遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识(最全版)

遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识（最全版）

前言

自1990年和1995年分别发现心肌病和离子通道病第一个致病基因以来，对疑有遗传性心脏疾病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。目前，离子通道病或心肌病的基因检测在国外临床上主要用于辅助诊断，国内尚未用于临床。其发展成熟需要临床医生对遗传知识的理解或与遗传学专家的联合攻关。对临床医生来说，目前首先要回答的问题是：心脏离子通道病与心肌病基因检测的临床意义是什么？基因分析在这类疾病危险分层中的价值如何？何时需要进行家族成员基因筛查？如何根据基因筛查结果进行干预和治疗？就这些学术问题，目前观点尚不统一。

2011年，美国心律学会/欧洲心脏节律学会组织国际上遗传性心律失常和心肌病遗传学研究的著名专家，根据自身经验和文献回顾，发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[1],阐述基因检测在遗传性心脏离子通道病与心肌病中的作用，重点评估基因检测对13种心脏疾病的价值及基因检测结果对诊断、预后和治疗的影响。基于基因检测结果所产生的影响程度不同，该共识主要对长QT综合征(LQTS)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)等进行了探讨，对体外受精胚胎种植前基因检测的可行性未给出明确建议，有待于将来进一步探索。

先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了金标准。因此，对家族成员进行特定突变检测，具有诊断、治疗及预后判

断的意义。基因检测阴性的家族成员可以排外该疾病，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床表现的家族成员，对预防与治疗更有价值。对于无临床表现的家庭成员，进行基因检测的年龄和意义需根据不同疾病而定。但是，不管基因检测结果如何，对疾病的治疗不能仅依赖于基因检测结果，而更应该基于全面综合的临床评估。

本中国专家共识(简称专家共识)是在中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的倡议下，由国内从事该领域研究的专家们参照国际指南并结合我国在该领域的研究成果共同撰写而成。共识中的国内资料主要来自国内文献或相关注册研究的随访结果。

基因检测推荐原则参照美国心脏协会/美国心脏病学学会/欧洲心脏节律学会指南标准，标识了本专家共识的推荐类别和证据水平。推荐类别：Ⅰ类(推荐)为已发现遗传性心脏离子通道病及心肌病先证者基因突变，且发现基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择；Ⅱa类(可能有益)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱb类(可以考虑)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果；Ⅲ类(不推荐)指对可疑遗传性心脏离子通道病与心肌病的诊断与评估，其基因检测结果不能够提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为C级证据。

专家共识一般建议如下。

1．建议所有遗传性心脏离子通道病与心肌病患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和(或)基因检测的风险、获益和可行性。

2．治疗决策不能只依赖于基因检测结果而应基于全面的临床评估。

3．对离子通道病和心肌病的遗传评估和家族成员管理，包括咨询、基因检测和结果分析，需在有经验的医学中心进行。

LQTS基因检测

一、定义

LQTS患者心脏结构正常，表现为QT间期延长和T波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室性心动过速(TdP)，易发晕厥和心原性猝死(SCD)。多数LQTS先证者的静息12导联心电图有QT间期延长；但也有10%～40%的患者静息时QT间期正常，称之为"QT间期正常"或"隐匿型"LQTS[2]。除了须对心电图机给出QTc值进行手工复核外，有必要仔细观察T波和U波形态以捕捉一些存在LQTS的细微线索。运动试验、儿茶酚胺激发试验以及Holter动态心电图有助于提高诊断的敏感性。以往建立起来的临床诊断评分体系仍然适用。LQTS的患病率约为1/2500，但由于其临床表现的多样性，可以终身无症状或在婴儿期就发生猝死，LQTS 患病率可能被严重低估。男性多在青春期之前、女性多在青春期之后出现临床症状，不予治疗的有症状患者10年病死率可达50%[3]。

二、国内外研究状况

目前已发现13个LQTS致病基因[4,5,6,7,8,9]。其中KCNQ1(LQT1)[10]、KCNH2 (LQT2)[11]及SCN5A(LQT3)[12]为常见的致病基因，约占遗传性LQTS患者的75%；如果加上KCNQ1和KCNH2拷贝数变异/基因重排检测手段后，这个值可达80%；其他4～13型LQTS 仅约占5%。所以本指南内容主要涉及LQT1～3型。即使检测所有已知

