《临床流行病学》学习要点

第一章.绪论

第一节、流行病学定义 1、流行病学的研究范围已经由研究传染病扩展到非传染病；又从“疾病”扩展、延伸到“健康”以及与健康有关的卫生事件（public health events）；研究的内容既包括了描述疾病的人群“分布”、探索疾病的“流行因素（决定因素risk factors，determinants），还包括研究、提出、评价预防与控制疾病，促进健康的对策与措施。 2、临床流行病学（clinical epidemiology）：是将现代流行病学及生物统计学的原理和方法融入临床医学领域，研究患病群体的疾病自然史（natural history of disease ），通过周密设计（design）、准确的测量（measurement），对临床的诊断（diagnosis）方法、治疗效果（therapeutic efficacy）及预后（prognosis）进行综合评价（evaluation）的一门学科。

英文解释：Clinical Epidemiology：The application of the logical and quantitative concepts and methods of epidemiology to problems (diagnostic, prognostic, therapeutic, and preventive) encountered in the clinical delivery of care to individual patients. The population aspect of epidemiology is present because these individual patients are members of conceptual populations. \clinical medicine\

3、临床流行病学的目的是建立和发展能够减少系统误差（systematic error）和随机误差（random error）造成误导的临床观察方法，从而得出符合真实情况的结论。 4、最初，临床流行病学强调在临床研究进行严格的设计、测量与评价（design, measurement and evaluation on clinical research, DME）。

5、在20世纪90年代初，INCLEN（国际临床流行病学网络）进入了总体计划的第二期项目，提出其宗旨为：“在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上，促进临床医学实践，从而改善人民健康。为达此目的，本工作网内各国临床医师、统计师及社会学家须共同奋斗，以建立和维持科学研究和医学教育最佳的和可靠水平的能力。” 第二节、流行病学特性

一、流行病学特点：研究的手段是采用流行病学和生物统计学的原理和方法；研究的对象是临床的病人；研究的任务是解决临床上的各种医学问题。 二、流行病学研究内容：

1、疾病诊断（Diagnosis of Disease） 2、疗效评价 （Evaluation of Therapeutic Efficiency）3、探讨病因（Causal Inference）4、临床决策分析（Clinical Decision Making and Evaluation）

5、循证医学（Evidence Based Medicine, EMB）循证医学提供给病人的医疗是建立在目前所能提供的医学证据的基础上，要求临床医生运用新的技术方法，包括进行有效的文献检索、运用评价临床文献的正规方法，以获得最真实可靠的信息，然后依据这些证据，对病人的诊断和治疗做出决策，对疾病的预后进行判断。 6、卫生经济学评价（Health economics evaluation）卫生经济学评价可以应用于预防保健领域，选择最为经济的预防保健措施或者最需要实施预防保健措施的人群，从而使用相同的资源获得最大的收益。从产出衡量的角度，卫生经济学评价分为如下三大类：①成本效果分析（cost effectiveness analysis）②成本效益分析（cost benefit analysis）③成本效用分析（cost utility analysis）

7、其它方面（The Others ）临床流行病学研究内容还包括可影响临床观察结果的偏倚（bias）、机遇（chance）等干扰因素以及临床不一致性（clinical disagreement）和临床依从性（clinical compliance）等。

第三节 临床流行病学的研究方法（Study Methods of Clinical Epidemiology） 一、原则（Principle）

1、临床流行病学的宗旨就是面对临床医学实践中的复杂情况，应用流行病学和生物统计学（bio-statistics）的原理和方法学，提供可靠的科学方法，与临床实践相结合，建立临床科研设计、测量与评价的临床科研方法学，应用于复杂的临床医学研究实践。 二、设计（Design）

临床科研设计的内容一般包括下列内容：

（一）研究目的和科研假设的确定 （Objective and Hypothesis of Study) （二）确定设计方案 (Plain of Design) （三）确定研究因素(Risk Factors )

一般说来，按研究因素的自然属性分类，主要包括生物性因素（biological factors）、化学性因素（chemical factors）、物理性因素（physical factors）以及人口学特征（demographic characteristics）、遗传因素（genetic factor）、心理因素（psychological factor）、不良的行为和生活方式（lifestyle）等。按研究因素的特征分类，主要包括宿主因素host factors（遗传特征、心理因素、及宿主特征、行为因素、生活习惯living habit、生活方式等）、病原因素agent factors（生物因素、化学因素、物理因素等）、环境因素 environment factors（自然环境physical environment、社会环境social environment、社会心理因素social psychic factor）等。要注意研究因素的测量要准确，尽可能采用计量（定量）资料（measurement data），少采用计数（定性）资料（numeration data）。 (四)确定研究对象 (Participants（Objects）of Study) 进行设计时首选要确定在不同层次上选择研究对象，根据来源和作用，将研究对象分为四个层次：

第一层是目标人群（target population）； 第二层是源人群（source population）； 第三层是合格人群（eligible population）； 第四层是研究对象（study participants）。

在上述四层水平上选定研究对象之后，应该确定选择研究对象的标准，包括诊断标准（diagnostic criteria）、纳入标准（include criteria） 和排除标准（exclude criteria）。 （五）确定效应指标 Evaluation standard

（六）研究设计的质量控制(Quality Control, QC )

根据临床流行病学设计的三大原则，即:设置对照 to set up the control 、随机分组 randomized control 、盲法 blinding trial。对临床研究的设计、资料收集和分析中可能出现的影响结果真实性的三大偏倚，即选择偏倚（selection bias）、信息偏倚（information bias）和混杂偏倚（confounding bias）进行分析和控制，同时应用统计学原理计算机遇带来的误差，并通过提供足够的样本量减少随机误差，以利于获得具有高度真实性和可靠性的临床研究结果。

三、测量 Measurement 流行病学的描述指标，主要包括发病率和患病率、死亡率和病死率等；流行病学的分析指标，主要包括绝对效应（absolute effect）（率差）相对效应（relative effect）（率比）和归因（防治）比例（attributable proportion）等。 四、评价 Evaluation 第二章 疾病频率测量指标

