发商 ? 做好与一个仿制药厂合并的准备 原料药是规范市场仿制药竞争力的基础 ? 具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的 仿制药公司具有较高的长期增长期望 ? 缺乏建立产品储备能力的仿制药公司 ? 最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科 研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良 原料药厂家 ? 选择作为独立合作伙伴 ? 仿制药公司在印度和中国选择原料药独立供应商 ? 原料药公司作为TEVA和SANDOZ公司的独立后备供应商 ? 特殊原料药厂家可以成为那些具备内供原料药但是不 能100%满足需求的仿制药公司的补充供应商 ? 与其它具有广泛市场能力的高质量原料药建立盟约关 系 ? 缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂 家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料 ? 盟约关系必须建立在信息共享和相互信任的基础上，并能提 供早期低成本开发资源 ? 与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药 与印度/ 公司不会有兴旺的发展前景 7

国内外原料药监管现状 1、介绍美国与欧盟原料药/制剂的注册文 件与GMP现场检查之间的关系 2、介绍原料药/制剂注册审批中美国和欧 盟GMP现场检查要求 3、介绍美国和欧盟GMP现场检查法规与 指南 原料药/ 原料药/制剂注册文件与 美国和欧盟GMP现场检查要求 美国和欧盟GMP现场检查要求 原料药（API）注册文件 原料药文件DMF是制剂申请文件的一部 分（FDA/DMF，在美国不能做为独立 文件注册，但是在欧盟国家可以通过申 请欧洲药典局的CEP证书的方式获得正 式注册(EDQM/ASMF/EDMF/CEP。 原料药/ 原料药/制剂注册文件与 美国和欧盟GMP现场检查要求 美国和欧盟GMP现场检查要求 原料药GMP现场检查（美国FDA） 美国FDA对DMF资料尚未被制剂厂家注 册文件引用的原料药厂家不进行评审和 GMP现场检查，但是对DMF资料已被制 剂厂家注册文件引用的原料药厂家则进 行GMP现场检查（批准前检查

PAI，即 PRE-APPROVAL INSPECTION）。 原料药/ 原料药/制剂注册文件与 美国和欧盟GMP现场检查要求 美国和欧盟GMP现场检查要求 原料药GMP现场检查（欧盟） 欧盟通过欧洲药典局对CEP证书上列出 的原料药生产厂家实施GMP现场检查 (EDQM/INSPECTION。CEP证书可以 先于GMP现场检查颁发，也可以后于 GMP现场检查颁发，取决于EDQM可以 安排的GMP现场检查日程状况。 原料药/ 原料药/制剂注册文件与 美国和欧盟GMP现场检查要求 美国和欧盟GMP现场检查要求 制剂 /药品注册文件 向美国FDA递交的制剂/药品注册文件包括仿 制药ANDA（ANDA注册指南）、新药NDA(新 药注册指南）、临床试验药IND（临床试验药 注册指南）。向欧盟（EMEA）递交的制剂/药 品注册文件包括生物药、确定适应症的新药、 罕见药、儿童用药等（EMEA制剂/药品注册法 规、EMEA制剂/药品注册申请表）。 原料药/ 原料药/制剂注册文件与 美国和欧盟GMP现场检查要求 美国和欧盟GMP现场检查要求 制剂 /药品的GMP现场检查 向美国FDA递交的制剂/药品注册文件（例如 仿制药ANDA、新药NDA、临床试验药IND） 批准前或向欧盟EMEA(中央途径）或欧盟各个 国家（国家途径）递交的制剂/药品注册文件 批准前均需要接受GMP现场检查（即PAI）。 PAI对原料药部分和制剂部分均需进行（美国 PAI指南与欧盟PAI指南） 8