13个基因，阴性率仍为15%～20%。散发(或新发)突变的发生率小于5%～10%。估计同时有耳聋表型的Jervell与Lange－Nielsen综合征患者的患病率约为百万分之一。所有一级亲属(父母、兄弟姊妹、子女)应进行特定突变基因检测。如果基因检测、病史以及12导联心电图均为阴性，可以排外LQTS。

药物诱发的LQTS基因检测的作用与价值需要个体化考虑。约10%～20%的患者存在LQTS致病基因突变，而在对照组为4%(即"意义不明的变异")。药物诱发TdP的先证者应该考虑基因检测，对其一级亲属推荐12导联心电图筛查。与LQTS有关的新生儿猝死综合征(SIDS)以及尸检阴性的未预测猝死(SUDS)的基因检测，将在尸体遗传检测部分讨论。

我国于20世纪60年代末至70年代已有LQTS的病例报告及家系分析。最近10年，我国LQTS研究紧随国际研究进展，在临床诊治、基因筛查方面取得了长足的进步。已公开发表的特异基因突变点42个，包括KCNQ1上17个、KCNH2上19个、SCN5A上4个、KCNE1上1个、KCNJ5上1个[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]。

三、基因检测意义

1．诊断意义：

基于病史、家族史、T波形态、运动或儿茶酚胺激发试验等情况而被心脏病专家怀疑LQTS的患者，均建议进行基因检测。只有晕厥史的患者，未经咨询心脏专科医生不应进行LQTS基因检测，也不应该作为参加竞技运动之前的筛查或者作为普遍筛查的手段。如果患者有运动诱发的心脏事件，QTc轻度延长或静息时正常(通常<460 ms)，运动引起多形性室性早

搏，应考虑与儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)或Andersen－Tawil综合征(LQT7型)相鉴别。

对那些排除了电解质紊乱、药物因素、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断QT延长者(青春期前的孩子QTc≥480 ms 或成人QTc≥500 ms)，即使没有症状，也建议进行基因检测。对那些12导联心电图上(不是24 h QTc最大值)QTc≥460 ms的青少年或者QTc≥480 ms的成人可以考虑进行基因检测。这些QTc值是人为设定的，高于美国心脏协会/美国心脏病学学会/美国心律学会指南中规定的男性QTc≥450 ms、女性QTc≥460 ms的标准。对2～4周婴儿，QTc≥470 ms者基因检测的阳性率为50%。

先证者筛查出特定突变后，不管有无临床表型，其一级亲属均应进行该突变的检查。只有基因检测阴性才能排除LQTS，单纯QTc正常不能排除LQTS。如果基因筛查阴性，但QTc延长，应重复基因筛查或在更广泛的致病基因上进行筛查。

2．预后判断意义：

基因型－表型关系研究发现，LQT1～3型均有基因型特异的心电图特征、触发因素、自然病史以及基因型特异的药物治疗反应。基因筛查结果已经和传统的危险因素如性别、首次发病年龄、静息QTc值、晕厥史等一并成为独立的危险预测因素。与常见的钾通道功能丧失LQT亚型(LQT1～2)相比，LQT3型患者有更高的病死率。对LQT1和LQT2两个亚型而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置与QTc>500 ms一样，也是独立的危险因素。

3．治疗的意义：

β受体阻滞剂是多数LQTS患者的一线治疗。在3种主要亚型中，β受体阻滞剂对LQT1最有效，对LQT2中等有效；而对于LQT3，普萘洛尔加上美西律或氟卡尼或雷诺嗪可能是首选。治疗决策不能单纯基于基因型，也不能只依据某个特定致病突变，尤其是给一个无症状的LQT3患者安装埋藏式心脏自动复律除颤器(ICD)的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