Chapter Two Measures of Disease Frequency

一、常用的测量指标(Measures of Disease Frequency)

（一）比例，构成比(Proportion):指事物内部其一组成部分与该事物各个组成部分总数之比，通常以百分数表示，故常称百分比（Percentage）。计算公式为：构成比 ＝ A ／（A＋B＋C ……）×100％

Proportion ＝ A certain part of a whole ×100％ The total part of a whole

构成比中分子包含于分母的分数，取值范围0~1，或0~100%。只能说明某一事物内部各构成部分所占的比例或分布，不能说明事物存在的概率或强度（率）指标，常用构成比来描述疾病或死因构成比，某事件实际发生或现存状态的概率。 （二）比或相对比 ratio, relative ratio

表示两个有关指标之比，说明两者的相对水平，常用倍数或百分数表示。两个指标可能性质不同或性质相同。相对比 ＝ 甲指标／乙指标 （或×100%） 相对比是指分子不包含于分母的分数。

Ratio ＝ One quantity Another of the same kind （三）率 rate

表示某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比。用以说明某现象发生的频率或强度，在流行病学实际应用中常用。

率 ＝ 某现象实际发生的例数 ×k （k ＝100%；1000‰；10 000/万；100 000/10万） 可以发生该现象的总数

Rate ＝ Number of cases ／Population of the area in a specific time period ×k 二、测量指标的应用类型 （Usage of Disease Frequency）

（一）表示频率的测量指标（Measures of disease frequency）

常用流行病学描述性指标(descriptive indicatrix) ，分为发病频率测量指标和疾病死亡频率指标。疾病发病频率指标指发病率（incidence rate），患病率（prevalence rate）等，疾病死亡频率指标包括某病死亡率（death rate）和病死率（fatality rate）。 （二）表示效应的测量指标（Measures of effect） 常用流行病学的分析性指标（analytical indicatrix），用以表示因果关联的强度或比重，主要分为三种类型； 绝对效应absolute effect（率差 rate difference）、 相对效应relative effect（率比 rate ratio ）和归因比率attributable ratio（防治效果）。疾病分布（distribution of disease）是流行病学研究的起点和基础。

研究疾病分布的意义：（1）它是研究疾病的流行规律和探索疾病病因的基础。（2）通过对疾病分布的描述，可帮助我们认识疾病流行的基本特征，是临床诊断很有价值的一个重要信息。（3）对疾病分布规律和决定因素（determinative factor）的分析有助于为合理地制订疾病的防治、保健对策及措施提供科学依据。

第二节、发病率与患病率（Incidence and Prevalence Rate） 一、发病率的分类（Category of incidence rate ）

广义的发病率包括发病率外，还包括临床症状、体征、发生率、感染发生率、并发症发病率等。从统计学角度可将发病率分为风险（危险概率）incidence risk 和真率（发病密度）incidence density （一）风险或危险概率（Incidence risk）观察的人群中在特定的时间内发生某现象的概率。

（范围0~1）

累计发病率特点是：分子必须是该人群在随访的全部病例。分母应是该人群随访开始时的总人数。每个被观察的对象在研究开始前必须是未患该病，但有可能患此病。

观察期通常以周、旬或月为单位，也可以某病的一次流行期计算。多用以局部地区疾病的爆发，如食物中毒、化学性中毒、传染病的流行等。累积发病率的高低取决于随访期的长短，随访期越长，累积发病率越大，所以报导某病的累积发病率时，必须要说明是观察了多长时间的累积发病率，否则，所报导的累积发病率多少并无意义。

发病密度 ＝观察期间内人群某病新发病例数×k（观察的时间长，观察的人数多，失访率较高时，用ID计算发病率。） 被观察的总人数×观察的时间

（二）真率或密度（Incidence density） 理论值范围 0 ~∝。 五、患病率的分类和估计（Category of Prevalence Rate）

患病率（Prevalence rate，）也称现患率，是指某时间内，某些人群中某病的新旧病例所占的比例。

患病率 ＝ 一定时间内人群某病新旧病例数／平均人口数（同期观察人口数）×k （一）时点患病率 Point prevalence rate

时点患病率 ＝ 某时点特定人群中某病新旧病例数／该时点人口数（被观察人数）×k Pt ＝ Ct ／ Nt（P: prevalence; t: time; C: case; N: number）时间上不超过一个月，Ct 包括曾患病现已痊愈者。

（二）期间患病率 Period prevalence rate

期间患病率 ＝ 某观察期间特定人群中某病的新旧病例数／同期的平均人口数（被观察的人数）×k

平均人口数计算：①6月30日或7月1日零时前人口数②（年初+年终人口数）/2 PP（t0, t） ＝ C（t0, t）／N ＝ （C0 ＋ I ）／ N

C0 ＝ Ct0 ； I ＝Ct ； Ct0：随访初期现患病例数；Ct：随访期新病例；N：随访期全部人群数；I：新病例。

期间患病率的时间范围是指特定的一段时间，通常多超过一个月。

六、患病率与发病率的关系（Relationship between Prevalence and Incidence Rate） 患病率受发病率和病程的影响，三者之间的关系为：患病率P＝ 发病率 × 平均病程（T）【这里患病率是时点患病率，发病率是指发病密度ID】P ＝ I（ID）× T ，因而患病率和发病率来计算平均病能由下列推导：∴ P ＝ I（ID）× T ∵ T ＝ P／ID

平均病程的（〒）计算：〒=P/[ID(1-P)] （由原始公式：患病率P=（发病密度IDx平均病程〒）/（发病密度IDx平均病程〒+1）推导） 七、发病率与患病率区别 表. 发病率与患病率区别 区别 患病率 发病率

