恶唑类化合物的合成方法综述 - 图文

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第一章：噁唑类化合物的合成方法综述

1.引言：

含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。五元环中杂原子为N、O的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。

1O1O1OON1N2N3ONH4NO5Nn

噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性[1]。例如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途[3，4，5]。分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物[6]。

噁唑（1）是1，3位含有O、N原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或4,5－二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3）。

虽然噁唑环这个名称还是Hantzsch在1887[1]年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。

2.合成方法

噁唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。

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2.1.Cornforth法合成噁唑环

1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7]。其过程如下：

HCN + (CH3)2CHOH + HClH2N=CHOCH(CH3)2ClHC(OEt)3KOEtEtO2CCHCOEtO2CN水解OHOOCN喹啉CuO, 加热ONNAcOHCHOCH(CH3)2K加热EtO2CCH2NH2EtO2CCH2-N=CHOCH(CH3)2O

据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7]。

ClNH2OiHCO2EtNOiPrOK82?OHOCO2EtNPrCO2EtEtO2CCH2NH2NOiPr57%HCO2Et EtOK34%

2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法

用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物[8]。

HNOMePhSO2Na I2PhSO2HNHMeIO38%NNaOHTHF 0℃PhO2SH2CO94%Meaq ,EtAc hv 80℃

2.3.由西佛碱氧化法合成

在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物[9]。

OArNOCH3Phl(OAc)2 , NaOAc , r. t.methanol , 1hArOOCH3N

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下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：

表1

反应物 生成物NPhCH NCH2COCH3Ph81OOCH3Np-CH3OC6H4CH NCH2COCH3p-CH3OC6H4Np-CH3C6H4CH NCH2COCH3p-CH3C6H4Op-ClC6H4CH NCH2COCH3O p-O2NC6H4CH NCH2COCH3O p-EtC6H4CH NCH2COCH3 p-EtC6H4 p-O2NC6H4N82OOCH3p-ClC6H4N76ON71OOCH3OCH3O88OCH3OOCH384 产率 %

2.4 用α-酰胺基羰基化合物脱水环合合成

α-酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。

NHOO-H2ONO

2.4.1. Robinson-Gabriel法合成

Robinson-Gabriel[10]法是合成噁唑的一种典型方法，将α-酰胺基取代的酮由H2SO4

或P2O5、SOCl2、PCl5等脱水剂处理，环合而成噁唑环（α-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子18O表明噁唑中的氧来自酰胺基[11]。

CH2NHH3CCCCH3O*ONH2SO4 或 SOCl2或 PCl5H3CHO*OCH3-H2OH3CONCH3

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NHPhPh浓 H2SO4室温PhHOONHPhN-H2OPhO72%PhOO

NHH3COOCH3H2SO4(CH3CH2O)2OH3CONCH3

OOC2H5ONH2HCOCH2COCH3C2H5OONHHOP2O5C2H5OON [12]

采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从α—氨基酸和酸酐作用取得：

OOHNOZn, HOAcAc2ONHO

O

HONH2OAc2ONHO

如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。

HNH3CCOCH2COOEtH3CONOEt

用达金—韦斯特（Dakin-West）[13]α- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯（6）,它的活泼CH原子团在碱的影响下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的C-C键，水解脱羧得到α- 酰氨基酮（7）。α- 酰氨基酮（7）进一步脱水得到噁唑[14]。

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RRCHNH2COOH(CH3CO)2ORCHNHCOCH3RH3COCNOCH3O+H2ORCOOHH2OO(CH3CO)2O-CH3COOH6H3CH2SO4RNOCH3COCH3CNHCOCH3COOH-CO2RCHCOCH3NHCOCH37OCH3N

二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由POCl3脱水环合[15]而得。

CF3COOHSOCl2N回流2hNCF3PeidodinanCH2Cl2NEtOPOCl3CHO90℃15min ,DMFNCF3COClHOCH2CH(NH2)CH2CH3RT ,2h, CH2Cl2 , Et2NNEtCF3NHCHOEtNCF3ONHCHCH2OH

后来人们对此进行了改进，在碱性条件下,不经过羟基氧化而直接由α—羰基和与羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。若噁唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸[16]、醛基羧酸甲酯[17]或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环，环合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：

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FONH2FCHOCOOCH3FONHFOHCHCOOCH3IFONHFFCO2CH3CHReductionFONHFCH2OHCHIONIFINaOH

当使用CHOCOOH时，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化，

再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。

FONSF

如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化成β -酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成噁唑[18]。反应式如下：

NCH2COOEt+C4H9ONCCCOOEtLiAlH4OHNH2CHCH2OHFCOClFONH NaOHFFCHHOH2CFONF 第6页 共37页

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如果芳基酰胺和ClCH2CH（OCH3）2反应，可以同样合成噁唑。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在NaOH作用下环合，得到噁唑[17，18]。

FONH2FONEtOFI+ClCH2CH(OCH3)2FFONHCH2ClCHOCH3F

邻氨基酚与乙酸酐作用，首先N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱 水环合，生成2-甲基苯并噁唑[19]。

NH2+ 2 (CH3CO)2OOHOHNHCOCH3OCH3OCH3N+ AcOHNHCOH

有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5-甲基苯 并噁唑乙烯

OHNH2HOOCCHCH2COOHH3COHOHCOCHH3CNNCH3

2.4.2.Hoffmann法合成

α-酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到2，4-二取代噁唑类化合物。对于利用α-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法, Hoffmann等人将此进行改进,放弃了条件剧烈的H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环合试剂.