四、专家共识建议

1．以下情况推荐进行LQT 1～3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因检测：基于病史、家族史及心电图表型[静息12导联心电图和(或)运动或儿茶酚胺应激试验]被心脏病专家高度怀疑LQTS的患者；无症状的特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms；排除继发性QT间期延长因素，如电解质异常、药物因素、心肌肥厚、束支传导阻滞等(Ⅰ类推荐)。

2．以下情况可以考虑进行LQT1～3基因检测：无症状特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>460 ms，成人QTc>480 ms(Ⅱb类推荐)。

3．已在先证者发现LQTS致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测(Ⅰ类推荐)。

4．对药物诱发TdP的先证者应考虑行基因检测(Ⅱb类推荐)。

5．如果LQT1～3突变检测阴性，但有QTc间期延长，应该考虑基因再评价，包括重复基因检测或进行其他更多致病基因检测(Ⅱb类推荐)。CPVT基因检测

一、定义

CPVT常伴有晕厥、心跳骤停和SCD，好发年轻人，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。运动或情感应激诱发室性心律失常为CPVT最典型特征，通常患者静息心电图正常，运动激发试验可诱发出典型双向或多形性室性心动过速。然而，运动诱发的单个室性早搏或室性早搏二联律也可以为CPVT惟一表现。少数个体还表现为运动或情感应激下发作心室颤动。Holter监测对诊断儿茶酚胺相关心律失常有重要价值。CPVT也常存在运动或情感应激诱发室上性心律失常，表现为单个房性早搏，连发的室上性心动过速以及心房颤动(房颤)。应该注意LQTS、Brugada 综合征(BrS)及HCM也常合并室上性心律失常。

CPVT发病年龄平均为8岁，一部分人首次晕厥发作可以到成年出现。大约30%的CPVT患者10岁前发病，60%患者40岁以前至少有1次晕厥事件发作[26]。

二、国内外研究状况

目前，已发现2个与CPVT有关的致病基因。分别为常染色体显性遗传及编码心脏兰尼碱受体2型的RYR2基因(称为CPVT1型)和常染色体隐性遗传及编码心脏肌贮钙蛋白的CASQ2基因(称为CPVT2型)[26,27]。国内未见相关致病基因报道。

三、基因检测意义

在已知2个CPVT致病基因中，约65%先证者存在RyR2突变，3%～5%为CASQ2突变。65%诊断为CPVT患者基因筛查为阳性[28,29]。由

于RyR2基因非常大，目前大部分的文献报道仅提供覆盖关键区域外显子检测。应注意某些SIDS也与RyR2突变有关。

先证者发现致病基因突变，所有一级亲属应该进行基因筛查，而所有一级亲属和二级亲属都应该进行临床和遗传学评价。

目前尚无CPVT基因型相关的危险分层。基因检测阳性和阴性先证者的治疗无差别，但对家族成员的处理具有重要价值。鉴于猝死可能是CPVT 的首发症状，对CPVT先证者的其他所有家庭成员早期进行CPVT相关基因检测，有助于对他们在出现症状前进行诊断、合理的遗传咨询以及开始β受体阻滞剂治疗。另外，因为CPVT发病年龄小而且与部分SIDS发生有关，所以对先证者有CPVT突变的其他家族成员，出生时应进行特定突变位点基因检测，以便对基因检测阳性的个体尽早行β受体阻滞剂治疗。四、专家共识建议

1．CPVT1型(致病基因RyR2)和CPVT2型(致病基因CASQ2)的基因检测推荐：基于病史、家族史以及运动或儿茶酚胺应激诱发的心电图阳性表型，具有CPVT临床证据的患者，都推荐进行上述基因检测(Ⅰ类推荐)。

2．家族成员及其他相关亲属行特定突变检测(Ⅰ类推荐)。

BrS基因检测

一、定义与概况

BrS特征性表现为右胸导联ST段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，为有潜在恶性心律失常危险和SCD家族史的遗传性疾病。BrS好发于30～40岁男性，是年轻人猝死主要原因。有临床症状的BrS患病率在西方国家为1/10 000～1/5000，在南亚更流行。此外，无症状Ⅰ型Brugada

