高效液相法测定阿托伐他汀钙胶囊含量以及有关物质

高效液相法测定阿托伐他汀钙胶囊含量以及有关物质。。。。

药物分析杂志 C i hr nl 0 72 ( 2 hnJP am A a 20,7 0 )

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H L P C法测定阿托伐他汀钙胶囊的含量及有关物质李文莉，钟庆元，文庆(湖南省药品检验所，长沙 4 0 0 ) 10 1摘要目的：建立 H L P C法测定阿托伐他汀钙胶囊的含量及有关物质。方法：采用 Mir o c sr o b—MV 10— 。 0 5C。色谱柱 ( 5 l 2 0nn l

x . m, m)以醋酸铵缓冲液[ 15 醋酸铵溶于 10 L水中， 4 6m 5 , (. 4g 00m用醋酸调节 p H为( . 0 0 ) 4 0士 .5]一乙腈 (0 4 ) 6:0为流动相，流速为 0 8m m n检测波长为 24 a柱温为 3 . L i~, 4 m, 0℃。结果：阿托伐他汀钙在 02 1 2 4 1mg L . 2~ .3 m的浓度范围内呈良好的线性关系(= .9 7 n= )回收率为 1 12 ( S r 0 99, 6, 0 .% R D=12 ) .%。结论：方法简便、本快速、准确、可靠。 关键词：阿托伐他汀钙胶囊； P C法； HL含量测定；有关物质中图分类号：9 7 R 1文献标识码： A文章编号：24—19 (07 0 06 0 05 7 3 2 0 )2— 27— 3

H]LC e e m i a i n o o e to t r a t tn f’ d t r n to f c nt n fa o v sa i c li m a s ls a d is r l t d s b t nc s a c u c p u e n t e a e u sa e

L n—l Z N ig—ya, N Qn I We i HO G Qn, un WE ig( u a rv ca Istt rDu ot lC agh 10 1 C ia H nnPoi i tuef rgC nr,hn sa4 00, h ) n ln i o o n

A s at b t c Ob et e A P C m to a e e p df edtr n t no ecne t f t v s t a im r jci: nH L ehdw sdvl e rt e miao f h otn o o at i cl u v o o h e i t a r an cc p u e n sr lt d s b tn e . e h d: h h o tg a h c s p r t n w sp r r e n Mir sr a s ls a d i ae u sa c s M t o T

ec r mao r p i e a ai a ef m d o e o o b—MV 1 0 t e o o 0—

5C 8 o mn( 5 m× . m, m)wt em bl p aecni i f mm nu ct ebf r o t n cl 1 u 20m 46m 5 i t o i h s o s t go a o im aea u e l i h h e sn t suo

[ io e .4g m oi cte n 0 0m a r d d s dt p (. 00 ) i ct c] ae— d s vd15 m n m ae t i 10 Lw t j t H 40± .5 wt aec i一 ct sl a u a ea a u e o n h ia d ontl( 0 4 ) T ef w rt w s . ii 6:0 . o e a 8mL i~, ed t t nw vl ghw s 4 m, ecll m eaue re h l a 0 m n t e c o aee t a 4n t o n t p rt h ei n 2 h une rw s 0o R s l:h i a g fa rat i a im w s . 2 a 3 C. eut T el e r eo t v a ncl u a 2 1—24 1m m (= . 9 7 n= ) s nr a n os t c 0 . 3 g L r 0 9 9, 6 .

h vr ercvr a 112 R D=12 ) C n ls n: em to ipe q i,cua drlbe T eae g eoeyW 0 .%( S a s .% . o c i T e di s l,uc acrt a i l. uo h h s m k en e aKe r s: tr a t t acu c p uls HP y wo d ao v a i c l im a s e; LC; tr i a in;eae u sa c s s n dee n t m o r l td s b tn e

阿托伐他汀钙为新一代的调节血脂药，适用于原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症和高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人，可降低升高的T、D C L L—C A o、 pB和 T G水平。据报道，国食品美