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Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann[20]等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。

OOOOR2OHNNR1OⅳR2OHNHR1HNOHR1OOR1ⅰOHNOONⅱⅲOPPh3Cl3CCCl3R1NR2

ⅰ):羰基二咪唑,N-甲基-O-羟甲基-氨基氢氧化物,CH2Cl2; ⅱ):HCl,乙醚; ⅲ):R2 的氯代酸,TEA, CH2Cl2 or R2酸, 羰基二咪唑,吡啶, CH2Cl2; ⅳ): LAH,THF.

此类反应的机理如下：

R2OHNR1OPPh3Cl2HNR1OPPh3Cl2R2OR2ONR1HHOPPh3ClR2ONR1HHClOPPh3R2ONR1HHOPPh3ClR2ONR1HClHNR1R2OR2ONR1HCl[21]

H

下表为此类反应对应产物的产率：

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表2

产物 OPhNOPhN产率 % 79 76 94 产物 OPh产率 % 81 NNO 76 NONS 91 OPhBnONN

2.4.3 符雷德（Wrede）法合成

符雷德（Wrede）[22]用α—氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在100℃用五氯化磷处理，则发生环化作用得到2，5-二甲基噁唑。

RCHCOOHCH3COONa , (CH3CO)2ONH2加热RCHCOOHNHCOCH3(CH3CO)2ORCHCOOHNHCOCH3PCl5100℃H3CRNOCH3

这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金—韦斯特（Dakin-West）α—酰氨基酮合成和罗宾森—加布里埃尔（Robinson-Gabriel）噁唑合成两个反应组合。这个方法由于产率低，所以没有实用价值。 2.4.4 周培根法合成

在2004年，周培根[23]等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺,再通过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5-(3′-吲哚基)-噁唑。

R2COOHR1OH / SOCl2NHNH292.2～98.4%NHCOOR1NH2.HClHOOCR3DCC / Et3N /CH2Cl2 86.1 ～92.5%

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R1OOCNHONH4mol L-1 KOH / EtOH , then AcOH ,89.1～93.5%NHR3R3HOOCNOR2R2DDQ /THF34.6-60.3%NHR3R1OOCNOR2

其中：R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH ，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 。

以丙酰乙酸乙酯(8)为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3与苯甲酰胺在甲苯中回环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氢化铝锂还原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)[24]。

OOOEt8O+PhNH2BrOPhN109CH3ether1COOEtLiAlH4PhN1167.3%OCH3CH2OHOOPhCH3OEtrefluxPhCNHOBr2CHCl3Br9OOHCOOEtOEtO

2.5.用马来二腈合成

在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到5-氨基噁唑[25]。

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NCNCNH3TsONCc-C3H5CO2H , DCC吡啶 ,室温NONHcC3H5H2NONCNcC3H568%

2.6 用一个α-卤代羰基物组分（或等价物）和一个能提供C-2与氮原子的体系来合成 2.6.1 用α-卤代羰基物组分与提供C-2氮原子的三原子体系反应合成噁唑。

α-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成噁唑重要的方法。α-卤代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮与乙酰胺作用可得2，4-二甲基噁唑。

CH3COCH3CCHOHCl+HONHCCH3ONH2CCH3CH2ClH3CN+ H2O + HClCH3O

NOH3COCCCHHOCOClO+NH2COH加热H3COCH3

此法产率低，不宜用与噁唑的合成，更好用于噻唑的制备。 2.6.2.用羟基酮合成

用2-羟基酮和甲酰胺反应得4，5-二酯噁唑，水解脱羧后得噁唑，环上的氧原子来源于2-羟基酮[26]。例如安息香与甲酰胺的反应可视为噁唑的一般合成方法[27]。与氰胺反应得2-氨基噁唑[28]。

EtO2CEtO2CO+EtO2COHOH2NHN120℃EtO2CO60%aq Ba(OH)270℃然后在喹啉中加热O60% NPhOCOHCH+OH2NHPhON

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PhOCOHCH+H2NCNPhONNH2

以L-天门冬氨酸单甲酯为原料,经过氨的苄基化，Dakin-West反应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑）-乙醇 [29]。

NH2HOOCCOOHNHBzMeOOCCOOHAc2OPyPhLiAlH4OMeNOHOMeOOCCOMeSOCl2CH3OHH3COOCNH2.HClCOOHNHBzPOCl3BzClEt3NPhOON

2.7 用来源于异氰阴离子的酰基化得到α-异氰基羰基化合物自发的关环得到噁唑类化合物 来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代噁唑[30]。