心电图发生率可能更高。儿童时期很少出现BrS表型。BrS危险分层基于相关临床参数，尤其是症状指标。有心跳骤停和晕厥史是恶性心脏事件再发的危险因素。其他指标如有创电生理检查对危险分层的价值，目前仍有争议。建议对BrS高危患者置入ICD。有研究证实，奎尼丁具有治疗作用，尤其适用于低中危患者。

二、国内外研究状况

目前已发现8个致病基因(SCN5A, GPD1L, CACNA1C, CACNB2b, SCN1b, KCNE3, KCNH2, CACNA2D1)[30,31,32,33,34,35]。基因型阳性BrS多为SCN5A突变所致(>75%)。在确诊的BrS中，SCN5A基因检测阳性率约25%[36]。我国目前共有10个SCN5A突变位点[37,38,39,40]报道。

三、基因检测意义

基因检测本身不能诊断BrS，但对可疑病例可以协助临床诊断。家族成员特定基因突变检测，对发现基因突变相关个体、进行防治和随访管理起决定作用。

基因筛查结果不影响BrS治疗。然而，携带SCN5A突变的无症状个体应该预防或避免发热，及时使用解热药物降温，避免使用钠通道阻滞剂。临床诊断为BrS的患者，无论基因检测结果如何，均应给予预防性治疗。

BrS预后的判断一般不参考遗传检测结果。

四、专家共识建议

1．推荐家族成员及其他相关亲属行特定突变检测(Ⅰ类推荐)。

2．基于病史、家族史以及心电图表现[静息12导联心电图和(或)药物激发试验]，临床怀疑BrS的患者行SCN5A基因检测(Ⅱa类推荐)。

3．不推荐孤立的2型或3型Brugada心电图个体进行基因检测(Ⅲ类推荐)。

进行性心脏传导疾病(CCD)基因检测

一、定义

孤立性进行性CCD不存在心脏以外的表型而且心脏结构正常。心电图表型包括房室传导阻滞、心房静止、窦房结功能不良、窦房传导阻滞以及BrS特征，在单个患者或家族(包括有明确基因异常的家族)成员，上述特征可以单独或合并存在。非孤立性CCD常合并先天性心脏病(比如房间隔缺损、先天性房室传导阻滞)[41]、心肌病或心脏以外的其他表型。目前没有系统的有关CCD发病年龄和疾病进展的研究资料。CCD早期通常无心电图改变，随年龄增长，外显率增加。

二、国内外研究状况

遗传相关CCD呈家族常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。目前报道的与孤立性CCD相关的SCN5A突变有30个，其中仅与CCD 相关的突变有11个[42,43,44,45,46,47,48,49,50]，与BrS重叠的突变有19个，而SCN1B上有2个突变与CCD有关[51,52]。有报道，瞬时感受器阳离子通道、M亚家族成员4(TRPM4)Ca2＋激活阳离子通道基因突变与进行性CCD有关[53,54]。此外，25%遗传性右束支传导阻滞及10%遗传性房室传导阻滞与这些基因有关。因此，孤立性CCD患者分层基因检测应该包括SCN5A、SCN1B和TRPM4基因。

另外发现，心脏起搏通道基因HCN4及钠通道基因突变与特发性窦房结功能不良有关[55,56]。由于非遗传因素所致特发性窦房结功能不良更常见，因此特发性窦房结功能不良基因检测对散发病例需慎重考虑。

合并先天性心脏病如房间隔缺损的CCD，通常存在心脏转录因子(NKX2.5或GATA4)基因突变[57,58]。合并左室收缩功能不全和DCM的CCD(CCD发生在前)与核纤层蛋白基因LMNA突变(Lamin A和Lamin C 基因)、合并结蛋白相关肌病与DES基因突变、合并肌营养不良与EMD 基因突变、骨骼肌及其他异常有关。基因突变相关表型的多样性存在个体和年龄差别。由于存在心脏异常和非心脏的表型，因此对合并先天性心脏病或心肌病的CCD进行分层基因检测意义不大。