美国和欧盟GMP现场检查 美国和欧盟GMP现场检查 法规与指南 ? 美国与欧盟GMP现场检查法规与指南是一个 美国与欧盟GMP现场检查法规与指南是一个 复杂的且不断变化的庞大系统。 ? 美国FDA的GMP现场检查虽然基于现行的 美国FDA的GMP现场检查虽然基于现行的 cGMP法规要求，但是许多 cGMP法规要求 但是许多FDA的GMP现场检 GMP法规要求 但是许多FDA GMP法规要求，但是许多FDA的GMP现场检 查指南都是上世纪八十年代以来制定的，在实 践中导致GMP现场检查的诸多不确定性。 践中导致GMP现场检查的诸多不确定性。 ? 欧盟GMP现场检查（包括EDQM组织的GMP 欧盟GMP现场检查（包括EDQM组织的GMP 现场检查）是由各成员国派出GMP检查官员， 现场检查）是由各成员国派出GMP检查官员， 在规范要求与缺陷评价方面具有显著差异。 美国FDA与欧盟EMEA使命 消费者 健康 保护 欧盟检查强制要求 ? 药品 ? 临床实验材料 ? 原料药(2005年11月开始,, 2004/27/EC, ARTICLE 46 2005年11月开始 46 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? FDA 检查强制要求 化妆品 食品添加剂 低酸罐头食品 药化饲料 医疗器械/设备(低风险 医疗器械/设备(低风险 医疗器械(高风险 医疗器械(高风险 活性药物质(原料药 活性药物质(原料药 医疗器械(无菌 医疗器械(无菌 药品(化学来源 药品(化学来源 血液和血液制品 药品(生物技术来源 药品(生物技术来源 严格程度增加 FDA现场检查的目的 ？ IOM 5.1.2 现场检查方法 “一个机构的现场检查 个机构的现场检查 是对药厂仔细、严厉 和官方的考察以确定 其与FDA颁布的法律 其与FDA颁布的法律 的符合性” 的符合性” “现场检查用于获取当观 现场检查用于获取当观 察到违反规范时的法律 行动所需的依据，或旨 行动所需的依据，或旨 在获取新技术、良好商 业操守、或建立食品标 准或其它规定的专门信 息” 不受FDA现场检查的机构 工程或建筑公