EtO2CNC+PhClKOH-BuOTHF 10℃OEtO2CNCPhOEtO2CN

NCO2MeMeNC n-BuLiMeNHBocTHF -78℃MeONHBoc76%

噁唑也可由异氰基乙酸乙酯的酰基化制得[31]的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下关环生成。

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NEtOOClOc-C6H11NEtOO62%Oc-C6H11c-C6H11COClCNCH2CO2EtCH2Cl2回流Et3N-10℃～0℃

贾谱(Japp) [32]等人利用二苯乙醇酮(benzoin)和腈在浓硫酸存在的条件下作用，同样得到4，5-二苯基噁唑。

PhPhPhCO+CHOHNCMeH2SO4PhONMe

HCN得到4，5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的噁唑衍生物。这个反应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳—氮叁键，再脱水环化。

PhPhCCOHOH+RCNPhPhCCOHHNOCRPhPhORN

2.8丙炔酰胺的环异构化合成噁唑

适量羰基类化合物的SiO2催化将丙炔酰胺环异构化合成相应的2，5-二取代或2，4，5-三取代噁唑化合物，获得较好的产率[33]。反应如下：

OR2R3HNOR3R2R1SiO2OR1NOR2OR3OR1N

例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2，5-二取代噁唑[34]。

NH2RCOCl , Et3CH2Cl212ODess-Mattin oxidCH2Cl2, r,tPh14HNORSilica ge(300%w/w)CH2Cl2, 24hPhO15ORNHNO1.n-BuLi(2.2 equiv) (a,b,c)OHor LiHMOS(2.2 equiv)(d)RTHF , -78℃Ph2.PhCHO ,-78-0℃13HNOR

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下表为此类反应R不同时对应产物的产率：

表3

R 产物12产率% 产物13产率% 产物14产率% 产物15产率% Ph(a) 98 52 71 ﹥99 Vinyl(b) 47 71 84 87 t-Bu? 87 56 83 ﹥99 Et(d) 90 52 70 32 OEt(e) 91 83 93 0 二氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为噁唑-5-乙酸基化合物[35]。

ONH2TMSCl, Et3NCH2Cl2 r,tO1. TBAF (5mol%),PhCOCl, THF,r,t.2. HO67%EtOHNPhN(TMS)258%Silica gel(300%w/w)CH2Cl2, 24hEtOOOPhN90%1. BuLi, THF, -78℃2. ClCO2Et, -78-0℃EtON(TMS)2 具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到噁唑类化合物。例如用此法可合成2，4，5-三取代多不饱和噁唑[36]。

n-BuONH1. n-BuLi, THF,-78℃2. (a), -78-0℃BTSn-BuOBTSCHO(a)NH46%OH1.Dess-Martin oxid, CH2Cl2,r ,t.2.SiO2,CH2Cl2,r, t.BTSOONn-Bu58%

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2.9 用重氮羰基化合物来合成

卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成噁唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催化剂）与α-重氮羰基化合物制得，与氰基环加成生成噁唑。α-重氮酮和α-重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反应生成5-氧代噁唑[37]。

MeO2CNCN2NCPhCN Rh2(OAc)4CHCl3 ,回流MeOO35%NPh(MO2C)2C=N2 回流P(NHCOCF3)4 CH3Cl3MeON53%MeOOPhNMeOO

2.10.由β—酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成

该法主要用于合成2-N-芳基噁唑类化合物[38]。由β—酮基叠氮化物与异硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加热下脱去N2得到。合成途径如下：

ORCN3+ArNCSPPh3 , dioxane90℃ ,,15minArHNONR

其反应机理为：

R2R1N3OR2NArCNOArR1NHR2PPh3Ph3PNR1R2R1OArNCSO

下表为该类反应对应的产率：

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表4

异硫氰芳基化合物β-酮基叠氮化物产物产率 %NONO2ON3NOOMeONO2N70MeONONCSN3ONNCSOCabNONMeONCNHNOCabN53NCN3NCSON3F3CMeO2CNH50F3CMeO2CONNHO69MeONCSMeO

2.11.用热分解或光解三唑或异噁唑合成

热分解或光解三唑或异噁唑失去一分子N2或CO2可得到噁唑[39]。

R1CONNNR3R2hv or FVP-N2R2NO..R3NOhv or FVP-CO2R2R3OOR3R1R1R1CONR2

例如光解或热分解2-酰基异噁唑失去一分子CO2可的到多噁唑。

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H3CH3CCONOCH3OH3CONCH3300nm or 加热-CO2NCH3EtO2C45%N10%CO2EtONCO2Et-CO2加热H3CN95%CO2EtNOCH3(1) KOH / H2OOC(2) SOCl2 (3) isoxazolone / baseCH3CO2EtNOOH3CNCH3OCH3OOCH385%OCH3

2.12 由醛类化合物合成

2.12.1 用ROMPgel和醛类化合物合成[40]

用化合物ROMPgel可以非常有效的将醛类化合物转化为噁唑，并且产率很高。典型反应是用芳香醛和ROMPgel在乙腈和叔丁基甲基弧（equiv）在65℃时反应12h可得到噁唑。