迄今，我国仅有1个CCD家系报道，家族成员共62人，接受检查的有32人，其中18人存在CCD，表现为常染色体显性遗传特征，但未进行基因学检测[59]。

三、基因检测意义

遗传相关CCD呈常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。致病基因包括SCN5A、SCN1B、TRPM4和HCN4。

对于心脏结构正常的早发孤立性CCD，尤其是具有心脏传导异常和起搏器置入家族史的个体，应该考虑基因检测。

无论是孤立性还是合并先天性心脏病的CCD，应对一级亲属进行仔细的临床检测与筛查。家族成员的特定基因检测，对于明确或排除CCD诊断非常重要。

对于无症状突变携带者的家族成员，应定期随访，记录合并的其他临床表型、心脏传导异常、心力衰竭(心衰)出现时间等。避免使用减慢心脏传导的药物(如抗抑郁药、抗心律失常药等)，对钠通道突变个体应及时治疗和预防合并存在的危险因素(如发热)。由于基因检测结果对预后没有直接影响，CCD患者起搏器置入应该遵循有关指南，而不能依赖于基因检测结果。

四、专家共识建议

1．在先证者发现CCD致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中检测该突变(Ⅰ类推荐)。

2．对于孤立性CCD或伴有先天性心脏病CCD，尤其存在CCD阳性家族史时，基因检测可以考虑作为诊断性评价的一部分(Ⅱb类推荐)。短QT综合征(SQTS)

基因检测

一、定义

2000年首次报道SQTS，其特征性表现为心电图上非常短的QT间期(男：QTc<360 ms，女：QTc<365 ms)，可伴有尖峰样T波(尤其在胸前导联)，易发房颤和SCD且心脏结构正常。有报道，SQTS与SIDS发生有关。SQTS临床表现不一，可以从无症状到房颤，反复晕厥及SCD。

对SQTS具有诊断意义的QTc值尚未确定。最近公布的SQTS诊断积分标准，据此可以识别低、中、高度SQTS患者[60]。

二、国内外研究状况

SQTS呈常染色体显性遗传。高达20%的先证者由3个"功能获得"钾通道基因突变所致，包括KCNH2(SQT1)[61]、KCNQ1(SQT2)[62]及KCNJ2(SQT3)[63]。有报道，短QT间期可与Ⅰ型Brugada心电图并存，并发现了相关的CACNA1C或CACNB2b基因突变，可认为是SQTS的一个亚型，也可以考虑为BrS。我国报道1个SQTS家系，发现KCNH2基因突变T618I[64]。

由于目前现有的病例及家系较少，SQTS基因型－表型研究无法开展。

三、基因检测意义

已知相同的基因突变导致的SQTS疾病表型差别较大，提示SQTS治疗要个体化。对高度怀疑SQTS患者的治疗，不能受基因检测结果影响。

四、专家共识建议

1．基于病史、家族史以及心电图表型，临床高度怀疑SQTS的患者，可以考虑检测KCNH2、KCNQ1及KCNJ2基因(Ⅱb类推荐)。

2．推荐家族成员及其他相关亲属进行特定突变位点检测(Ⅰ类推荐)。房颤基因检测

一、定义

房颤是临床上最常见的持续性心律失常，发病率逐年增加。房颤可以导致心衰，引起卒中等血栓和栓塞事件。房颤的基础疾病主要包括高血压、心衰和瓣膜性心脏病。房颤可以从无症状到明显的症状，包括心悸、胸闷和气短等。

房颤多见于老年人或者伴有基础性疾病患者。尽管如此，但仍有部分房颤患者不仅发病年龄轻，甚至在胎儿期即发病，而且没有合并有明显的

基础性疾病。此外，有些房颤的发生还具有明显的家族聚集倾向。如果父亲或者母亲患有房颤，其子女发生房颤的危险性就大大增加。有研究报道，高达39%的房颤患者具有家族遗传背景。这些证据表明，遗传缺陷是房颤发病的重要因素之一。