1. 分子组成 某病新旧病例数 暴露人群中新病例数 2. 调查方法 横断面调查 发病报告 病例对照研究 队列研究

4. 疾病现象 衡量疾病的存在 衡量疾病的出现 疾病的流行情况 疾病的新发

5. 疾病种类 病程长的慢性病 病程短的急性病

第三节、死亡与生存频率指标Frequency Measures of Death or Survive 一、死亡频率分类（描述疾病死亡频率） Measures of Death frequency 随访期（t0, t）发生死亡事件可分为以下相互排斥的三种情况：

① Dx： 直接死于研究疾病x； 疾病x为根本死亡，或贡献死因；② Dxy：研究疾病x的病例直接死于其他原因y（非x）；

③ Dy： 未患疾病x的人死于其他原因y。

根据死亡事件情况，死亡频率（密度）可分为以下三类： （一）某病死亡率（mortality rate）

死亡率 ＝ 某人群某年患某病的总死亡人数×k【死亡率的分子包括直接因疾病x的死亡人数（Dx）或有疾病x的死亡（Dx ＋ 该人群同期平均人口数 Dxy）。】 （二）病死率（fatality rate）

病死率 ＝一定期间内因患某病死亡人数 ×k 同期确诊的患某病病例数

病死率的分子x ＝ Dx ＋ Dxy，但分子是指患该病的病例数，而不是总人群数。 （三）总死亡率（Crude death rate, CDR; Total death rate） （总死亡数x ＝ DX ＋ DXy ＋ DY。DY指死 于其他原因y而未患。疾病x的人。）

二、死亡频率的估计 Measures (Evaluation) of Death Frequency 观察期超过1年，用死亡密度表示

（一）死亡密度 mortality density, MD,

PT ＝ persons （观察人数）× time （时间）

① MDx（t0, t） ＝ Dx／PT 随访期该人群直接由于患疾病x的死亡密度。 ② MD（t0, t）＝（Dx ＋ Dxy）／PT＝ MDx ＋ MDxy （二）病死密度 Fatality density, FD

病死密度 ＝随访期间死于研究疾病的例数×k FD ＝Dx＋Dxy＝ D／PT 所观察的新、老病例数×时间 PT

三、生存频率的估计 Measures (Evaluation) of Survival Rate 存活率（Survival rate）指患某种疾病的人（或接受某种治疗的某病病人）经过 n年的随访，到随访结束时仍存活的病例数所占的比例。

n年存活率 ＝ 随访满n年患某病存活的病例数×100% 随访满n年患该病的病例数

第四节、疾病频率间关系小结 Summary of the Relationship among Disease Frequency

1．稳态条件表示水平面高度（患病率）不变，这意味着流入量（发病率）与流出水量（终止率）保持平衡（忽略迁出）。

2．患者在疾病池停留的时间越长，表示疾病的病程越长，终止率越小（病程与终止率互为例数），对于出生～死亡（流入～流出水量）而言，期望寿命与总死亡率互为倒数（总死亡率越高，期望寿命愈短）。

3．当流入水量（发病率）大于流出水量（终止率），水池的水平面（患病率）升高；反之则降低。

4．当流入水量（发病率）不变，流出水量（终止率）增大，可使水平面（患病率）下降；而流出量（终止率）减小，可使水平面（患病率）上升。 二、影响疾病频率因素

影响疾病频率因素包括①危险因素（Risk Factors of Disease） — 影响发病率；②预后因素（Prognostic Factors） ； ③医疗保健因素（Medical Care Factors）—影响发病以后的频率 — 存活率、死亡率、病死率；④检出因素(Detection Factors) —影响疾病出现的观察，如疾病漏检、疾病诊断标准的改变、抽样误差的存在等因素等。

第六节、效应测量 Section Six Effect Measurement

效应测量指标分三种类型：（ 1）绝对效应 （Absolute Effect）；（ 2 ）相对效应（Relative Effect）；（3）归因比例（Attributable Proportion） 一、绝对效应 Absolute Effect

反映发病、患病或死亡时，差值为正表示危险效应，差值为负表示保护效应；反映防治效果时，差值为正表示有效，差值为负表示无效。 （一）发病差值 Incidence Difference

发病差值包括发病密度差值（incidence density difference, IDD）和发病概率差值（incidence rate difference，RD）。 IDD ＝ ID 暴露（处理）－ ID 对照 RD ＝ R 暴露 （处理） － R对照

（二）患病差值 Prevalence difference，PD 指时点患病率的差值 PD ＝ P暴露－ P 对照 （三）死亡差值 Mortality difference，MD

死亡密度差值 Mortality density difference，MDD MDD ＝ MD暴露－MD对照 （四）功效差值 Efficacy difference，ED

功效（efficacy）代表防治效果的指标，表示有效率，缓解率或预期效果率等。 ED ＝ E防治组 － E对照组

功效差值（ED）也基本上类似发病差值。 二、相对效应 Relative Effect 相对效应是指暴露组与非暴露组（结照组）频率测量之比，又称比值测量，也称率比（ratio measure，rate ratio）。比值＞1表示危险效应（因素）， 比值＜表示保护效应（因素）。

（一）发病比较 Incidence Comparison

1．发病密度比 Incidence density ratio，IDR IDR ＝ ID（暴露）／ ID（非暴露）

＝{ i1／[ N1（△t）] }／{ i0／[N0（△t）]}＝（i1／N1）／（i0／N0）＝（i1／i0）／（N1／N0）

＝ EOR（exposed odds ratio）暴露优势比 i1 代表暴露组发病人数； 暴露 发病 无病 I0 代表非暴露组发病人数； ＋ i1 N1

N1代表暴露组观察开始无病人数； — i0 N0 N0 代表对照组观察开始无病人数； 合计 I N △t 代表平均随访期。 上式IDR ≈ EOR

在进行队列研究时，随访期长，人群变动较大，发病率较低，病程较长（慢性病）时，适合于计算IDR。如果是病例对照研究，病例是现患病例（书中有错），对照不能代表对照的人群，可以用EOR来表示IDR。IDR 用于队列研究，EOR（暴露优势比）用于病例对照研究。 2. 发病频率比 Incidence frequency ratio

