第六章：保护基团

有机物合成过程中的官能团的保护问题

保护基团与 第六章 保护基团与合成策略一 保护基团 复杂的有机化合物可能含有多种官能团， 复杂的有机化合物可能含有多种官能团 ， 在合成的 过程中，若能够利用高选择性的试剂， 过程中 ， 若能够利用高选择性的试剂 ， 只对某个特定的 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中常常无法找到适当的试剂，能 但是在实际的过程中常常无法找到适当的试剂， 够满足选择性的要求。 这个时候 ， 够满足选择性的要求 。 这个时候， 可先将某些基团保护

起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反 起来 ， 不使其作用 ， 应 ； 然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤，这 然后再将保护基团除去 ， 以便进行下一个步骤 ， 种保护-除保护 (protection-deprotection)的方法在有机 种保护- 合成上应用极广。 合成上应用极广。其缺点是增加额外的步骤， 会使产率降低 。 为了弥 缺点是增加额外的步骤，会使产率降低。 缺点是增加额外的步骤 补这种缺点，在引入或除去保护基团时，应以高选择性 及高产率的方法优先。

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总的说来，保护基应满足下列三点要求： 总的说来，保护基应满足下列三点要求： 应满足下列三点要求 1. 它容易引入所要保护的分子(温和条件); 它容易引入所要保护的分子(温和条件) 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件; 的反应的条件 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去( 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去( 温和条件) 温和条件);

在一些例子中， 最后一条可以放宽， 允许保护基 在一些例子中 ， 最后一条可以放宽 ， 被直接转变为另一种官能团。 被直接转变为另一种官能团。

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(一)羟基的保护基团保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′) 或酯 ′ ROCOR′ 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 类(ROCOR′),前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 +CH3作用，如使用试剂 质子， 作用， 可以用碱脱去醇 质子 NaH / Me2SO4。 也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应 ， 如使用 并与碘甲烷反应， Ag2O / MeI; 但对三级醇不宜使用这一方法 。 醇类也可与重氮甲烷 ； 但对三级醇不宜使用这一方法。 CH2N2,在Lewis酸(如BF3·Et2O)催化下形成甲醚 酸 )催化下形成甲醚.

NaOH,Me2SO4 ROH Me3Si I ,CHCl3 ROCH3

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脱去甲基保护基， 回复到醇类， 通常使用Lewis酸 脱去甲基保护基 ， 回复到醇类 ， 通常使用 酸 ， 如 BBr3 及 Me3SiI,也就是引用硬软酸碱原

理 ( hard, 也就是引用硬软酸碱原理( soft acids and bases principle),使氧原子与硼或硅原 ) 子结合(较硬的共轭酸),而以溴离子或碘离子(较软 子结合(较硬的共轭酸) 而以溴离子或碘离子( 的共轭碱)将甲基(较软的共轭酸)除去。 的共轭碱)将甲基(较软的共轭酸)除去。R O Me3Si CH3 CH3I + ROSiMe3 H2O ROH + Me3SiOH

I

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2. 形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3 (醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基( 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基( 醇与异丁烯在 bulky group),脱去时需用酸处理： 酸处理： ) 脱去时需用酸处理BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH,

ROH +

RO

3. 形成苄醚 ROCH2Ph: :制备时， 反应， 制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加 反应 通常以加 氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。 氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。

ROH

NaH,PhCH2Br Li,NH3

ROCH2Ph

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4. 形成酯类 主要保护基有： 主要保护基有：t-BuCO(Piv)、PhCO、MeCO等。 、 、 等OH HO t-BuCOCl Py-CH2Cl2 OH 90% HO OH O O

t-BuCOCl可以选择性地保护伯羟基。 可以选择性地保护伯羟基。 可以选择性地保护伯羟基

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(二) 二羟基的保护基团在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。 在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。1. 缩醛或缩酮 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮 苯甲醛， 丙酮或 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在 反应， 酸催化下与顺式1,2-二醇反应 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3 酸催化下与顺式 -二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与 二醇反应 反应。 -二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此， 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性 条件下进行，则它们在烷基化，酰基化， 条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护 二醇。 二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。

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CH2OH CHOH CH2OH PhCHO HCl (20%) O OH O H