二、国内外研究状况

房颤的致病基因包括：钾通道编码基因KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5和ABCC9，钠通道编码基因SCN5A、SCN1B、SCN2B和SCN3B，缝隙连接蛋白编码基因GJA5和GJA1、RyR2，发育相关蛋白编码基因TBX5，ANP编码基因NPPA，核孔蛋白编码基因NUP155。但是，这些致病基因中没有一个可以涵盖≥5%的房颤[65,66,67,68,69,70]。

三、基因检测意义

1．先证者：

一般不推荐做基因检测。

2．家族成员筛查：

若在房颤先证者中发现致病突变，那么基因检测推荐于所有一级亲属。3．基因检测对预后和治疗的意义：

目前没有足够的数据提示遗传学检测结果可以指导房颤的治疗，所以遗传学检测潜在的临床意义有待研究证据支持。

四、专家共识建议

1．具有明确基础心脏疾病的房颤患者，目前一般不推荐基因突变检测，一般也不推荐对房颤行SNP基因分型(Ⅲ类推荐)。

2．对于年龄小于40岁、存在明显的家族史、没有明确的基础疾病的房颤患者，可以根据具体情况收集5～10 ml抗凝全血，为其后的DNA 分析做准备(Ⅱa类推荐)。

HCM基因检测

一、定义

HCM是一种较为常见的疾病(患病率1/500)[71]，特征表现为不明原因的心肌肥厚、心肌细胞排列紊乱和纤维化。多数典型HCM成人患者表现为常染色体显性遗传，偶发新生突变。然而，老年或非典型HCM患者，家族性发病比率较低。与其他遗传性心肌病相同，HCM表型变化很大(甚至同一个家族)。HCM外显率(携带突变个体出现临床的比例)随年龄增长而增加，但仍存在不完全外显。无临床危险因素的HCM患者猝死危险性低，具有1个或更多危险因素者建议置入ICD。尽管HCM与共识涉及到的其他疾病相比，发生SCD的绝对风险要低，但由于其较高的患病率，使得HCM相关的SCD更为常见。由于大多数HCM患者无明显症状，因此难以预测SCD发生，但家族性成员筛查为预防治疗提供了依据。由于存在无临床症状或症状轻微的隐匿性HCM，使得基因检测成为识别高危患者的最有效手段。

二、国内外研究状况

目前，至少有8个肌节蛋白基因与HCM有关[72]。编码β肌球蛋白重链的MYH7基因及编码心脏肌球蛋白结合蛋白C的MYBPC3基因为HCM最常见的两个致病基因，MYH7占15%～20%，MYBPC3占20%～45%。HCM其他的致病基因中，每个基因占1%～5%甚至更少。多数

HCM相关基因突变发生率较低，并且对于一个特定的家族，基因突变是惟一的。目前，我国已经报道了MYH7、MYBPC3、TNNT2和TNNI在国人HCM患者中的突变。

三、基因检测意义

国外共识中提出类HCM表型概念，包括HCM合并由PRKAG2突变所致的WPW综合征和传导异常、Fabry病和Danon病、线粒体DNA 突变和Noonan综合征。家族性HCM中，肌节蛋白基因(包括9个基因)检测阳性率约为60%。散发HCM基因检测阳性率降至30%。大约5%的HCM存在2个或2个以上的基因变异(复合突变或双杂合突变)。基因检测阴性先证者是否存在已知HCM致病基因未知区域或其他基因的突变，或是否是孟德尔遗传性心肌病尚不清楚。

家族成员中，特定突变检测比临床评估具有明显的优势[73]，可以使一半的家族成员免于长期的临床评估和随访观察。HCM在儿童时期存在风险，因此必须重视家族成员中儿童的基因检测、遗传咨询、教育和心理学评估。

基因突变对HCM危险评估和决定治疗策略作用有限，其治疗和评估预后主要基于临床危险因素[74]。基因检测结果不是ICD的一级预防指征

[75]。

四、专家共识建议

1．推荐MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1基因检测：基于病史、家族史及心电图/超声心动图结果，心脏科医生已经临床确诊为HCM的患者(Ⅰ类推荐)。