该药进行了研究，攻克了其水溶性差的难点，发出研

胶囊剂作为新药申报品种。本文采用 H L P C法测定阿托伐他汀钙胶囊的含量及有关物质，方法专属性强，复性好，确度高，重准能有效地控制产品质量。1仪器与试药

药品管理局已批准降胆固醇药物阿托伐他汀

钙用于降低患有Ⅱ型糖尿病、不具有心脏病但具有其他危险因素者的脑卒中和心脏病发作风险；同时还批准该药用于降低没有糖尿病但存在其他多种危险因素者发生脑卒中的风险。该药分子式为[ C (∞H F a H O, NO ) C 3 ]化学名为[一(, ) 2 ]一 (一 4一氟苯 )一B 8一二羟基一5一(, 1一甲基乙一

Wa r 12高效液相色谱仪， t 9 t s 5 e 5 Wa r2 6二极 e 9 s管阵列检测器， t 1 Wa r 77型自动进样器，m o e e s E pw r 色谱工作站。

阿托伐他汀钙对照品(由湖南迪诺制药有限公司提供，标示含量为 9 .%)乙腈为色谱纯， 97;醋酸铵、醋酸、甲醇为分析纯，水为重蒸馏水。阿托伐他汀钙胶囊 (号： 042 6 20 00, 044 2批 200 2,044 8 200 1, 200 1 ) 04 6由湖南迪诺制药有限公司提供，格为 4规 1 g 0m粒[ c3 3 N 0 )以( 3 5 H F计]。

基) 3苯基一一一 4一[苯胺 ) (一羰基]一 H一吡咯 1基一一 1庚酸钙盐三水合物，在全球处方药销售排名较前，此前国内市场上仅有片剂一种剂型。作者对

第一作者 T l( 7 1 2 7 86 E— a:ie6@t . r e:03 ) 25 6; m i e en7 o cn l l m o

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2色谱条件与系统适用性试验

匀；5光破坏： 0 5m m 的样品甲醇溶液 ()取 . g L置强光(50l) 40下照射 1后放冷， x 2 h加甲醇稀释至 5 L摇匀。在上述色谱条件下进样测定。结果 0m,酸、氧化、碱、高温、光照破坏的样品主成分与各降解产物能达到很好的分离 ( 2。图 )

色谱柱： i o r M 0一 l Mc s b V 1 ro O 5c8色谱柱 ( 5 20m 46mn5 m× . l, )流动相：酸铵缓冲液 ( .4;醋 15 g醋酸铵溶于 10 L水中，醋酸调节 p为 4O 00m用 H .± 00 ) .5一乙腈 (0 4 )流速：. L n检 6:0; O8m mi~;测波长：4 m;温：O℃; 24n柱 3进样量：O (关物 2有

质 )1 (、O含量测定 )。理论板数按阿托伐他汀钙

.

峰计算大于 80。 003方法与结果

l1 1 0^ 2 0 0 1 0 B

0

3 1方法专属性考察 .一

分别取按处方配比的辅料[乳糖一晶纤维素微滑石粉(5 8 1] 1:: )的溶液、阿托伐他汀钙对照品图2 H L P C方法专属性考察图谱F g 2 Ch o t g a fs mp e s e i c t i r mao r ms o a l p c f i i y

溶液及阿托伐他汀钙胶囊的供试品溶液各 1, O 在上述色谱条件下进行测定。结果辅料、阿托伐他汀钙对照品及阿托伐他汀钙胶囊色谱峰均很好分离( 1。图 )

A酸破坏 ( et ydb cd B碱破坏 ( et ydb . ds oe yai) . r dsoe y￣ a ) r l i

C氧化破坏 (etydb x a o ) D热破坏 ( e r e et . dsoe y i t n r odi . ds o d yha ty b )E光破坏 ( et y yl h) . d r e b gt s od i

3 2线性关系考察取阿托伐他汀钙对照品适量， . 分别加甲醇溶解并稀释成含 02 1 063 115 .2,.6,.0,157 19924 1m m的溶液，密量取 1 .4,.8,.3 g L精 O

注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度 C ( mL ) 对峰面积进行线性回归，性方程为：线,

A= .4 2 4 8×1 0 C一1 3 5 r 0 9 9 ( 6 1 . 9= . 9 7 n= )

结果表明阿托伐他汀钙在 02 1~ .3 .2 24 1mg L m的浓度范围内与峰面积线性关系良好。

33溶液稳定性试验 .