PhO+XHOCNSOnt-BuN=C(NMe2)2 MeCN70℃ , 12h , filiter evaporateXON(ROMPgel)2.12.2 由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成[41] 。

碳化二亚胺类化合物16（其中R1为三苯甲基或叔丁基）和芳香醛类反应可以一步合成2-烷基噁唑17，将17酸化移去三苯甲基基团可得到2-氨基噁唑。

OTosH2CNC16NR1+R2CHbaseR2O17NNHR1HClR1=Ph3CR2ONNH2 第17页 共37页

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2.12.3 Asinger型一步合成法合成[42]

醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过Asinger型反应一步得到2，5-二氢-4-羟甲基噁唑。2，5-二氢-4-羟甲基噁唑经过氧化可得到-4-羟甲基噁唑类化合物。

OHOOHNH3HORNOHORONOH

下表为该类化合物反应所得产物的产率

表5

醛类化合物产物NFCHOFONCHOONCHOONOHCHOO43OH28OH77OH18产率 %

也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生Asinger型反应得到2，5-二氢-4-羟甲基噁唑[42]，但产率很低。例如

O+HOOOH+NH3O19%NOH

另外，1，3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得2，5-二氢-4-羟甲基噁唑

OHO2HOOH+NH3HOONOH100%

2.13.戴维森（Davidson）酮醇（偶姻）合成噁唑[43]

苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到2-甲基-4，5-二苯基

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噁唑或2，4，5-三苯基噁唑。

PhPhCCHPhOOOCCH2PhN+NH3PhOCH2Ph+ 2 H2O

2，4，5-三烷基噁唑可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的O—酰基衍生物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。

EtEtCCOCOEt+OCOEtCH3COONH2EtOEtNEt

这个反应的范围可扩展到α—乙酰基乙酰乙酸乙酯和α—氯代乙酰乙酸乙酯，它们和乙酸铵作用得到2，4-二甲基噁唑-5-羧酸酯。如下所示：

CH3CROOCCHOOCH3COCH3COONH2H3CNCH3OROOC

2.14.自身异构化合成

噁唑-4-醛、酮[44] 和5-异氧基-4-酰基噁唑[45]得热平衡发生在较低的温度（90℃-120℃），生成更稳定的异构体羰基化合物，中间体可能是季氰-烯醇盐。

OHNClO90-120℃PhHNClHOPhOOClNHPhO90%OClNPhO

综上所述，合成噁唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代羰基

类、腈类、异腈类、三唑、异噁唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料来合成噁唑类化合物。也可以发生自身异构化得到噁唑。在众多方法中，用α-酰氨基羰基化合物经脱水剂处理环合成噁唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得方法是Robinson-Gabriel合成法。

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第二章: 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑的合成

1.引言：

从1887年Hantzsch[1]发现并命名噁唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于噁唑 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到1947由年Cornforth[2]首次合成噁唑以来，对于噁唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有噁唑环的化合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点[3]。在我们合成抗体蛋白荧光染料的时候，需要一个中间体2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑，现将其合成报道如下：

2.反合成分析

将目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑拆分为两部分（I）和（II）。

ClOH3COIONII

第一部分（I）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子N2转化为

CH3CH2OC(O)C(O)CH为环提供一个氧原子，同时在环5位引入–C（O）CHCH取代基；23

第二部分（II）选用氯乙腈，它易转化为Cl同时在环2位引入

CH2CN为环提供一个氮原子和一个碳原子，

CH2Cl取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来

合成目标产物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。其反合成路线如下：

ClONOOOH3CNCl+NNOOCH3

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重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物,其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物（我们选用草二酰单乙酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取，亚硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲基脲。草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：

OC2H5OCOCCHN2C2H5OOCOCCl+CH2N2OC2H5OH+ClCOOCClH3CNNOOCNH2OH2NCNH2+CH3NHClH3CNHCNH2NO2

3.结果讨论：

3.1.制草二酰单乙酯实验探讨

OCH3CH2OH+ClCOCClCH3CH2OOCOCCl+HCl

3.1.1.溶剂的选择

可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚、苯[4]。由于草酰氯遇水剧烈分解， 故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2℃），与草酰氯的沸点（63～64℃）[4]相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸出，循环使用。

3.1.2.原料用量配比的选择

根据反应式，草酰氯和乙醇以1：1的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由 于反应体系不可避免的会有少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇

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与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于1：1。 3.1.3.加料顺序的确定

因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时 为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。 3.1.4.温度的控制

草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰二乙酯。因此反应应在低温下进行。在冰浴（0℃左右）条件下反应，并时时更换冰，以保证温度不高于0℃，发现反应时间很长，但制得的产物比较纯净，无草二酰二乙酯生成。 3.1.5.反应时间的确定

通过多次重复实验发现，无论反应进行多长时间，仍有HCl气体放出，即此反应缓慢 且不完全。反应时间增加时，产率增加幅度并不明显，故反应时间一般控制在30小时左右。

3.1.6.滴加速度的控制

滴加速度应非常缓慢（一滴/5秒），滴加过快，反应物的浓度增加，反应速率加快，会 迅速产生HCl气体而发生危险。其次，滴加乙醇速度过快，乙醇浓度增加，都有可能在反应瞬间生成草二酰二乙酯。 3.1.7.反应的后处理