司 设备生产与供应商 非生产合同厂商 非检测合同厂商 外部培训机构 咨询公司 （IOM WEB / IOM CHAPTER 5） 9

美国政府卫生部机构 总统 卫生与民众服务部 公众健康服务 食品药品署 下设中心 （负责科学评价）： 生物药品评价与研究中心 化学药品评价与研究中心 医疗器械和放射性健康中心 食品安全与实用营养品中心 兽药中心 下设办公机构（负责规范评价）： 药政事务办公室 专员办公室 仿制药办公室 [OGD] [ORA] [CBER] [CDER] [CDRH] [CFSAN] [CVM] 化学药与生物药现场检查差别 ? 化学药现场检查 – 区域GMP检查官 区域GMP检查官 ? 生物药现场检查 – “生物团队” 方法 ? 区域GMP检查官 区域GMP检查官 ? FDA中心（CBER）产品审计官 FDA中心（CBER）产品审计官 FDA现场检查制度 FDA现场检查制度 法律 规范 检查指南 行业指南 指导方针 FDA的 FDA的SOPs 参考意见 现场检查报告 法院判决 联邦食品/药品/化妆品法（21USCode） 联邦食品/药品/化妆品法（21USCode） 药品生产良好规范（ 21CFR210-211） 21CFR210-211） 规范解释 - 供检查官参考 规范解释 – 供行业参考 检查指南+行业指南 检查指南+ 符合性政策指南 (CPG 检查官操作手册(IOM 检查官操作手册(IOM 生物产品指南 FDA-483表 机构检查报告(EIR FDA-483表 + 机构检查报告(EIR 例如对Barr公司的判决 例如对Barr公司的判决 ? ? ? ? ? ? ? ? ? FDA现场检查指南 FDA现场检查指南 药品质控实验室 微生物质控实验室 清洁过程验证 高纯工艺水 国外药厂 工艺验证基本原则 药物主文件(DMF指南 药物主文件(DMF指南 超标(OOS检测结果调查 超标(OOS检测结果调查 无菌工艺生产的无菌产品 ? 无菌原料药生产 ? 制剂生产 ? 口服固体制剂开发与验证批 准前/ 准前/批准后事项 ? 外用药品 ? 口服液和悬浮液 ? 冻干粉针 ? 化妆品生产 FDA现场检查指南网站 FDA现场检查指南网站 FDA面向21世纪GMP FDA面向21世纪GMP 2004年启动：FDA面向21世纪GMP最后报告(PDF 2004年启动：FDA面向21世纪GMP最后报告(PDF ? 药品制造中的创新与持续改进 – 面向21世纪药品 面向21世纪药品 ? PAT（过程分析技术） – 创新药品与生产和质量保证 PAT（过程分析技术） 面向21世纪药品GMP中基于风险方法 ? 面向21世纪药品GMP中基于风险方法 ? 行业指南：cGMP的质量系统方法 行业指南：cGMP的质量系统方法 ? 行业指南：用于临床实验中的计算机系统 ? 行业指南：植物药 ? 药品GMP问题与回答 药品GMP问题与回答 ? 混合药的GMP 混合药的GMP ? 新药办公室新的基于风险的药品质量评价系统 ? FDA内部作业的质量系统 FDA内部作业的质量系统 ? 药品现场检查培训课程 行业指南：cGMP的质量系统方法 行业指南：cGMP的质量系统方法 三大体系融合 ? ISO9000(国际标 ISO9000(国际标 准组织质量标准） ? QSR（医疗器材质 QSR（医疗器材质 量系统规范） ? cGMP（药品生产 cGMP（药品生产 良好管理规范） cGMP ISO 9000 QSR 10

FDA现场检查方式：系统检查 FDA现场检查方式：系统检查 所有公司都有六大系统： ? 质量系统 ? 设施与设备系统 ? 物料系统 ? 生产系统 ? 包装与标签系统 ? 实验室控制系统 系统检查中的选项 – 全检选项 ? 质量系统加其它三个系统 – 简化检查 ? 质量系统加其它两个系统 避免混淆 …. –

符合性检查 ? 核实以前缺陷的整改 ? 包括有因检查 系统检查: “全检” 系统检查: “全检” – 设施的初次检查 – 符合性历史数据出现问题 – 上次检查后发生重大变更 ? 新的交叉污染可能性 ? 新技术、设备、设施 – 警告信跟踪（转化为有因检查） 系统检查: 系统检查: “简化检查” – 不使用全检模式 – 作为进行中的监督检查 – 足够作为 常检查 足够作为日常检查 – 满足两年一次的检查要求 – 简化检查中的轮换系统选择（大区决定 哪些系统受检） 德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 德国卫生部下属两个机构（BMGS German Ministry of Health– “Bundesoberbeh?rden”） BfArM– 普通药品上市许可（Marketing authorisation, (general） PEI– 血液制品、血清和疫苗上市许可（MA for blood, sera, sera vaccines etc etc. 16个联邦省局 Federal States Ministries (“Laender” (in Bavaria StMGUGV, Munich 1个中心调度机构（with 1 Central Co-ordination Unit (ZLGin Bavaria） 7 个地区政府局Regional Governments (e.g. RvS -制造与进口许可（Manufacturing and Import Licenses） -公司的指导Supervision of companies -世界卫生组织证书（WHO Certificates） 实验室（ Laboratory -OMCL Oberschleissheim with 1 Central Co-ordination Unit (LGL 德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 德国卫生部下属两个机构（BMGS German Ministry of Health– “Bundesoberbeh?rden”） BfArM– 普通药品上市许可（Marketing authorisation, (general） PEI– 血液制品、血清和疫苗上市许可（MA for blood, sera, sera vaccines etc etc. 16个联邦省局 Federal States Ministries (“Laender” (in Bavaria StMGUGV, Munich 1个中心调度机构（with 1 Central Co-ordination Unit (ZLGin Bavaria） 7 个地区政府局Regional Governments (e.g. RvS -制造与进口许可（Manufacturing and Import Licenses） -公司的指导Supervision of companies -世界卫生组织证书（WHO Certificates） 实验室（ Laboratory -OMCL Oberschleissheim with 1 Central Co-ordination Unit (LGL 16

