阿托伐他汀侧链中间体的合成
更新时间:2024-01-22 09:18:01 阅读量: 教育文库 文档下载
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阿托伐他汀侧链中间体的合成
摘要:阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂,能有效地降低血脂。本文着重对其活性中心侧链中间体的合成进行了专题分析,以寻求较好的合成路线。 关键词:阿托伐他汀 侧链中间体 合成
中图分类号: 文献标志码: 文章编号:
阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物。由于其含有(3R,5S)-双羟基的侧链,并且要求e.e.≥99.5%,因此合成此侧链的中间体很有挑战性,人们通过各种方法合成,得到的侧链中间体也就有所差别,本文就介绍一下几种中间体的合成路线。 1 中间体TBIA(tert-Butyl isopropylidene amine)的合成
主要是通过DERA(EC4.1.2.4)突变体Ser238Asp催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物,再经过一系列的反应得到TBIA,具体的合成步骤如下:
N31O+O+ODERA6d2OHBr2,BaCO3N3OOMeONa,MeOH,83%t-BuOK,t-BuOH,72%[1]
OHN3OHOORcamphorsulfonic acid2,2-dimethoxypropane,76%N3OOOOMeMeOH-H2OLiOH,83: R=Me3b R=t-BuON35O4OOHBoc2ODMPA,86%N37536OOPh3P3d,72%O
O
OH2NOOOTBIA
2 阿托伐他汀钙中间体ATS-8的合成
ATS-8的中文名称为6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯,英文名称为(4R,6R)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate,其合成以高烯丙醇为原料生成碘代的内酯,具体合成步骤如下:
OOHBuLi/THF,CO2,I291%1I2ONC4t-BuOH,DCC,DMAP/CH2Cl2,rtOH6NCATS-8[2]
OOp-TsOH,acetone,rt90%IOO3ONC5O
CHO°KCN/DMSO,40 C75~80%OOsO4-NaIO4/dioxane-H2O or O3,Me2S65~70%
OO°CrO3-H2SO4/acetone,0 C70%NCOOOOO
3 阿托伐他汀侧链的1,3-二醇中间体的合成
该方法主要是通过L-脯氨酸催化正丁醛发生α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子
[3]
环化反应,具体的合成路线如下:
OHBnO1CHOaBnO2 R=H3 R=MsORbBnO3Oc
OOOI9ORBnO4 R=H5 R=BocdXOBoceN36 X=OH7 X=OMs8 X=N3OHOgN310OHOHCN11 (1,3-diol)
fN3°Reagents and conditions:(a)(i)PhNO,L-proline(25mol%),CH3CN,-20 C,24h then MeOH,NaBH4;(ii)CuSO4(30mol%),°MeOH,0 C,10h,87%(qver two steps);(b)(i)MsCl,Et°N,CHCl,0 C,15min,92%;(ii)KCO,MeOH,rt,1h,95%;(c)vinylma32223gnesium bromide,THF,CuI,-40 C,1h,92%;(d)(i)(Boc)2O,DMAP,CH3CN,rt,5h,95%;(ii)DDQ,CH2Cl2:H2O(2:1),rt,20h,°°85%,(e)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,30min,94%;(ii)NaN°3,DMF,60 C,2h,83%;(iii)NIS,CH3CN,-40 to 0 C,20h,87%;(f)°K2CO3,MeOH,0 C to rt,2h,96%;(g)NaCN,Ti(OPr)°4,n-Bu4NI,DMSO,70 C,6h,80%.
4 中间体R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成
以环氧氯丙烷为原料得到2-羟基-1,3-二氰基丙烷,此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化合物发生不对称反应,从而得到目的产物。具体的合成步骤如下:
OHClO1.HCN,base2.NaCNEpichlorohydrinOHNC2CO2H[4]
NC1EtOH/HCNNitrilase BD9570,3M,27 C°pH 7.5 NaH2PO4
OHNC3CO2Et°80 C
小结:
除了上述介绍的几种合成方法,还有很多途径得到侧链中间体,如利用醇脱氢酶、醛缩酶、脂肪酶等进行生物催化,作者认为酶催化反应比化学反应条件温和,催化效率高,对
环境友好,会成为今后研究的热点。
参考文献
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