2．推荐特异性基因突变检测：

家族成员及其他相关亲属应在发现先证者特异性基因突变的基础上进行特异性突变筛查(Ⅰ类推荐)。

致心律失常型心肌病(ACM)/致心律失常右室发育不良心肌病(ARVC)基因检测

一、定义

ACM为一种进展性的遗传性心肌疾病，是35岁以下人群发生室性心律失常和SCD的主要原因。ACM可以累及一或两侧心室，公认的典型亚型ARVC以右室为主。ACM临床诊断基于特征性的心电图表现、心律失常及心脏结构和(或)组织学异常。明确的家族史和(或)致病基因突变有助于诊断。ACM在形态学方面可以与DCM相似，但ACM典型临床常表现为心律失常而不是心衰。ACM介于心肌病与遗传性心律失常之间，早期以心律失常为特征，随着疾病的进展可以出现形态学改变甚至出现心衰。

ACM/ARVC通常表现为常染色体显性遗传，外显性率不同并且随年龄而变化，扰乱了孟德尔遗传模式。常染色体隐性遗传的ACM/ARVC较为罕见，表现为Naxos和Carvajal综合征(心脏皮肤综合征)。复合杂合子(单个基因不同等位基因共遗传)和双基因杂合子(2个不同基因的等位基因共遗传)发生率高达10%，导致ACM不同的外显率和遗传的复杂性。二、国内外研究状况

大多数ACM/ARVC致病基因编码桥粒蛋白[斑珠蛋白(JUP)、桥粒斑蛋白(DSP)、斑菲素蛋白－2(PKP2)、桥粒芯糖蛋白－2(DSG2)及桥粒胶蛋白－2(DSC2)]。也有桥粒以外的致病基因，如TMEM43的S358L突变与

ACM/ARVC的完全外显、不典型表型、SCD高发及心衰有关。在一个ACM/ARVC家族和一些散发病例中还发现了TGFβ3突变。心脏Ryanodine受体(RyR2)突变导致ARVC2，ARVC2特征性表现为青少年应激诱发的多形性室性心动过速及SCD。在临床表型和遗传学上，ARVC2与CPVT1非常相似，可能是CPVT的一个类型，而非真正的ARVC。

30%～70%的ACM/ARVC患者存在桥粒蛋白基因突变，大多数基因具有显著等位基因异质性。基因检测的阳性率受到区域、种族、选择诊断标准和定义致病突变标准的影响。最近研究表明，以前报道的很多ARVC 的PKP2变异是否具有致病性尚不确定。目前，我国ARVC研究中，已报道了6个PKP2突变(R158K、Q211X、L419S、A793D、N852fsX930和c.145_148 del GACA)[76,77]。

三、基因检测意义

许多有明确遗传学诊断的家族性ACM表型复杂多变，因此对于临床不能明确诊断者，基因检测将有助于临床诊断。目前，基因检测正在走向临床，主要用于先证者的进一步确诊及家族成员的筛查。典型ACM患者基因检测阳性率约为50%，其中16%罕见变异在正常人群中发生，提示ACM基因检测假阳性率高达1/3。因此，对基因检测结果的意义评价应该慎重。首先建议ACM/ARVC诊断可疑的患者到有经验的专科中心进行评估，而不是进行基因检测。

四、专家共识建议

1．在先证者发现ACM/ARVD致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中进行该特定突变检测(Ⅰ类推荐)。

2．在符合ACM/ARVD 2010国际特别工作组诊断标准的患者中进行选择性或综合性ACM/ARVC基因(DSC2，DSG2，DSP，JUP，PKP2，TMEM43)检测能够获益(Ⅱa类推荐)。