反应结束后，将反应液恢复至室温，在普通蒸馏装置上蒸馏，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰单乙酯都有毒[4,5]，所以蒸馏要在通风良好的通风橱中进行操作。收集馏分时，只轻轻旋转燕尾管，使不同馏分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸馏结束后一次拆去，不可在蒸馏过程中拆去，以免气体放出而产生危险。由于草酰氯、草二酰单乙酯遇水易分解，污染环境危害人类健康，故蒸馏结束后，所用仪器全用稀氨水洗涤之后，再用水冲洗。

3.2.制亚硝基甲基脲实验探讨

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CH3NH2 + HClCH3NH3Cl + H2NCONH2CH3NHCONH2 + HNO2CH3NH3ClCH3NHCONH2 + NH4ClCH3N(NO)CONH2 + H2O

3.2.1.制取方法的选择

制备亚硝基甲基脲的方法已很成熟，就国内目前而言，常用的有两种方法[6]：A法： 用乙酰胺制备；B法：用甲胺水制备。

A法：用乙酰胺制备

2CH3CONH2 + Br2 + 2NaOHCH3NHCONHCOCH3 + H2OCH3NHCONH2 + HNO2CH3NHCONHCOCH3 + NaBr + 2H2OCH3NHCONH2 + CH3COOHCH3N(NO)CONH2 +H2O

此法是先用乙酰胺和溴、氢氧化钠制取乙酰基甲基脲（CH3NHCONHCOCH3），再由 乙酰基甲基脲和水、亚硝酸钠反应得亚硝基甲基脲。但经过多次重复次实验，产率很低甚至无产物出现。在制取乙酰基甲基脲时，根据文献原料用量及实验条件制取却未得到产物。发现溴的用量对产率影响较大。由于溴易挥发，且反应是在加热条件下进行的，所以应加入过量的溴（过量约2～4g），可提高产率。当按文献盐酸用量来制取亚硝基甲基脲时，也未得到产物。发现溶液的酸性影响产率。当减少盐酸用量时，产物出现。在蒸汽浴条件下，当将盐酸滴加到乙酰基甲基脲上，刚使乙酰基甲基脲完全润湿（用量很少），冷却后滴加入亚硝酸钠，产物立刻出现，但产率仍然不高。于是放弃该方法，改用第二种方法制取亚硝基甲基脲，产率较高。 3.2.2.温度的控制

亚硝基甲基脲在高于30℃时会发生分解，产生白烟。故反应应在低温下进行。所以要将冷的甲基脲-亚硝酸盐溶液加入到冰—浓硫酸中，且必须保证加入速度应使反应液温度不超过0℃。 3.2.3.产物的后处理

反应结束后（即滴加完甲基脲-亚硝酸盐溶液），立即抽滤，将产物压干。由于亚硝基

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甲基脲可溶于水，固洗涤时将其与5ml冷水搅成糊状后，吸滤抽干，放于真空干燥器中干燥后后保存于冰箱中，以免其分解。

其次，现已证明亚硝基甲基脲具有强烈的致癌性[7]，并且其致癌性具有特定选择性[8]， 故在处理时要极端小心，其粉尘切勿与皮肤接触，不可吸入呼吸道。

3.3制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯实验探讨

OH3CNNOCNH2+ KOHNN+ KCNO + H2O

ONN+C2H5OCOCClC2H5OOCOCCHN2+HCl

由于重氮甲烷不稳定，易爆炸，不可长期保存，制备后立即投入下一个反应。故将制备重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的实验一起讨论。制备重氮甲烷的文献甚多[9]，一般方

RNNOCH3法是将具有结构的化合物在碱性条件下催化降解。国外一般用N-亚硝基-N-甲基

-N1-硝基弧和N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备，收率较高。国内一般用亚硝基甲基脲来制备。我们选用国内的方法。 3.3.1.反应器的选择

重氮甲烷是一种危险性极高、应用广泛、极有价值的试剂[9]。有剧毒且易爆炸，遇光、遇酸、遇粗糙面、浓度过高都会引起爆炸[10]，故在制备它时所选仪器均为非磨口、无划痕的新仪器。玻璃导管用火焰烧光滑，橡皮导管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口仪器。

3.3.2.致冷剂的选择

[4]由于重氮甲烷的沸点很低，为-23℃，且重氮基乙基丙酮酸酯为重氮盐，在高温下不

稳定，所以反应需在低温下进行。考虑到物质在液相中反应较充分，于是用液氮浴将重氮甲烷转化为液体，再滴入草二酰单乙酯，但产率并不高。当用冰盐浴代替液氮浴（即重氮甲烷仍为气体）重复上述实验时，发现产率和用液氮浴冷却时差不多，故用液氮浴或冰盐浴冷却对产率并无明显影响。于是此两步反应用冰盐浴即可。