相对危险度relative risk, RR 相对危险度 RR = Ie／I0

暴露组发病率/非暴露组发病率，表示暴露组的发病频率是对照组的倍数，队例研究中用，但回顾性病例对照研究用 OR（odds ratio）比值比，优势比。 ★ RR ＝ OR EOR POR＝ ROR（risk odds ratio）危险优势比 RR ＝ R 暴露／ R 未暴露 ＝ CIR ＝ CI 暴露／CI 对照（CI累积发病率；CIR cumulative incidence ratio累积发病率比）

当队列研究人群数目较小，随访期短，发病率较高，病程较短（急性病）可计算RR值。由于RR≈EOR，所以病例对照研究中可用EOR估计RR值。由于ROR （risk odds ratio危险

优势比）＝ EOR，当发病率较低时，RR＝ROR，故ROR＝IDR

病例对照研究不能计算RR，因为RR ＝R 暴露／R 未暴露 OR为比值比≈RR，推导如下 暴露组的患病率比为a / b；非暴露组的患病率比为c / d；两组的患病率比为（a / b）／（c /d）＝ ad／bc病例组的暴露率比为a / c；对照组的暴露率比为b / d；两组的暴露率比为（a / c）／（b /d）＝ ad／bc所以，无论是两组的患病率比还是两组的暴露率比，其比值均为ad／bc。OR ＝ ad／bc ≈ RR

Table. Fourfold Table in Case-Control Study Exposed Cases Controls Total Yes a b n1 No c d n0 Total m1 m0 N

（二）患病比较 Prevalence Comparison 1．患病比 Prevalence ratio，PR 表示暴露组与对照组时点患病率之比。PR ＝ P暴露／P非暴露 ＝ IDR（发病密度比）

IDR与患病优势比（POR）的关系是：IDR＝ ID 暴露／ID 非暴露 POR＝PR 暴露／PR 非暴露，故 POR ＝ EOR ＝ IDR POR＝患病率（暴）/患病率（对）

2．相对危险度，比值比 Relative risk, Risk ratio，RR RR＝ PR ＝POR（患病优势比） （三）死亡比较 Mortality comparison 死亡密度比，mortality density ratio，MDR MDR＝MD暴露／MD非暴露 MDR≈IDR

三、归因比例 Attributable Proportion

（一）归因危险比例 attributable risk proportion 归因比例 attributable proportion 是指绝对效应与暴露（处理）组人群或人群频率之比，该值反映危险因素或保护因素分布改变的预期效应比例。归因比例的取值范围为0～1，通常表达为百分比，又称归因危险度百分比，attributable risk percent，AR%。 1．归因危险比例 Attributable risk proportion

（1）归因危险度 attributable risk，AR AR ＝（ Ie－I0）＝ I0（RR－1）

也称超额危险度（excess risk）表示暴露组人群发病（死亡）与非暴露组的绝对差值，两组发病或死亡相差的绝对值，反映发病归因于暴露因素的程度。 （2）归因危险度百分比 attributable risk percent，AR% AR%＝ （Ie－I0）／Ie×100% ＝（RR－1）／RR×100%

是指，暴露者中的因于暴露所致的发病（死亡）率占暴露者发病或死亡的百分比，也称病因分值（etiological fraction）。当AR% ＞75% 时，即可认为找到了主要的原因。

（3）人群归因危险度 population attributable risk，PAR PAR ＝ It － I0 （It：人群某病发病率；I0：非暴露组发病率）

PAR表示在全人群中由于暴露于某因素所致的发病（死亡率）增加了多少。 PAR ＝ Pe ? AR Pe：人群暴露率。

（4）人群归因危险度百分比 population attributable risk percent，PARP，PAR% PAR%＝（It － I0）/ It ×100%，

也称人群病因分数＝ [Pe（RR－1）]／[Pe（RR－1）＋1 ] ×100%。 PAR%表示全人群中由于暴露因素所致发病（死亡）率占全部人群发病（死亡）率的百分数。

（1）和（2）表示暴露因素的病因学意义的大小，表示由于暴露因素所致疾病频率的大小；（3）和（4）表示人群暴露的公共卫生意义的大小。

如果暴露的病因效应（AR，AR% 及 RR）值大，而人群暴露率（Pe）低，则暴露的公共卫生效应（PAR或PAR%）就较小。一个病因学效应较小，但人群暴露较普遍的危险因素，它的公

共卫生效应就会较大。所以临床上分析患者的可能病因（危险因素）时，不仅要考虑病因学效应的因素，而且更应当考虑暴露率高的因素。

例题：利用Framingham高血压人群与心血管疾病关系的研究资料，计算以下指标。 表 收缩压分组观察18年冠心病发生结果 收缩压 观察 冠心病 冠心病 发病率 RR mmHg 人数 发生 未发生 (%) ≥165 296 95 201 32.09 1.98 ＜165 1 067 173 894 16.21 1.00 合 计 1 363 268 1 095 19.66 根据上述资料，计算归因指标如下：Ie＝95／296＝0.321 ＝32.09%；I0＝173／1 067＝0.162 ＝16.21%；It＝268／1 363＝0.197 ＝19.66%；Pe＝296／1 363×100% ＝21.72 ① RR＝Ie／I0＝0.321／0.162＝1.98 说明：高收缩压组发生冠心病的危险性为非高收缩压组的2倍。

②AR＝Ie－I0＝0.321－0.162＝0.159 AR＝ 32.09%－16.21%＝ 15.88% 说明：高收缩压组中由于高血压所致的冠心病

的发病率为15.88%。或：如果去除高血压的因素可使冠心病的发病率下降15.88%。 ③AR%＝（Ie－I0）／Ie×100%＝15.88%／32.09%×100%＝49.49%或＝（RR－1）／RR＝（1.98－1）／1.98＝49.49%