3．符合2010特别工作组标准的可疑ACM/ARVC患者(1项主要标准或2项次要标准)可以考虑基因检测(Ⅱb类推荐)。

4．仅符合1项次要标准的患者(2010国际特别工作组标准)不推荐基因检测(Ⅲ类推荐)。

DCM基因检测

一、定义

DCM特征性表现为收缩功能障碍和左心室扩大。该DCM是排除了其他因素，由遗传基因异常所致。遗传性DCM表现为不明原因的DCM，为"特发性DCM"(IDC)的一种类型。多数患者不存在特殊的表型特征来区别遗传性DCM与IDC。对IDC患者一级亲属进行临床筛查(病史，体征，心电图，超声心动图)，发现20%～35%的IDC具有家族性发病特性，如果把左心室扩大作为DCM早期指标，高达48%的IDC为家族性发病[78]。因此，对不明原因DCM先证者，建议进行家族性基因筛查[79]。对于散发性DCM，遗传因素是否为主要发病机制，以及基因检测的作用与价值，目前尚不清楚。遗传性DCM外显率受年龄的影响，携带DCM致病基因突变个体，随着年龄增长而外显率增加。心脏彩色超声和心电图无异常不能排除晚发DCM的可能。

二、国内外研究状况

目前已发现30多个DCM致病基因，包括细胞骨架蛋白、肌丝蛋白、核外膜蛋白以及离子通道蛋白等。然而，30个致病基因中，罕见基因变异不到5%。其他遗传模式包括X－连锁遗传、隐性遗传和线粒体遗传[80]。目前，在中国人群中已发现的致病基因有CHRM2[81]、SCN5A[82]、Lamin A/C[83]、Dystrophin[84]、β－MHC[85]、TTN[86]、nesprin－1α、Annexin A5、mtDNA[87]。

三、基因检测意义

基因检测有助于发现DCM的病因，识别具有心脏以外表型的高危患者。先证者明确致病基因突变后，不携带此突变的家族成员可以排除该疾病发生的可能，这对孩子尤为重要，可使他们正常生活。

DCM基因检测对治疗的意义在于：合并CCD的DCM通常由LMNA 突变所致。通常LMNA或DES基因突变者高发SCD[88]。由于CCD(一度、二度或三度房室传导阻滞)和室上性心律失常通常发生于致命性室性心律失常之前，因此对这类患者建议在发生致命性心律失常或SCD之前早期置入ICD(而不是置入起搏器)。

四、专家共识建议

1．伴有典型心脏传导阻滞(一度、二度或三度房室传导阻滞)和(或)具有过早SCD家族史的DCM患者，推荐全面或选择性(LMNA和SCN5A)DCM基因检测(Ⅰ类推荐)。

2．基因检测可能有益于家族性DCM患者明确诊断，识别心律失常和综合表型高风险成员，开展家族成员筛查，帮助制定家族性管理方案(Ⅱa 类推荐)。

3．家族成员及其他相关亲属，推荐特定突变检测(Ⅰ类推荐)。

左室心肌致密化不全(LVNC)基因检测

一、定义

LVNC是由于胚胎期心内膜肌小梁致密化过程异常终止导致心室发育不良的先天性心肌病，以过多突起的肌小梁和深隐窝为特征，典型表现为左室心尖部、下壁和侧壁肌小梁增强、增粗。

该病确切的发病率及流行病学资料未知，发病年龄可从婴幼儿至老年人。临床表现可以从无症状到严重心衰或心律失常、血栓栓塞。临床上常见LVNC合并结构性心脏病，也可合并系统性疾病，导致神经肌肉和代谢异常。在某些家系，患病家族成员的表型一致，或具有典型的HCM、DCM 或RCM表型。

二、国内外研究状况

LVNC散发病例约占患者数的60%～70%，也可呈家族聚集性。LVNC 遗传模式包括X－连锁遗传、常染色体显性/隐性遗传及母系线粒体遗传。

目前发现约有15个基因参与LVNC发生，包括TAZ、DTNA、ZASP 基因(也称LBD3)、LMNA基因，还与MYH7、ACTC、TNNT2、MYBPC3、FKBP－12、SCN5A基因突变有关，也有学者发现在11p15、1p36, 1q43位点的致病基因，亦有5号染色体长臂(5q)末端缺失、13三体基因突变的报道，每个基因导致≥2%的LVNC[89,90]，其中肌节蛋白相关基因突变最常见。国内相关研究未发现有意义的基因突变。

X－连锁遗传中，受累男性疾病表型更明显，受累女性仅表现为轻微表型异常甚至正常，但女性可以遗传给下一代并显示更典型的LVNC表型。

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