取同一份供试品溶液，分别

在 O369 1, 进样 1,,,,, 1 h 2 5 O测定，记录色谱图。 测定的峰面积无明显变化， S R D为 04%,明供 .9表试品溶液在 1 5h内基本稳定，面积无明显变化。峰3 4重复性试验 .图 1空白辅料 ( )对照品( )样品( ) A、 B、 c高效液相色谱图Fg1 HP C crm t rmso bak A) ce i lrf ec u s ne i L ho ao a f l (,h mc e n esbt c g n a er a( a dsm l( B)n a pe C)

取同一批样品，样品测定方按

法，复测定 6次，均含量 14 2, S为重平 0 .% R D1

2%。 .

35精密度试验 .为 02%。 .7 36回收率试验 .

取同一份供试品溶液，连续进样

1阿托伐他汀钙 (t vs t a i . a r t i cl u o a an c m)

6次，测定峰面积。结果平均峰面积为 20 3, S 5 60 R D精密称取与一粒胶囊内容物相

分别取阿托伐他汀钙胶囊内容物适量，进行如下试验：1酸破坏： O5t l L盐酸溶液 2 ()用 . o o 5mL溶解后，室温放置 1, O5t l L 2用 . o 氢氧化钠溶液 h o中和；2碱破坏： O5m l L氢氧化钠溶液 2 ()用 . o 5 m L溶解，室温放置 1后， O5t l L 2h用 . o 盐酸溶 o液中和；3氧化破坏： 1%过氧化氢溶液 1 ()用 0 0mL

当的空白辅料 1份， 5精密加入阿托伐他汀钙对照品1 5份(、低各 5份 )分别置 10m高中、, 0 L量瓶中。分别加甲醇适量，超声处理 ( 0 2 H ) 3 0W,5k z

溶解，室温放置 1 2h后，加水稀释至 5 L ( ) 0m;4高温破坏： O5m mL的样品甲醇溶液置 9取 . g O℃烤箱中加热1 h 2后放冷，甲醇稀释至5 m,加 0 L摇

1 i, 0mn使阿托伐他汀钙溶解，放冷至室温，甲醇加稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜 ( . 5 m) O 4滤过，取续滤液作为供试品溶液，行回收率测定，果进结见表 1。

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药物分析杂志 C i JP am A a 20,7 0 ) hn hr nl 0 72 ( 2 表 1回收率测定结果 (标示量%。= ), 5 l T b1 R sl frc vr (a e da u t, - ) a eut o eo ey 1b l mo n%, 5 s e l

. 6—— 9-——2——

果。根据实验结果，在原片剂试行标准的基础上，对

色谱条件中流动相比例、检测波长均进行了修改。42原片剂质量标准中含量测定检测波长为 28 . 8

n。作者对用流动相配制的阿托伐他汀钙对照品 m溶液和供试品溶液在 20~ 0 m波长范围内分别 2 30n

进行了测定，图谱可知，从阿托伐他汀钙在 24n 4 m37最低检测限 .取浓度为 0 05I m 的阿 .2, a g L

处有最大吸收。此外，用装配二极管阵列检

测器的 HL P C系统分析专属性试验项下的 5种降解产物，结果其最大吸收峰均在 24n附近。所以，用 4 m采

托伐他汀钙对照品溶液进样 2 L测得最低检出 0,量 (/ 3为 05n。 S N> ) . g

3 8含量测定 .