说明：高血压者中有49%的冠心病发病是由于患高血压所致。或：高血压者中由于患高血压所致的冠心病发病率占高血压者发病的49%。

④PAR＝ It－I。＝19.66%－16.21%＝3.45% PAR＝ Pe ? AR＝0.22×0.16＝0.035×100%＝3.5%

说明：人群中由于患高血压所致的冠心病的发病率为3.45%。 ⑤PAR%＝（19.66%－16.21%）／19.66×100%＝ 17.55%

说明：人群中由于患高血压引起的冠心病的发病在所有冠心病发病者中所占的百分比为17.55%。或：人群中发生冠心病者有17.55%是由于患高血压所致。

值得注意的是，RR表示的是比；AR%和PAR%表示的是构成比，式中出现的频率为率。 （二）归因预防比例 Attributable prevented proportion

如果暴露组的发病率小于非暴露组，归因危险的比例就成了负值，在这种情况下，RR值＜1称此因素为保护性因素，应计算归因预防比（attributable prevented proportion），也称预防分数（prevented fraction，PF），该值反映归因于暴露（处理）的潜在病例实际预防（保护）的比例，或发病频率实际下降的比率。常用的比率为： 针对暴露（处理）组归因于预防的比率 1．预防差值（Prevented difference，PD ） PD＝ I。－Ie＝ I。（1－ RR）表示处理（预防）组某病的发生实际下降的比例。 2．预防分数 Prevented Fraction，PF PF ＝（I。－Ie）／I0×100% ＝1－RR 表示处理（预防）组疾病预防（保护）所占的比例。

3．人群预防差值（Population prevented difference，PPD） PPD＝I。－It ＝Pe?PR 表示: 人群中未经预防(处理)与经处理组的危险差值。 4．人群预防分数（Population prevented fraction，PPF ） PPF＝（I。－It）／I0×100% ＝Pe（1－RR）表示：人群中未经预防（处理）与经处理组的危险差值所占的比例。

要说明的是：计算发病率（累积发病率、发病密度），病程短的急性病，发病比用RR；计算患病率（患病密度），病程长的慢性病，表示患病变化用OR。 第三章 临床流行病学研究设计的原

第三节 临床流行病学实验性研究的基本要素

临床试验设计的三大原则是：随机分组（randomization）、设置对照（to contrast）和盲法试验（blind trial）。 临床流行病学研究的基本要素（组成部分）包括研究因素（study factors）、研究对象（study participants）、效应指标（effect frequency）。 一、研究因素 Study Factors

（一）性质 Properties of study factors 1．按组成分类

（1）环境因素 environment factors ① 生物性因素（biological factors）：有致病微生物、有毒动、植物② 化学性因素（chemical factors）：有机物、无机物、金属元素、药物。③ 物理性因素（physical factors）：高温、噪声、辐射等。

（2）宿主因素 host factors 人体内环境各种有害健康因素：年龄、性别、职业、种族、遗传因素、心理因素、以及不良的行为和生活方式，如吸烟、酗酒、药瘾、毒瘾等。如：成年男女人群急性心肌梗塞死亡率的差别，性别是研究因素；研究不同年龄组妇女口服避孕药与急性心肌梗塞死亡率关系，年龄是研究因素。 2．按设计分类

在设计临床科研究时，必须要明确研究因素和研究的目的。第一类研究因素是临床医生给予研究对象的各种治疗和预防等干预措施。也就是人为因素，如药物、疫苗、治疗措施、物理疗法等。第二类研究因素是影响疾病疗效和预后的因素，如病情、体质、营养状态等。第三类研究因素是自然存在的影响发病的危险因素和病因因素。如环境污染、吸烟、病毒等。 （二）强度 Strength of study factors 研究因素的强度指临床试验所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。

（三）单因素、多因素及不同水平 Single or multiple variables of study factors 1．单因素设计 每次临床研究只观察一个研究因素的效应，称单因素设计single factor design。优点是目的单一明确，易于执行，条件易于控制，但缺点是由于每次被研究的因素单一，并导致对照组浪费。如果将观察的一种药物分成不同剂量，再观察受试不同人群的疗效，即研究的因素虽是单一的，但可分成不同水平或等级，常收到事半功倍的效果。但每个水平的疗效应设计一个单独试验组。

2．多因素设计 multiple factor design 在一次实验中同时观察多种因素的效应，称多因素设计。 （四）实施方法 Enforcement of methods 在开展临床试验之前，要开展预试验（preliminary experiment），以观察实施过程中会出现哪些问题，并进行充分处理，然后制定出实验的具体操作步骤和操作的方法，在正式试验中，不充许变动，称作标准化。标准化的目的是在整个研究的过程中，采用研究因素的条件始终保持一致，所获得的资料才有可比性，有利于分析研究因素与疗效之间的关联。 二、研究对象 Study Participants

（一）研究对象的选择 Selection of study participants

1．目标人群target population 理论上合格的人群。2．源人群 source population即能产生合格对象的人群。3．合格人群 eligible population 即进入医疗单位，按定义和计算纳入的研究合格的对象，需要排除因死亡、不合作、自发无应答而不能纳入研究的对象。4．研究对象 study participants 即为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体。 （二）选择研究对象的标准 Selective standard of study participants

1． 诊断标准 standard of diagnosis 应以公认的国际疾病分类标准或理论上所规定的诊断标准作为标准化尺度来选择研究对象。自拟标准时应尽量采用客观指标，如病理学、组织

学、微生物学、生物化学、免疫学、射线、内镜所见等指标。为了解其标准的真实性（validity）和可靠性（reliability）, 研究者要进行专门的研究，设计出检验灵敏度（sensitivity）、特异度（specificity）和一致性（即重复性）（consistency）的诊断试验。2．纳入标准 include criteria 3．排除标准 exclude criteria

（三）选择研究对象的原则 Selective principle of study participants 1．研究对象能从临床试验中受益；2．研究对象应具有代表性；3．研究的疾病发病率要高；4．研究对象的依从性；5．志愿者的选择 。