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3.3.3.原料用量的选择

由于此两步反应产率一直很低，因此多次改变原料用量来提高产率。

在保持亚硝基甲基脲用量不变（9.0g）时，制得重氮甲烷后改变滴入重氮甲烷中的草二酰单乙酯用量（5.5ml、5.0ml、4.5ml、4.2ml、4.0ml），发现当用量大于5.0ml时，草二酰单乙酯过量（因为在洗涤仪器时有草二酰单乙酯的气味），故可知重氮甲烷的产量很低（﹤2.0g）。当用量为4.0ml、4.5ml时草二酰单乙酯完全反应，取用4.2～4.5ml草二酰单乙酯时，产率比其它用量时高，故选用草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml为宜。

在保持草二酰单乙酯用量不变时（4.2～4.5ml），改变亚硝基甲基脲用量（8.3～10g），当其用量小于9.0g时，草二酰单乙酯过量且产率很低，当用量大于9.0g时草二酰单乙酯虽不过量但产率仍然很低。

通过用一系列不同原料配比实验发现，亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml时，产率最高。所以选用亚硝基甲基脲用量为9.0g，草二酰单乙酯用量为4.2～4.5ml。

此外，在蒸馏重氮甲烷时需防止倒吸。因为重氮甲烷常温下为气体，沸点-23℃，易溶于乙醚。在蒸馏时，随着温度的上升，重氮甲烷将会被迅速蒸出，至使蒸馏瓶中压强减小，发生倒吸，此时应立即拔出蒸馏瓶上口塞，防止倒吸液进入烧瓶发生危险。 3.3.4 谱图数据分析

从1HNMR图上可知产物有三种氢，分别在δ为6.17 ( 1H ),4.32 ( 2H ,1.34 ( 3H )处。从

13

CNMR可得产物有五个碳原子，分别在δ为177.20.160.58，63.23，57.29，1.34处。与我

们要求制得的产物的1HNMR和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为重氮基乙基丙酮酸酯。

3.4合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑实验探讨

ClH3COO+ONNH3CNOClcopper(II)acetylacetonateNOO

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3.4.1.加热温度的控制

有机反应对温度的要求非常高，关系到产率及产物的纯度。本实验所需温度是55～60℃，在控制温度时，开始由于反应液较少，用电接点式温度计控温，不能使水银球完全浸入溶液中，故用普通温度计控温。当将溶液完全滴加完后，换用电接点式温度计控温。 3.4.2.滴加速度的控制

当滴加速度非常缓慢时（1滴/5s），由于溶液中存在许多离子，使产物分解导致产率降低。当滴加速度改为（1滴/2s）时，发现产率明显增加。由此可见，对于此反应，滴加速度加快会提高产率。所以该反应滴加速度保持在（1滴/2s）左右。 3.4.3.反应时间的确定

当用TLC确定反应终点的到达时，发现滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h后反应已结束。若时间过长会使产物分解，降低产率。所以反应时间一般控制在滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后约10h为宜。 3.4.4谱图数据分析

从1HNMR图上可知产物有四种氢，分别在δ为7.59 ( 1H ),4.55 ( 2H ),4.24 ( 2H) ，1.17（ 3H ）处。从13CNMR可得产物有七个碳原子，分别在δ为161.95，157.34，134.23，61.84，35.58，14.27处。与我们要求制得的产物的1HNMR和13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。

4.实验

4.1 实验仪器和药品： 实验仪器:

AM-300超导核磁共振仪 （Bruker公司） HP-59988A型质谱仪 CL—2型恒温加热磁力搅拌器 （巩义市英峪予华仪器厂） TYHW型电热套（巩义市英峪予华仪器厂） ZF7三用紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂） 色谱柱（35×4cm） 旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂） TP—520C电子天平（湘仪天平仪器设备有限公司） FA2004N电子天平（上海精密科学仪器有限公司） 电接点式温度计（巩义市英峪予华仪器厂） 密封蒸馏装置（一套） 实验药品：

无水乙醇 （≥99.7% 天津化学试剂有限公司） 钠 氯仿（≥99.0% 天津化学

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试剂有限公司） 草酰氯（≥98.0% 国药集团化学试剂有限公司） 甲氨水（25%～30% 中国医药（集团）上海化学试剂公司） 浓盐酸 尿素（≥99.0% 天津市化学试剂一厂） 亚硝酸钠（≥99.0% 天津市化学试剂厂） 浓硫酸 无水乙醚（≥99.0 % 天津化学试剂有限公司） 乙醚（≥90.0% 天津化学试剂有限公司） 氢氧化钾（≥82.0% 天津市化学试剂一厂） 氯乙腈（≥97% 北京化工厂） Ｃopper(ⅱ)acetylacetonate NaHCO3（北京化工厂） 饱和食盐水 无水硫酸钠（天津市伯迪化工有限公司） 薄层层析硅胶（青岛海浪硅胶有限公司） 普通硅胶 乙酸乙酯（﹥99.5% 天津市北方化玻采购销售中心） 石油醚（天津市白世有限公司）

