地高辛中毒病例分析

地高辛中毒病例分析

詹 菊

地高辛（digoxin）是洋地黄类强心药，为临床上最常用的心脏正性肌力药，主要用于治疗慢性充血性心力衰竭和和快速室上性心律失常。该药治疗慢性心功能不全已有200多年历史，可以改善患者症状，且可降低死亡和因心衰住院的复合危险，但因其治疗指数低，安全范围窄，药动学、药效学个体差异大等原因，常易引起中毒，5% ~ 15%的住院患者服用该药后发生洋地黄中毒[1]。本文通过在临床药学实践工作中遇到的实际病例，结合患者个体特点，分析地高辛中毒的相关因素，为深入开展临床药学工作提供有益的启示。

1.典型病例

患者XXX，男，58岁，因“恶心、呕吐5天，发现心率减慢2小时”为主诉入院。其主要病史特点如下：

1、中年男性，起病急，病程短。

2、5天前患者无明显诱因出现恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物，无特殊颜色及气味，伴乏力，无腹痛，腹泻，胸闷，心悸，胸痛等症状。1天前，患者恶心，呕吐症状加重。2小时前在我院急诊科测心率41次/分，血常规“WBC 13.00×10E9/L，N 70.3%，HGB 161g/L，PLT 229×10E9/L”，心电图：房颤伴缓慢心室率，左前分支传导阻滞，院外电解质提示“低钠低钾”。今为进一步治疗，急诊以“快慢综合征，电解质紊乱”收住入院。起病来患者精神睡眠欠佳，食欲差，体重未见减轻，大便正常，小便量少。

3、既往史：2年前诊断“脑梗塞，高血压，心房纤颤，糖尿病”，残留右侧偏瘫。血压最高180/120mmHg，目前口服康忻5mg qd，氢氯噻嗪12.5mg qd降压，血压控制情况不详。1+月前开始口服地高辛降心室率，具体剂量不详。目前口服格华止0.85g qd，餐后及空腹血糖在10-15mmol/L。吸烟10年，10支/天，已戒烟10年。偶少量饮酒。

4、查体：体温36.0℃，脉搏40次/分，呼吸20次/分，血压102/63mmHg，发育正常，营养中等，神情，精神差，卧床，查体合作。颈静脉无充盈，甲状腺不大，气管居中。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音及哮鸣音，心界正常，心率40bpm，心音正常，心律不齐，心音强弱不等，主动脉瓣听诊区

闻及II/6级吹风样杂音， 腹平软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾不大，肝肾区无叩痛，双下肢不肿。右上肢肌力3级，右下肢肌力4级。右侧巴氏征阳性。

5、辅助检查：入院随机指血糖 16.8mmonl/L，入院床旁心电图：房颤伴缓慢心室率，左前分支传导阻滞。

出院诊断：1.地高辛中毒 2.高血压病3级 极高危组 左心长大 慢心室率心房纤颤 心功Ⅱ级 3.2型糖尿病 4.高脂血症 5.脑梗塞后遗症期。

2.治疗经过

患者既往有脑梗塞、高血压病、心房纤颤、糖尿病病史，长期口服药物治疗，近期口服地高辛，用药量可疑偏大，1-2粒/天，有恶心，呕吐等消化道症状及缓慢心率等表现，10日入院后停用一切使心率降低的药物，给予静滴生脉注射液提升心率，韦迪护胃粘膜等对症支持治疗。11日患者仍恶心、呕吐，进食差，小便常规提示尿酮体+/-，尿比重稍偏高，肾功提示：Urea 7.47mmol/L，Cr 128.6umol/L，LDH 675U/L，CK-MB 26U/L，TBIL 29.87umol/L，Bu 27.1umol/L，心肌损伤标志物：TPI 0.467ng/ml，存在肾功异常，心肌酶学轻度升高；心电图提示：房颤伴Ⅱ度及高度房室传导阻滞，故考虑地高辛中毒，进一步监测地高辛血药浓度了解。13日患者未诉恶心、呕吐等明显不适，心率45次/分，心律绝对不齐，临时静脉补液500ml及补钾补镁，尽快完善地高辛血药浓度检测。15日患者未诉恶心、呕吐，心电监护提示房颤，心率50-60次/分，血压146/105mmHg，地高辛浓度0.8ng/ml（参考值0.5-2.0 ng/ml），目前地高辛浓度已恢复正常水平。16日患者精神、饮食明显好转，心电监护提示房颤，心率70次/分，停用生脉注射液。19日患者安静休息时心室率40－50次/分，活动后心室率60－80次/分，复测地高辛浓度0.25ng/ml（参考值0.5-2.0），血常规、肝肾功能电解质未见明显异常。23日患者动态心电图未见大于5秒长间歇，暂无安置起搏器指征，加强药物控制。26日患者心率50次/分，病情控制稳定，办理出院。