（四）研究对象的样本量 Sampling size of study participants 估计样本量有以下决定因素：

1．研究因素的有效率 Efficiency of study factors有效率越高，即实验组和对照组比较有效数值差异越大，样本量就可以越小，反之就要越大。

2．研究结局或疾病的发生率 Occurrence of study disease预期结局出现的结局或疾病的发生率越高，样本量就可以越小，反之就要越大。

3．显著性水平 significant levels of association, false positive rate 即假设检验的第Ⅰ类错误α，α为假阳性false positive错误出现的概率。通常α取0.05或0.01。α越小，所需要的样本量越大。

4．检验效能 power, false negative rate又称把握度，为1－β，β 为假设检验的第Ⅱ类错误，即假阴性false negative错误出现的概率。检验效能即避免假阴性的能力，通常β 取0.10或0.20。β 越小，检验效能越高，则所需要的样本量越大。

5．双侧检验与单侧检验 single or double test在采用统计学显著性检验时，当研究结果高于和低于效应指标的界值均有意义时，应该选择双侧检验；而当研究结果仅高于或低于效应指标的界值有意义时，应该选择单侧检验，采用双侧检验比单侧检验需要的样本量大。 三、效应指标 Effect Measurement （一）临床研究反映效应的指标

1．描述发病频率：发病率、罹患率、发病密度、累积发病率、患病率、时点患病率、期间患病率。

2．描述死亡频率：死亡率、病死率、总死亡率、死亡密度、病死密度、生存率。

3．效应测量：绝对效应（率差）、相对效应（率比）和归因比例。临床试验：常用的频率包括治愈率、缓解率、复发率、毒副作用等。

（二）选择效应指标原则 1．关联性 association 2．特异性 specificity 3．客观性objectivity客观指标从性质上可分为2类，即客观指标和主观指标。客观指标（计量指标）是指那些不易受主观因素影响，并能客观地记录的指标。如心电图。

主观指标（计数指标）是靠研究者询问，研究对象回答，或靠研究者自行判断而不能客观检查记录的指标，如研究对象陈述的症状（倦怠、疼痛）。4．真实性和可靠性 validity and reliability考查效应指标真实性的方法是灵敏度 sensitivity 、特异度 specificity。考查效应指标可靠性的方法是符合率concordance rate、 变异系数coefficient of variation及Kappa检验和相关分析correlation analysis。 （三）指标的分类 Category of data

1．计数（资料）指标 enumeration data将观察单位按属性或类别分组，然后清点各组观察单位的个数所得的资料称为计数资料（enumeration data）如性别、血型、民族、性格等。 2．计量（资料）指标 measurement data对每个观察单位用定量的方法测定某项指标的大小，所得的资料称为计量资料（measurement data），一般有度量的单位。计量资料又分为连续型（身高、血糖、体重）和离散型（RBC记数、牙齿个数）两种。

3．等级指标 ranked data将观察单位按某种属性的不同程度分组，然后清点各组包含的观

察单位的个数所得的资料称为等级资料（ranked data）。如疗效可分为无效、好转、显效和治愈4级

第四节、临床流行病学实验设计的基本原则

临床流行病学试验研究设计必须要遵守的三项基本原则包括：设置对照 To set up controls、随机分组randomization、盲法试验blind trial。

（一）影响临床试验结果的因素Influence factors on clinical outcome：1．不能预知的结局 unpredictable outcome ；2．霍桑效应 Hawthorne effect 是指临床病人（研究对象）成了研究中特别被感兴趣或被关注的目标而改变了其自身的行为，是患者渴望取悦于他们的医师，使医师感到其治疗活动是成功的，是患者的一种心理、生理效应，对治疗效果将会产生正向效应（positive effect）。当然，有时会因厌恶某医生或不信任某医生而产生效果的负向效应（negative effect）。3．安慰剂效应 placebo effect 某些疾病患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。4．向均数回归 regression to the mean 这是临床上常见的一种现象，即一些病人的症状和体征有向均数接近的现象。5．潜在性未知因素的影响。

（二）设置对照的意义 ：1．科学地评价药物疗效或措施效果；2．排除非研究因素对疗效的影响：为了排除非研究因素对疗效的影响，一定要保证实验组和对照组之间的可比性（comparability），两组的均衡性越好，则越能显示出研究因素的作用。3．确定治疗的毒副作用。

（三）对照的类型

1．按照对照选择的方法分类：（1）随机对照 randomized control（2）非随机对照 2．按照对照性质的分类：（1）有效对照 effectiveness control又称标准疗法对照（standard therapy control）（2）安慰剂对照 placebo control （3）空白对照 blank control 3．按研究设计分类：

（1）自身对照 self control

（2）交叉设计对照：将整个设计分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组（A组）和对照组（B组）。注意：洗脱

交叉设计结照必须有一个严格的前提，即进入第二阶段时，两组研究对象的病情和一般状况均应与进入第一个阶段起点时相同，这对许多临床试验来说是难以做到的。 （3）历史性对照 historical control 二、随机分组 Randomized Allocation

（二）随机分组的方法 Common methods in random allocation

1．简单随机化Simple randomization 也称完全随机化，该随机分组适用于研究的样本量不大，几百人的样本。

2．区组随机化 Block randomization 3．系统抽样 Systematic sampling该随机分组适用于研究对象的来源较大，从众多的样本人群中的抽样方法，该随机分组同样适用于研究的样本量不大，几百人的样本。4．分层随机抽样。5．整群随机抽样 ：按社区或团体分配，如：讲一个医院所有成员当做研究对象。

三、盲法试验 Blinding Trial，Masking （一）采用盲法的意义

临床试验的目的是为了正确的评价一项治疗措施，用于指导临床实践，但在试验中，如果研究对象知道自己的治疗情况，研究者知道研究对象的分组情况，就会由于主观因素的作用而产生信息偏倚，所以要采用盲法。

1．单盲Single blind；2．双盲Double blind双盲实验设计是指研究对象和观察检查者均不知道患者分组情况；3．三盲 Triple blind三盲试验设计是研究对象、观察检查者不了

解分组的情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组和临床处理的情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。4．开放试验Open trial 也称非盲法试验。 第四章 临床流行病学研究设计类型 一、观察性研究或非实验性研究