4.2.草二酰单乙酯(Ethyl chlorglyoxylate)的制备 4.2.1.制无水乙醇

取100ml无水乙醇，加入适量钠，在冷水浴条件下使其反应。反应结束后（即钠完全消失），在密封蒸馏装置中回流一段时间，蒸出无水乙醇。

2 C2H5OH + NaC2H5ONa + H2O2 C2H5ONa + H2C2H5OH + NaOH

4.2.2.制取纯氯仿

在氯仿中加入适量无水CaCl2，除去其中的水，在长颈漏斗口放少许棉花，取50ml氯仿过滤入100ml圆底烧瓶中，加热蒸馏，即得纯氯仿。 4.2.3.草二酰单乙酯的制备

冰浴条件下，在100ml圆底烧瓶中加入30ml溶剂纯氯仿，再快速加入17.2ml草酰氯(防止进水)。在不断搅拌下，将11.6ml无水乙醇缓慢滴入圆底烧瓶中（约2h）。

滴加完毕，继续在搅拌条件下保持在冰水浴中，用PH试纸检验不在有HCl气体放出（实际仍有HCl气体放出，约30h），蒸馏，收集122-130℃的馏分，即是产物草二酰单乙酯。将产品用封口膜密封，放入冰箱中，富集产品量，待用。产率：69%。

4.3 亚硝基甲基脲 (Methyl nitrosourea MUN) 的制备

在一个已称重的100ml三颈圆底烧瓶加入20g 25%的甲氨水溶液,滴加浓盐酸至溶液略

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显酸性(pH=4～6)。加水至溶液总质量达50g，加入30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管，加热缓慢回流2小时45分，再剧烈回流15分，把溶液冷至室温，将11gNaNO2完全溶于其中，将烧瓶放入冰盐浴中使溶液温度低于0℃，得甲基脲-亚硝酸盐溶液。

用冰盐浴将250ml的烧杯四面围着，烧杯中加入60g冰和10g浓硫酸。在不断搅拌下，缓慢滴加入冷的甲基脲-亚硝酸盐溶液，其加入速度应使反应液温度不超过0℃

滴加结束后，亚硝基甲基脲呈淡黄色结晶状泡沫固体浮在上面，立即抽滤，压干。再将晶体与5ml冷水搅成糊状，吸滤抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不变。产率为70%，mp：123—124℃。

4.4 重氮甲烷(Diazomethane)的制备 4.4.1制无水乙醚

在1000ml三颈烧瓶中加入约300ml甲苯，加入适量金属钠，等甲苯开始沸腾时，立即用聚四氟乙烯搅棒迅速旋转搅动。使钠在熔化时分裂成小珠，即钠砂。自然冷却后浸去甲苯，加入乙醚，在密封蒸馏装置中回流一段时间后收集乙醚，即得无水乙醚。 4.4.2重氮甲烷的制备

在250ml蒸馏烧瓶中，加入用22.6g80%的氢氧化钾配成的24ml氢氧化钾溶液，80ml 乙醚。将混合物冷至5℃以下，在不断搅拌下加入9.0g亚硝基甲基脲。蒸馏烧瓶上连有冷凝管及接受管，后接两个各盛20ml无水乙醚的圆底烧瓶,接受管浸入乙醚液面下，两圆底烧瓶置于冰盐浴中冷却。在不断搅拌下将9.0g亚硝基甲基脲加入蒸馏烧瓶中，上层溶液立即变为黄色。在继续搅拌下开始缓慢加热(<50℃),将有重氮甲烷蒸出。蒸馏乙醚直到馏出物变成无色为止。大约蒸出2/3的乙醚以后，馏出物就变成无色。合并两圆底烧瓶中的重氮甲烷-乙醚溶液，立即投入下一步反应。

4.5 重氮基乙基丙酮酸酯（Ｅthyl diazopyruvate）的制备

将盛有重氮甲烷-乙醚溶液的圆底烧瓶在冰盐浴中冷却至-5℃，并在避光下搅拌，把 用4.5ml草二酰单乙酯和13.5ml无水乙醚配成的溶液用10～15min滴入其中。滴完后，恢复到室温，在不断搅拌下保持20小时，生成的黄色固体将逐渐消失。将反应混和物在常温下减压蒸馏至30ml，黄色固体又出现。放入冰箱中过夜结晶，过滤，用3×1ml冷乙醚洗涤三次，抽干，在真空干燥器抽至恒重。产品保存到冰箱中。产率：72%。

1C5H6N2O3=142.11g\\mol，淡黄色晶体。HNMR ( CDCl3, 300M ):图（a），δ .6.17 ( 1H, s , CHN2 ),

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4.32 ( 2H, q, J=10.2, OCH3 ),1.34( 3H, t, CH3 ); 13CNMR ( CDCl3 , 300Hz )：图（b）δ. 177.20 ( O-C=O ), 160.58 ( O=C-C ), 63.23 ( -O-C ), 57.29 ( -CH3 ), 14.2 ( C-N )。

4.6 合成2-氯甲基-5-已氧羰基噁唑(2-Chloromethyl-5-ethoxycarbonyloxazole)