德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 法律 Pharmaceuticals: 2001/83/EC (hum. & 2001/82/EEC(vet. GMP-Directives: 91/356/EEC (hum & 91/412/EEC(vet transferred into 15 national member state laws 德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 ? 依据法律2003/94/EC(取代91/356/EEC和2001/83/EC 依据法律2003/94/EC(取代91/356/EEC和 检查人用药制造厂商的GMP符合性 检查人用药制造厂商的GMP符合性 ? 依据91/412/EEC 和2001/82/EC检查兽用药制造厂商的 依据91/412/EEC 2001/82/EC检查兽用药制造厂商的 检查兽 药制 商的 GMP符合性 GMP符合性 ? GMP现场检查至少每两年一次，大公司可以逐个分厂 GMP现场检查至少每两年一次，大公司可以逐个分厂 部门实施GMP现场检查，每5 部门实施GMP现场检查，每5年必须全部检查完一次 ? 两次GMP现场检查之间的时间从不超过3年 两次GMP现场检查之间的时间从不超过3 规范 EMEA, central authorization & directly supervision of med. Products 2309/93/EC binding e.g. related to BSE/ TSE directly binding current standard 规定 指南/指导原 GMP – Guide 则（软法律） Rules governing med. products Compilation of Community Procedures 德国GMP检查法规与指南 德

国GMP检查法规与指南 GMP现场检查类型： GMP现场检查类型： ? 国内GMP现场检查 国内GMP现场检查 ? 国外GMP现场检查 国外GMP现场检查 ? 根据EMEA要求，按照

（CPMP/CVMP）对直 根据EMEA要求，按照（CPMP/CVMP）对直 接在欧盟EMEA注册的药品进行GMP现场检查 接在欧盟EMEA注册的药品进行GMP现场检查 德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 GMP现场检查模式： GMP现场检查模式： ? 整体GMP现场检查 整体GMP现场检查 ? GMP现场复检 GMP现场复检 ? 产品或工艺相关检查 ? 突发事件检查（采取飞行检查模式*） 突发事件检查（采取飞行检查模式* 德国GMP检查法规与指南 德国GMP检查法规与指南 *GMP飞行检查模式适应条件： *GMP飞行检查模式适应条件： ? 未能遵守药品生产许可证的规定放行产品 ? 药品召回或药品投诉 ? 重大人员变更或厂房设施变更但没有通知药监检查机构 ? 发现大量GMP缺陷后核实整改情况 发现大量GMP缺陷后核实整改情况 ? 公司隐藏东西 英国GMP检查法规与指南 英国GMP检查法规与指南 英国GMP现场检查的法规与指南涵盖： 英国GMP现场检查的法规与指南涵盖： ? 合格放行人（QULIFIED PERSON：负责放行用于临 合格放行人（QULIFIED PERSON：负责放行用于临 床的药品或者上市销售的人用和兽用药品（QP） 床的药品或者上市销售的人用和兽用药品（QP） ? 基于风险的检查（RISK-BASED INSPECTION）： 基于风险的检查（RISKINSPECTION）： GMP现场检查的范围、频率和深度取决于被规范机构 GMP现场检查的范围、频率和深度取决于被规范机构 执行GMP规范的责任度（ RISK执行GMP规范的责任度（ RISK-BASED INSPECTION） INSPECTION） ? 原料药（API）： 2005年10月欧盟通过立法对欧盟制剂 原料药（API）： 2005年10月欧盟通过立法对欧盟制剂 厂商使用的起始原料药监管必须按照2001/83/EC修改后 厂商使用的起始原料药监管必须按照2001/83/EC修改后 的版本2004/27/EC，并将该规范转为每个成员国的法律。 的版本2004/27/EC，并将该规范转为每个成员国的法律。 17