CH3COCH3 (80%) HCl O CH3 O CH3 CH2OH (1)CH3(CH2)14CO2H (43%) dry HCl (2)H2O CH2OH CHOH CH2OC(CH2)14CH3 O

Ph H

(40%)

(1) CH3(CH2)14COCl (2) H2/Pd

CH2OH CHOCO(CH2)14CH3 CH2OH

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(三) 羰基的保护R R C O R' R' C Y X

保护羰基的方法主要是形成缩酮或其对等物

缩酮的保护基不与碱 氧化剂或亲核剂( 缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂(如H-,RMgBr 作用，而通常以酸水解回复到羰基。 以

酸水解回复到羰基 )作用，而通常以酸水解回复到羰基。 1) 形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2R2C=O CH3OH,H+ 2N H2SO4 OCH3 R2C OCH3

2) 形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2R2C=O HOCH2CH2OH,H+ H3O+ R2C O CH2 O CH2

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CO2CH3 O

HOCH2CH2OH TsOH benzene (86%)

CO2CH3 O O LiAlH4 (67%)

CH2OH O O

CH2OH O

CH3COCl CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 O O O

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(四) 羧酸的保护

羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯 甲酯或乙酯， 羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为 了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。 强酸性或强碱性条件可能是不利方面 了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。 在这种条件下，叔丁酯(可用温和的酸处理除去) 在这种条件下，叔丁酯(可用温和的酸处理除去), 苄酯(能经氢解而脱苄基)可能更有用。 苄酯(能经氢解而脱苄基)可能更有用。

苄基对于温和酸处理是稳定的，它易被氢解除去。 苄基对于温和酸处理是稳定的，它易被氢解除去。

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(五) 氨基的保护

氨基常用 N-烷基或 N-硅烷基作为保护基苄基保护 最常用的保护基是 N-苄基保护 苄基保护:K2CO3 H2,AcOH/10%Pd C

RNH2

+

PhCH2X

RNHCH2Ph

X=Cl,Br

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二 合成策略

关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章 中都介绍完了。大致可分成两类： 中都介绍完了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 具体技术 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成等； 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成等； 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法， 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有 策略 分子的拆开，导向基，基团的保护等。 分子的拆开，导向基，基团的保护等。

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Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面 ， 被 称为“五大策略” 这就是： 称为“五大策略”。这就是： 1. 基于转化方式的策略(Transform-based strategies) 基于转化方式的策略( ) 转化方式的策略 结构目标的策略 2. 基于结构目标的策略(Structural-goal strategies) 基于结构目标的策略( ) 3. 拓扑学的策略(Topological strategies) 拓扑学的策略 的策略( ) 4. 立体化学的策略(Stereochemical strategies) 立体化学的策略 的策略( ) 5. 基于官能团的策略(Functional group-based 基于官能团的策略( 官能团的策略 strategies) )

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(一)基于转化方式的策略 选择有高效的， 简化的转化方式， 选择有高效的 ，

简化的转化方式 ， 以列出一条起 自目标物(TGT或goal)的反合成路线 合成路线， 自目标物(TGT或goal)的反合成路线，也可以分成多个 合成步骤( steps) 反合成步骤(antisynthetic steps),而有多个亚目标 sub-goals) 物(sub-goals)。 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上 选择最佳的单元合成反应。 选择最佳的单元合成反应。

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(二) 基于结构目标的策略

从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始 的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始 也可以有多条反合成路线而再加以比较。 物。也可以有多条反合成路线而再加以比较。也 可以双向探索( search) 可以双向探索(bidirectional search),即从 目标物反推到某中间体， 目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列 出合成此中间体的路线。 出合成此中间体的路线。

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(三)拓扑学的策略 这里应用了数学上的名词“拓扑学” 这里应用了数学上的名词“拓扑学”,其化学含义就 是从目标分子的键的联结 connection)方式出发 键的联结( 出发， 是从目标分子的键的联结(connection)方式出发，考虑 一个或几个断键(disconnections)的地方， 一个或几个断键(disconnections)的地方，着手反合成 的思路。 的思路。 它有一整套断开位置规律的总结 可分成无环键和环 断开位置规律的总结， 它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环 环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。 键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当 反合成分析时，有一些环可以保持的， 然，反合成分析时，有一些环可以保持的，即作为不变的 主体结构( blocks)对待。反合成中， 主体结构 ( building blocks ) 对待 。 反合成中 ， 这些环 保持不变。合成时，他们直接来自原料。 保持不变。合成时，他们直接来自原料。