3.药师分析

3.1地高辛中毒诊断[2]：(1)出现胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食；(2)出现新的心律失常，不能用原有心脏病变及其他原因解释；(3)神经系统症状，包括头晕、视物模糊、黄视、绿视；(4)停用地高辛后症状及心律失常好转或消失。符合(4)同时符合(1)、(2)、(3)其中一条或一条以上者为中毒。该患

者院外有大剂量地高辛服药史，近期出现恶心、呕吐、食欲差，缓慢心律失常，心率40bpm，心电图提示“房颤伴Ⅱ度及高度房室传导阻滞”，入院后5天测得地高辛浓度0.8ng/ml（参考值0.5-2.0 ng/ml），第9天复测地高辛浓度0.25ng/ml（参考值0.5-2.0），未能及时检测地高辛血药浓度，但经停药治疗后上述症状体征逐好转，符合地高辛中度临床表现。

3.2地高辛中毒浓度分析：地高辛为中效洋地黄强心苷类，临床有效量接近中毒量的60%[3]，其治疗窗浓度范围目前我国尚不统一[4]。《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2000年版)规定为0.50~2.00μg/L，《内科学》(第5版)为1.00~2.00μg/L，《治疗药物监测》中为0.80~2.00μg/L。目前，我国部分医院执行0.50~2.00μg/L的标准，部分医院执行0.80~2.00μg/L的标准。地高辛血浆浓度与其效应、毒性的相关性，综合临床资料，地高辛治疗有效血浆浓度为0.8~2.0 ng/ml，用地高辛长期维持治疗的病人通常认为不应超过2.0 ng/ml。地高辛血浆浓度>2 ng/ml，即可视为中毒[3]。应注意强心苷治疗血浆浓度和中毒浓度范围存在交叉，且机体、电解质紊乱和多种疾病还可能改变心脏对强心苷的敏感性。在这些情况下，强心苷血浆浓度即使低于中毒浓度，亦有可能发生中毒反应[5]。因此地高辛中毒的诊断必须结合临床，应用地高辛应注意患者的生理和病理状况及药物相互作用，及时监测血药浓度，调整剂量，以保证疗效，防止中毒。该患者入院后未能及时检测地高辛浓度，第5天测得地高辛浓度0.8ng/ml（参考值0.5-2.0 ng/ml），第9天复测地高辛浓度0.25ng/ml（参考值0.5-2.0），地高辛消除半衰期平均为36小时，依此推算该患者入院时地高辛浓度约为？？？？

3.3地高辛中毒原因分析：对临床地高辛中毒病例分析[6]，高辛中毒的主要原因有：①电解质紊乱：低钾、低镁、高钙均可增加心肌对地高辛的敏感性，其中以低钾的影响最为常见。心肌细胞内缺钾使心肌和传导系统的膜静息电位升高，自律性增强，提高心肌对地高辛的敏感性。镁是Na十一K十一ATP酶的激活剂，缺镁时酶活性受抑制，可加重诱发细胞内缺钾，高钙能增加地高辛与心肌的结合。②肾衰：约80%的地高辛以原形由肾脏排泄；肾衰时，肾小球的滤过功能及分泌功能减退，肾清除率下降，引起地高辛及其代谢产物在血中积蓄而出现中毒反应。③药物相互作用：通过影响电解质、加强地高辛作用、影响地高辛代谢等，使地高辛血浓度发生偏离影响药效或增强对地高辛的敏感性，常见药物有排钾利尿

药、抗心律失常药、钙盐、卡托普利等。④缺氧及心肌损害程度：服用地高辛患者大多患有冠心病、高心病、肺心病、心梗等伴心肌细胞缺血缺氧疾病，使心肌细胞能量代谢障碍，Na+一K+一ATP酶活性低下，心肌应激性增加，心肌功能损害，对地高辛耐受性差，易诱发心律失常。⑤投药过量：因误服、多服地高辛而引起中毒在临床并不少见。结合该患者病情特点和服药史，本例患者主要是因为地高辛用药剂量过大引起地高辛中毒。