英国GMP检查法规与指南 英国GMP检查法规与指南 原料药（API） 原料药（API） ? 英国于2005年10月将欧盟法律2004/27/EC制定为本国 英国于2005年10月将欧盟法律2004/27/EC制定为本国 的法定文件（STATUTORY 的法定文件（STATUTORY INSTRUMENT S.I. 2005/2789。 2005/2789。 ? 英国根据法律S.I. 2005/2789，强制执行2004/27/EC第 英国根据法律S.I. 2005/2789，强制执行2004/27/EC第 46(f条款 ，要求MAH（药品生产许可证持有者）采用 46(f条款 ，要求MAH（药品生产许可证持有者）采用 的起始原料药是按照GMP规范制造的。 的起始原料药是按照GMP规范制造的。 ? 英国MHRA制定了关于在制剂生产厂检查原料药的相应 英国MHRA制定了关于在制剂生产厂检查原料药的相应 文件（API 文件（API FOCUSED MHRA INSPECTIONS） INSPECTIONS） 英国GMP检查法规与指南 英国GMP检查法规与指南 英国GMP现场检查适应类型与模式： 英国GMP现场检查适应类型与模式： ? ? ? ? ? ? ? 药品生产许可证持有者 上市许可证申请中列出的国外生产基地 英国国内或海外原料药生产厂家 血液制品

生产地点 药品分销商 合同质控化验室 违规机构 英国GMP现场检查通常2 英国GMP现场检查通常2-3年一次（特殊情况除外）。 英国GMP检查法规与指南 英国GMP检查法规与指南 英国GMP现场检查程序（INSPECTION PROCESS）： 英国GMP现场检查程序（INSPECTION PROCESS）： 通知 预先通知（电话和书面方式），按照基于风险的 基础模式，被检查机构需要填写相关表格。 执行 初始会议、详细现场检查、小结会议 药品GMP国际组织 药品GMP国际组织 EU WHO 25 countries, most of Europe effective in 104 countries PIC 27 countries, mostly of Europe, but rapidly expanding … USA? ASEAN 11 countries, mostly SE Asia ICH 3 trade blocks – EU/Japan/USA MERCOSUR [work in progress] Argentina-Brazil-Paraguay-Uruguay 缺陷 重大缺陷（生产有害产品）、主要缺陷（偏离GMP 重大缺陷（生产有害产品）、主要缺陷（偏离GMP 规范）、一般缺陷（重大和主要缺陷以外的缺陷） 决策 颁发GMP证书或信件，或采取法律行动（IAG 颁发GMP证书或信件，或采取法律行动（IAG Plus Bilateral MRAs: USA - Australia, Canada, Sweden, Switzerland Australia – NZ / Canada - EU 各国GMP现场检查强度 各国GMP现场检查强度 现场检查强度 美国 英国 澳大利亚 加拿大 欧盟/ 欧盟/波罗的海 日本 欧盟 /地中海 巴西，沙特阿拉伯 [FDA] FDA] [MHRA] MHRA] [TGA] TGA] [TPD] TPD]

[EMEA][EDQM][NATIONS] EMEA][EDQM][NATIONS] [PMDA] PMDA] 问题咨询联系信息 程毓渡博士 美欧GMP咨询专家 美欧GMP咨询专家 上海新科咨询执行总裁 电话：021 电话：021 6426 2161 传真：021 传真：021 6426 1927 手机：13818112430 手机：13818112430 Email: yudu.cheng@shnovoscience.com 网址：http://www.shnovoscience.com.cn 网址：http://www.shnovoscience.com.cn 18

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