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非环键的断开可有如下规律： 非环键的断开可有如下规律： 的断开可有如下规律(1)确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类 )确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、 结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。 结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一 个芳烷基要比保持一个芳基为好。 个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到 较高的简化。 较高的简化。 (2)如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环 )如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环13个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心 个原子 个碳原子处。

个碳原子处 有立体中心时，也在离该中心1-3个原子 处切断。 在两个官能团之间， 也在其中1-3个碳原子处 处切断 。 在两个官能团之间 ， 也在其中 个碳原子处 断开。 断开。 是切开的地方。 (3)碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。 )碳原子和杂原子的连接处是切开的地方 相同的部分， (4)如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开 )如一个分子切开后，能出现两个相同的部分 的好地方，会引来合成的简化。 的好地方，会引来合成的简化。

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环的断开 (1)不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个 的环 )不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个 可以考虑断一个或两个键。此是可考虑在杂原子旁断开 杂原子旁断开， 可以考虑断一个或两个键。此是可考虑在杂原子旁断开， 能导致产生对称结构处更应断开 为了使稠环简化， 对称结构处更应断开； 稠环简化 能导致产生对称结构处更应断开； 为了使稠环简化，当然 应该断开稠合处 稠合处。 应该断开稠合处。 拆开； (2)三元环断开时，当然是 2+1 拆开；四元环断开时应 )三元环断开时， 是 2+2。 。 (3)有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酰胺 )有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、 半缩酮等。 、半缩酮等。 (4)有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。 )有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。

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(四)立体化学的策略 针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法， 针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，即考 虑到立体的关联性 逐个地去除( 立体的关联性， 虑到立体的关联性，逐个地去除(remove)立体中心。 )立体中心。 在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。 在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。 在这一策略中，反合成时要考虑的是： 在这一策略中，反合成时要考虑的是：立体复杂性的 减小，即通过反合成逐步减小立体中心(注意： 减小，即通过反合成逐步减小立体中心(注意：这里是立 体中心， 手性中心、 体中心， stereocenter,其含义包括 手性中心、有 E 与 Z , 其含义包括手性中心 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象 立体构象等各种立体关 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关 的数目和密度，将它们进行选择性的移去。为此目的， 系)的数目和密度，将它们进行选择性的移去。为此目的， 就 必 须 考 虑 立 体 简 化 转 化 方 式 ( stereosimplifying transform)的选择 ， 所需反合成子的建立 ， 前体所有的 ) 的选择， 所需反合成子的建立， 空

间环境等。 空间环境等。这种前体也就是合成反应时试剂所作用的底 物(substracts)。 )

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(五)基于官能团的策略 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。 选择适当的官能团变化方式在合成起最重要作用的官能团。 常见的有C=C, C=O, ⑴ 在合成起最重要作用的官能团 。 常见的有 ， , C=C,C—OH,—(CO)O—,—NH2,—NO2,—CN等； , , , 等 有一些官能团在合成中， 其作用要差一些， ⑵ 有一些官能团在合成中 ， 其作用要差一些 ， 如 —N=N—, , —S—S—,R3P 等，但在某些场合下仍然起较好作用； 但在某些场合下仍然起较好作用； , ⑶ 有些官能团不在分子的重要部位，而在周围(peripheral) 有些官能团不在分子的重要部位， 而在周围( ) 但在合成中起活化或控制作用， , 但在合成中起活化或控制作用 ， 因而在目标分子中可能 没有，而是在合成过程中再出现的。 没有，而是在合成过程中再出现的。如 —NH2, —P—, , —SO2—,Me3Si— 以及各种硼烷等。这些周围的官能团还 以及各种硼烷等。 , 包括连接在基本基团上的另一些基团，如烯胺， 包括连接在基本基团上的另一些基团 ， 如烯胺 ， 邻二羟基 亚硝基脲， 羟基 羟基-α β 烯酮 胍等。 烯酮， ,亚硝基脲，β-羟基 α,β-烯酮，胍等。

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