（一）横断面研究 Cross-sectional study 根据暴露和疾病情况将人群同时分类是横断面研究方法的本质。

（二）比例死亡比研究 Proportional mortality ratio study, PMR 该方法的研究对象只包括死亡的对象，将已有一项或多项特殊死亡原因的研究对象的死亡比例，与相应未暴露的研究对象的死亡比例做比较。

PMR ＝研究人群中观察死亡例数（O） 标准人口预期死亡数（E）

（三）生态学研究Ecological study 如果进行一项研究，分析单位不是个人而是一组人。又叫相关性研究（correlation study）。

四、三种常见的观察性研究间的联系 横断面研究（cross-sectional study）、病例对照研究（case-control study）和队列研究（cohort study）

第一节 个案报导和病例分析 Case Report and Case Analysis

个案报告Case Report：针对临床上，一些稀有疾病或难得的疾病进行报告，对临床上的某一个或某几个特殊病例或个别现象进行探讨，是对个别的罕见病例或少见病例的病情、诊断及治疗中的特殊情况或经验教训进行的报道。

（三）个案报告的条件 个案报告指在临床研究中仅研究1个或2个，最多不超过5个病例研究。

第三节 病例对照研究 Case Control Study 第一节、病例对照研究的基本原理

病例对照研究亦称回顾性研究，病例对照研究的基本原理是将研究的对象按疾病的有无分组，选择一组患所研究疾病的病人作为病例组，再选择一组未患该病的对象作为对照组，回顾调查两组人群过去某个（些）因素的暴露情况。比较两组人群中在疾病发生之前有关可疑危险因素的暴露差异，比如暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与研究因素的关系。 第二节、病例对照研究的设计与实施 一、研究步骤 The Steps of Study

（一）提出假设 （二）制定研究计划 （三）培训调查员与预调查（四）实施调查（五）资料的整理与分析（六）提出研究报告

二、病例与对照的选择 病例与对照选择的基本原则有两个，一个为代表性

（representability）；二为可比性（comparability）另外，还要注意两组的均衡性。 病例的选择 病例的种类（1）新发病例，也称发病病例（2）现患病例也称老病例（3）死亡病例

（二）对照的选择 Selection of controls

（1）成组比较法 group comparison按照与病例组的可比性原则以及样本的大小，匹配一定数量的对照。对照与病例的数量不一定呈严格的比例关系，但对照的数量应多 （2）匹配法 matching 匹配法包括成组匹配和个体匹配。

①成组匹配 category matching ,也称频数匹配 frequency matching, 在选择对照时，使所要求匹配的因素在所占比例上，与病例中的一致于病例。 ②个体匹配 individual matching

每对病例与对照的比例一般为1：1罕见的病例也可以是1：M个对照，但不能超过1：4。1：1匹配对又称配对（pair matching）,最常用的匹配方式是1：1配对形式。

三、样本含量的估计 Estimation of Sample size （一）影响病例对照研究的样本因素

1．病例组估计的暴露率p1；2．对照级估计的暴露率p0；病例组与对照组暴露率之差d = p1－p0，d 越小，所需要的样本量越大，反之则小。3．估计的相对危险度（暴露比）OR：OR值越大，所需样本越小。4．显著性水平，α：第Ⅰ类错误，即假阳性率，将α值定义为0.05，即估计的错误，概率≤5%，错误率越低，样本越大。5．第Ⅱ类错误，β ：把握度（power）即检验的效率，把握度＝1－β，如把握度＝0.9（β＝0.1）则有90%把握发现暴露与疾病的联系。把握度越高，样本含量越高。 （二）样本含量计算公式如下

1．成组匹配的病例对照研究样本含量 或近似公式

P ＝（p1 ＋p0 ）／2； Q＝1－P；q0＝1－p0； q1＝1－p1 p1 可根据p0与OR推算，其公式为：

例1．为研究某地区人群吸烟与肺癌的关系，欲进行一次病例对照研究。已知该地区一般人群中吸烟率为30%，估计的OR为5.0，α定为0.05，把握度定为90%（0.9），问此次研究各需要病例和对照为多少例？

P。=0.3；p1＝5×0.3／（1－0.3＋5×0.3）＝0.68；P＝（0.3＋0.68）／2＝0.49；q。＝0.7；q1＝0.32；Q＝0.51；Zβ(0.10) ＝1.282； Zα(0.05) ＝1.96代入公式n ＝34.25 各需34人

2. 1：1个体匹配的病例对照研究样本含量 m 为病例和对照不一致的对子数。 p’ ＝ OR／（1＋OR）

例2．为研究某地妇女口服某种药物与新生儿先天性心脏病的关系，欲进行一次1：1配对病例对照研究。已知该地妇女服此药的比率为30%，估计的OR为2.0，α定为0.05，把握度定为90%。问此次研究共需要多少对研究对象？

P。 ＝0.3， q。＝0.7，p1＝（2×0.3）/（1 － 0.3＋2×0.3）＝0.46；q1 ＝ 0.54， p’ ＝ 2／(1＋2) ＝ 2／3

代入公式m=90.36 N=185.95对

由此可见，估计的OR值越高所需样本越小。

六、资料的整理与结果分析Sorting of Date and Analysis of Results

（一）均衡性检验 Harmonious test检验病例组和对照组之间除研究因素以外的各种特征是否齐同或近似，目的是考查组间的可比性。通常应用统计学的t检验和卡方检验，以确定组间的差异是否有显著性。

（二）成组比较法资料分析 (包括配比和非配比资料) 1. 整理成四格表 sorting of fourfold table 按两组危险因素的有无及疾病的有无用2×2四格表的形式表达