3.4地高辛中毒的预防与治疗

3.4.1合理应用药物：医生及药师应严格掌握适应证，了解病人以前是否服用过地高辛，正在服用哪些药物(询问病人或病人家属、查看病历)。根据病人年龄、肾功能、电解质等生理、病理综合情况及合并用药确定用药剂量，用药7日后检测血药浓度，同时测定血钾，综合临床症状、心电图、血药浓度等调整药物剂量。

3.4.2常规血药浓度监测与用药知识宣教：对误服、多服药物引起中毒的情况常发生的门诊病人，医生及要重视门诊病人的血药浓度监测和用药宣传，只有病人关心自己的用药结果，安全用药才更有保证。地高辛用药病人年龄普遍较大，合并基础疾病多，依从性和接受能力差，除对病人外，也可通过对病人家属进行用药宣传:地高辛可能会产生药物中毒，个体差异很大，但可以预防和及时发现，介绍地高辛的常见临床中毒症状，要求病人严格按规定服药，定期监测血药浓度，更改剂量要在专科医生指导下进行。

3.4.3临床药师主动参与：改变单纯的血药浓度测定，主动参与临床，了解病人的生理、病理、合并用药等信息，协助医生调整药物。及时对地高辛中毒病例进行分析，反馈给临床。

3.4.4地高辛中毒的治疗：临床出现地高辛中毒后，一般采取的首要措施是地高辛停药或者减量使用；其次是去除引起地高辛中毒的影响因素，改善心脏缺血缺氧以及肾功能状态、纠正水电解质紊乱尤其是低血钾情况、规避与其他药物如胺碘酮的相互作用等；并积极监测患者地高辛血药浓度情况。本例患者是因大剂量服用地高辛后出现中毒症状和体征，临床医师采取立即停用地高辛、生脉注射液提升心率、韦迪护胃、临时静脉补钾补镁等处理措施，在随后的一周内，患者的中毒症状基本得以纠正，地高辛血药浓度检测依次为0.8ng/ml和0.25ng/ml，恢复至2 ng·mL-1以内，但该患者入院时未及时作地高辛血药浓度监测是该病例

的不足之处。

4.药师体会

地高辛安全范围狭窄，治疗量与中毒量之间距离小，即使在治疗浓度范围内亦有患者出现中毒症状，当血药浓度大于2 ng·mL-1时，中毒发生率将明显增加。影响地高辛血药浓度的危险因素较多，主要有年龄因素、体重因素、电解质紊乱特别是低钾血症、药物相互作用、肝肾功能减退以及患者依从性等。由于地高辛中毒时血药浓度存在较大的个体差异，临床缺乏特征性表现，难与患者原有疾病表现鉴别，很难从绝对剂量和血药浓度范围来预测，因此需要进行个体化给药。临床药师应结合患者的个体差异，综合运用相关疾病的临床知识和药学专业优势对长期应用地高辛的患者，特别是合并多种疾病的老年患者，在严密监测患者的心功能、肝肾功能以及电解质水平等影响地高辛敏感性的这些相关因素的同时，应该加强对地高辛的用法用量及血药浓度、药物相互作用等方面的药学监护，做好临床药学服务，减少或避免地高辛中毒不良事件的发生，保障安全有效的药物治疗。

参考文献：

[1] Tuncok Y, Hazan E, Oto O, et al. Relationship between highserum digoxin levels and toxicity[J]. Int J Clin Pharmacol Ther,1997, 35(9): 366-368.

[2] 阚周密，刘阳，冯婉玉，等．血清地高辛浓度与地高辛中毒临床相关因素分析[J]．山东医药，2007；47(17)：49

[3] 李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用[M].北京:人民卫生出版社,2003:81

[4] 司凯英1＊,王守春1,栾杰1,高志刚1,韩丽萍2,肖艳 地高辛治疗窗浓度的再探讨 中国药房2005年第16卷第14期 1081-1082.

[5] 李家泰.临床药理学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,1998:914-921,1 199

[6] 叶芳中毒原因分析与预防.学实践杂志2003年第21卷第2期.79-80

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