取本品装量差异项下的 4批样品

2 m作为含量和有关物质检查的检测波长比较 4l q适当，能够将样品中的主成分及大多数降解产物比较灵敏地检测出来。

的内容物，混匀，精密称定，甲醇溶解并制成阿托加伐他汀钙浓度为 10I m 的溶液， 1 L注 0, L a g 取 0

入高效液相色谱仪测定，记录色谱图；另取阿托伐他汀钙对照品适量，甲醇稀释成每 1mL含阿托伐他用 汀钙约 10I的溶液， 0, a g同法测定，按外标法计算供试品中阿托伐他汀钙的含量。结果 4批样品的含量(粒含 1 )每 0mg分别为 142,0 .%,0 .%, 0 .% 132 1351 . 01 8%。

4 3阿托伐他汀钙分子式为( N0 ) a 3, . c H F 25 C O 而计算含量时是以(,弘 N O ), c, F 计故计算对照 H品溶液的浓度时要乘以换算系数 09 2 .2。 44从本品的破坏性试验结果来看， .阿托伐他汀钙较易被酸、和氧化剂破坏，在加热和光照情况下碱而相对稳定。考虑到注射液生产过程及储藏情况，规

定阿托伐他汀钙胶囊有关物质总量不得大于取本品适量 (约相当于阿托伐他3. 0%。

3 9有关物质 .

汀 2 g, 5m )精密称定， 5 L于 0m量瓶中，甲醇溶解加并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液 3m, 10m量瓶中， L置 0 L 加甲醇稀释至刻度，为对照溶液。取对照品溶液作 2注入高效液相色谱仪， 0调节检测灵敏度，使主成分峰高度为满量程的 2%以上， 0再取供试品溶液和对照溶液各 2, 0分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的 3倍，量取主峰和有关物质的峰面积，用面积归一化法计算有关物质的含量。结果 4批样品中有关物质的含量分别为0. 3, 7 8% 0. 6%, 8%, 8%。 0. 1 0. 3

参考文献1 C P中国药典 )2 0 . o二部 ) A

p ni( h( .0 0 V lH(: pe d附录) 11 17 x:9,9 2 C P( h中国药典) 20 . o H( . 0 5 V l二部) A pn i( : p ed附录)2 x:8 3 F N u—f ( E GY e封宇飞 ) LU Z i e刘志鹤 ) WU X e—jn i,I h—h (, u u (吴学军 ) ea. e r nt no t vs t ac m a di e td, 1D t miao fa rati clu n s l e t e i o an i tra

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4 L3 i - n ( tJ g in吕菁君) Z E GM n a( n, H N i—郑民安 ) E et o— n .fcoa r f tvattnO n oh lu—d p n e tdatl u cin o ainswi sai ne d teim e e d n isoi fn t p te t t c o f h

m xd ye ie i( i p rpm a阿托伐他汀对混合型高血脂患者血管内皮依 eh l赖性舒张功能的影响 ) M d Da n Te (代诊断与治疗 ) . o i r t现 g a,20,3 3:3 0 2 1 ( ) 16

4讨论

5 LNXa— a (晓云 ) XA i zog肖立中) J N h— I i y h林 o, I O L— hn (,A GZ i Ipn ( i江志平) E eto t vs t ncri nt nadeecs g . f c ao at i o ada f ci xri s f r an cu o n e

4 1本品为在片剂的基础上进行剂型改革研发出 . 的胶囊剂。经过详细的实验研究，发现流动相比例及其 p H对分离效果影响较大。实验结果表明，当流动相 p为 40±00,比例为 6:0时，成 H . .5其 04主

te n e n a et wt d y a i f co ( o r c tn i d o r a i a t n阿托伐他汀对陈 la ip i s h m c d ln r i旧性心肌梗死病人心功能及运动耐量的影响) C i, n g d . n.It r h e Me C ri e b vs i( adoCr r acDs中西医结合心脑血管病杂志 ) 20, eo,053

( )5 9 7:8

分阿托伐他汀钙与其降解产物能获得理想的分离效

(文于 20本 0 6年 7月 2 4日收到 )

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