2. 联系的显著性检验

查卡方界值表，P值的范围

3. 联系的强度检验 strength of association RR＝Ie／I0 病例对照研究不能计算发病

比值比 odds ratio表示某事物发生的可能性与不发生的可能性之比

OR＝ad／bc 意义同RR，推导如下: 暴露率（病例组） ＝ a／c 暴露率（对照组） ＝ b／

d

暴露率比值（两组） ＝ ad／bc 患病率（暴露组） ＝ a／b 患病率（对照组） ＝ c／d 患病率比值（两组） ＝ ad／bc OR＝ad／bc

4. OR95%可信区间 confidence interval, CI 所计算的OR值是关联程度的一个点估计值，由于有抽样误差的存在， 要估计总体OR的范围，即OR的可信区间，其上下限的值为可信限。 — Miettnen 法

可信区间不包含1， 即可认为该OR值有显著性联系；当OR值的下限小于1时，说明通过多次研究，其OR值有一定比例小于1。 — Woof 法 例1：一项关于妇女口服避孕药(OC)与心肌梗塞（MI）的病例对照研究的结果表明，病例153人，其中39人口服避孕药；对照178人，其中24人口服避孕药，请检验口服避孕药与心肌梗塞有无联系。

1. 四格表整理 fourfold table 表 2 OC与MI关系的病例对照研究 OC MI Controls Total ＋ 39 24 63 － 114 154 268 合计 153 178 331

2. 联系的显著性检验 chi-square test

0.01＝6.63,? 2 ＝ 7.70 ＞ 6.63 , 则P ＜0.01?由于 结论：妇女口服避孕药与心肌梗塞有联系

3. 联系的强度检验 strength of association OR=2.20 结论：妇女口服避孕药发生心肌梗塞的危险性是未服药者的2.20倍，妇女口服避孕药是发生心肌梗塞的危险因素。 4. OR95%可信区间CI

可信区间不包含1，即可认为该OR值有显著性联系

（三） 病例对照研究分级资料分析 能将暴露分成若干个暴露水平（等级）,可分析疾病和暴露的剂量反应关系

1. 四格表整理 Table 3 Fourfold Table of Linked Data

2. 联系的显著性检验

n1 ＝ a0+a1+ b0+b1 n2 ＝ a0+a2+ b0+b2 3. 联系的强度检验

4. OR95%可信区间 confidence interval, CI

(四) 病例对照研究1:1配对资料分析

1. 四格表整理 Table 5 Fourfold Table of Pair Matching Case

Controls Exposed No Exposed Total Exposed a b a＋b No Exposed c d c＋d

2. 联系的显著性检验 X2＝(b－c)2／(b＋c) 2=(∣b-c∣-1)2/(b+c)?或 3. 联系的强度检验 OR＝ c／b

4. OR 95%可信区间 OR 95%CI ＝OR(1± 1.96／√ χ2 ) (五) 混杂因素作用的估计与分层分析 分析方法类似上述 第五章、队列研究 Cohort Study 一、基本概念 Basic principle 所谓队列是指具有共同经历，共同暴露于某一种因素或共同具有某一特征的人群。队列研究是将特定的人群按其暴露于某因素的有无，或按暴露水平的不同分为几个群组或队列，追踪观察其将来两组人群某病的结局（发病或死亡），比较两组或各组的发病率或死亡率的差异，以检验暴露因素于某病有无因果联系及联系强度大小的一种观察性研究方法。 （一）研究对象：进入队列之前未患所研究疾病的人群 （二）队列研究的特点：1．研究的方向 属于前瞻性研究；2．研究的方法 属于观察性研究； （三）队列研究的类型 根据研究对象进入队列的时间及其观察的顺序不同，可分为下列3种：1．前瞻性队列研究 ；2．历史性队列研究，也称回顾性队列研究；3．双向性性队列研究

（四）队列研究的应用范围 ：1．验证病因假设；2．考核疾病的防治效果；3．观察暴露因素与多种疾病的相关关系；4．揭示疾病的自然史及其规律。

二、研究实例：英国的内科医生Doll和Hill自1948年始采用病例对照研究方法研究吸烟与肺癌的关系，结果发现肺癌者中吸烟的比例明显高于对照组，说明吸烟可能是肺癌的一个危险因素。在此基础上，他们从1951年开始又进行了队列研究，以证实此病因假设。 他们选择了英国的开业医生作为研究的对象，发函调查了59 600名医生的一般状况与吸烟的情况，来自40 701名医生的调查资料可供分析。按照吸烟的有无分成暴露组和非暴露组，然后进行随访，详细记录肺癌的发病与死亡的情况，研究持续了几十年。 第二节、队列研究的设计与实施 三、研究对象的选择

（一）暴露人群的选择：1．特殊暴露人群或职业人群（也称高危人群）；2．某地区的全部人群，有三种情况适用于某地区的全部人群作为观察对象-（1）研究的因素与疾病是人群中常见的；（2）所观察的是一般人的发病情况，并非是特殊的人群； （3）观察环境因素与疾病的关系。3．有组织的人群团体 （二）对照组的选择

1．内对照 Internal controls选择一个对象人群，将其中暴露于所研究因素的对象分出，组成为暴露组，其余即为非暴露组，作为对照。

2．外对照 External controls职业人群及特殊暴露人群为研究群组时，往往需要在该人群以外去选择一个人群作为对照组，这样的对照称外对照。

3．与全人群的发病率或死亡率作比较：就是将暴露人群测量的结果与一般人群的发病率或死亡率进行比较。一般采用标准死亡比（standard mortality ratio, SMR）或标准化发病比（standard incidence ratio, SIR）进行比较。

SMR＝ 暴露人群中某病的死亡数（O） SIR＝ 暴露人群中某病的发病数（I） 该地区标准人口该病预期死亡数（E） 该地区标准人口该病预期发病数（E） 4．双重对照Twofold controls 同时既采用内对照，又选择外对照

四、样本含量的估计 队列研究所需要的样本量往往比病例对照研究的样本量大得多。 （一）影响队列研究样本的因素

1．P0：对照组所研究疾病的发病率（死亡率） 发病率越接近50%，所需要研究的人数越少。 2．P1：暴露组所研究疾病的发病率（死亡率） D＝P 1－P0 D越大，所需观察人数越少。

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