4.6.1制取无水苯

在300ml苯中加入适量金属钠,于密封蒸馏装置中回流一段时间后,收集苯,得无水苯. 4.6.2 制取无水氯乙腈

加1g P2O5于100ml氯乙腈中，放置，澄清，即可使用。 4.6.3合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑

在500ml三颈圆底烧瓶中加入0.092g催化剂Ｃopper(Ⅱ)acetylacetonate，三颈圆底烧瓶三口分别接滴液漏斗，回流装置，温度计，装置必须密封。将整套装置抽为真空，通入N2。

将13.3ml无水氯乙腈和20ml无水苯用注射器加入到反应器中，开始搅拌，继续通N2 ，至少10min。

将10g重氮基乙基丙酮酸酯加入到一500ml圆底烧瓶中，加入200ml无水苯使其完全溶解。

将反应器加热至55～60℃，并保持恒定，将重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液用注射器转移到滴液漏斗中，在继续通N2条件下以1滴/2s的速度滴入到反应瓶中（约需5小时）。随着反应的进行，反应液由黄色逐渐变为棕黑色。

滴加完毕后，继续保持55～60℃、搅拌、通N2的条件。通过TLC分析，直到反应结束（约10小时）。展开剂用6：1的石油醚：乙酸乙酯，检测器用紫外灯。分析结果：产物点略高于原料点高度。

反应结束后，冷至室温，在40℃减压蒸馏除去溶剂。将残留液溶于100ml乙醚中，分别用3×50ml饱和NaHCO3，3×50ml饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。过滤后滤液通过减压蒸馏除去乙醚，残留液用色谱柱分离出2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。

色谱分离条件：色谱柱：35×4cm玻璃柱；拌样：将产物与约20ml CHCl3,适量硅胶混合搅拌至完全干燥；固定相：普通硅胶；流动相：石油醚：乙酸乙酯=7：1

流出液通过TLC分析，收集产物点，减压蒸馏可得到较纯净的2-氯甲基-5-乙氧羰基噁

1

唑。产品保存到冰箱中。产率：51%，C7H8NO3Cl=189.59g/mol，无色浆状液体，HNMR(CDCl3,

300M ):图（c）δ, 7.59 ( 1H. s. Ar-H )， 4.55 ( 2H, s. CH2Cl ),，4.24 ( 2H, q, J=7.0Hz, OCH2 ),

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河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文

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1.17 ( 3H, t , CH3 )；CNMR ( CDCl3 , 300Hz )：图（d），δ，161.95 ( C=O )，157.34 ( Ar-C ),

143.71 ( Ar-C )，134.23 ( Ar-C )，61.84 ( -O-C )， 35.58 ( C-Cl )，14.28 ( -CH3 ) 。

5. 参考文献：

1.花文廷. 杂环化学.北京. 北京大学出版社. 1991:223 2. Robbison, R. J. Chem. Soc. 1909, 58, 3064

3. J. A .焦耳, K. 赫斯. 杂环化学 .科学出版社. M .2004 .7: 479-485 4. 仰风玲, 温金梅. 杭州华工. J. 2003.33(2):7-8

5.天津大学有机化学教研室, 华东石油有机化学教研室.有机化学:195 5. 兰州大学化学系. 精细有机合成实验:153-154

7. Miyamato. S. Sukumar S. Guzman R. C, Namdi S. Mol Coll Biol, 1990,10,1593 6. 张义读, M. kaebling ,U .B. Dsgupta, F. liilly, H. P .Klinger.中国实验动物学杂志.J.1996.6(3) 9. 刘云,韩广甸.中国医药工业杂志, .1995. 26(9). 418-420 10. 王保仁. 有机合成反应.下册. 科学出版社 .M.1985: 1197

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ONNOOCH3

图(a) 重氮基乙基丙酮酸酯

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HNMR图

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ONNOOCH3

图(b) 重氮基乙基丙酮酸酯

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CNMR图

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ClNOOOH3C

图( C ) 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑

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HNMR图

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ClNOOOH3C

图(d) 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑

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CNMR图

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致 谢：

感谢我的指导老师岳老师和施老师，你们认真负责、一丝不苟的作风是我们工作、学习中的榜样；你们循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我们无尽的启迪，为我以后的学习工作树立了很好的榜样。

在论文即将完成之际，我的心情非常激动，从开始进入课题到论文的顺利完成，许多同学、老师给了我许多的帮助，在这里请接受我诚挚的谢意！

其次感谢在毕业论文完成过程中同组各位同学的帮助，感谢为我们查阅资料的王俊科老师及在毕业论文中引用了的文章作者，感谢化学系各位领导和老师对我们的关怀和支持！

再次感谢我的父母，在这四年了，他们一直支持我的学习、生活，使我一直都能以一种非常饱满的精神投入日常的学习和生活中。在此，谨致以我最诚挚的感谢！并祝各位老师，朋友们，工作愉快，身体健康！

最后允许我代表我们同组同学再次衷心的感谢我们的指导老师岳老师和施老师！

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