JHZS-003 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南(续一)

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国外医药抗生素分册 20年第 2卷第 3 07 8期

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合理用药 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南 (一 )续冯婉玉编译 (中国医科大学附属第一医院临床药理教研室，阳 100 )沈 101

2潜伏态 T B感染药物治疗引起的肝损伤

所有被推荐用于潜伏态结核感染 ( T I治疗的 L B)药物均有可能引起药物诱导性肝损伤 ( I1,包括 DL )异烟肼(推荐疗程 6个月，最好 9个月)、利福平 (个 4月),或者异烟肼和利福平联用 ( 4个月 ):此外， 吡嗪酰胺与乙胺丁醇或氟喹诺酮联用的方案也被用于多药耐药结核病 ( MDRTB的治疗【-— ) 44J 02。代谢特异质反应是导致大多数源自一线抗结核药物和氟喹诺酮的 DI l生的主要原因。 L发2 1异烟肼 .

者转氨酶升高至 3于 U N以上的频率较快乙酰化倍 L者更高 (6 1%) 0 2% 1[前者的 峰值也比后者的高，而且当再次给予异烟肼时，其转氨酶升高到至少 3倍于 U N水平的几率也比后者的大。这些发 L现的显著意义还有待更深入研究。 213损伤机制 MA的活性代谢物很可能通过 .. H产生自由基对组织产生毒性【 4。在给予异烟肼的大 6 J鼠中，尽管谷胱苷肽还原酶的活性增加，但自由基清除剂，即与谷胱苷肽有关联的巯基，以及抗氧化剂谷胱苷肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性均减小。 在预治疗的大鼠中，抗氧化剂 N一乙酰基一半胱氨酸(一种谷胱苷肽合成过程的底物)对异烟肼诱导性肝损伤有抑制作用[] 5,但尚不清楚其是否在人体中也 0存在该作用。此外，异烟肼还存在其他的代谢机制， 其代谢产物乙酰烟肼在微粒体酶类介导下以共价键与肝脏大分子相结合【 4。一项研究结果表明，具有同 6 J型结合的细胞色素 P 5 E l c宿主基因多态性 4 02 lc/l的患者的细胞色素 P 5 E活性增加，发生肝毒性 402 l的风险更大，特别是那些慢乙酰化者更是如此L 4。 4 J 2 14组织病理学肝脏的非特异性变化类似于那 .. 些无带坏死病毒性肝炎，大面积坏死发生率为严重病例的 1%,亚急性肝坏死的发生率为 3%L 0 0 5。 2 J2 15药物相互作用异烟肼抑

制几种细胞色素 .. P 5 E和 2 4 02 C酶的活性，故可能会增加其他具有肝

2 1 1药物代谢 ..

异烟肼的绝大部分是通过 N一乙

酰转移酶 2( A -) N T 2的乙酰化作用从肝脏清除，乙酰异烟肼主要被代谢成为单乙酰肼 ( H) MA和无毒的二乙酰肼，以及少量的其他代谢产物L l 4。个体间在血 3浆消除半衰期( 1 ) t 2、药物剂量和浓度的非依赖性方/面存在较大差异。那些 t 2 延长的个体是由于暴露于/药物的时间延长所致。N T 2的遗传多态性与快速、 A. 慢速和中等速度的乙酰化表型有关联【-J 44。微粒体 35 酶类(如细胞色素 P 5 E ) 4 0 1通过 pa 途径进一步 2 hs 1 e代谢异烟肼的中间代谢物。 2 12乙酰化速度的影响在快乙酰化者中，有 .. 9%以上的药物以乙酰异烟肼的形式排出体外，而在 0慢乙酰化者中，只有 6%的药物以乙酰异烟肼的形 7式排出，并有较大百分比的异烟肼以原药形式由尿液排出。乙酰化速率对异烟肼诱导性肝毒性的影响是有争议的，大多数关于该问题的研究所涉及的患者均接受多药联用 T B治疗方案，而且采用的研究方法依赖于乙酰化作用的表型分析，因此，所得结果可能不够准确 L l乙酰化者可能会由于在定点血样采集过 4。快 3程期间展示出延迟的药物吸收而被误判为慢乙酰化者L 4。早期的研究提示，快乙酰化者发生肝损伤的 4 J

毒 I的药物在血浆中的浓度，如苯妥英和卡马西生平[-] 55。利福平使服用异烟肼患者的代谢肝细胞的 35 特异质反应增强，这或许是通过促进毒性异烟肼代谢

物的合成而实现的 .。 6 2 16肝适应单独给予异烟肼的 L I患者中， .. TB 2%可能会出现轻度、短暂、无症状的转氨酶升 0高[,]其中的大多数属于肝适应[,] 55, 28 15。 682 17肝毒性的临床表现某些个体可能发生肝毒 ..性后不表现出任何临床症状，而其他患者可能会出现

风险更大，因为其可产生更多的可被进一步代谢成为其他毒性中间产物的乙酰异烟肼[,4] 4 4 7。然而，快 36

乙酰化者清除 MA H的速度更快，而慢乙酰化者实际上可能存在更多的积蓄性 MA接触。曾有报道指 H出，慢

乙酰化者对异烟肼的敏感性增加l,。 2 也曾有研究证明，异烟肼肝毒性与乙酰化速率之间缺乏相互关联【 4。最近采用多聚酶链式反应法 9 J ( C进行的 NA 2基因分型结果表明，慢乙酰化 P R) T一

血清转氨酶浓度变化这种肝毒性临床症状。严重肝毒性病例可能会表现出全身症状，而且这些症状可能会持续数天到数周不等。病情较严重时，有 5%~ 0 7%的患者会出现恶心、呕吐和腹痛，1%的患者会 5 0出现发热症状，还有 5%的患者会出现皮疹。明显的黄疸、黑尿和土色粪是病情恶化的晚期体征。凝血紊

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乱、血白蛋白减少、低血糖预示危及生命的气血不调。异烟肼诱导性肝毒性的消退通常需要数周时间， 大多数患者在停药以后可得到完全恢复【J 5。 2 2 18肝毒性的总体发生率根据 2世纪 6 .. 0 o年代起始应用异烟肼时的经验，异烟肼治疗组和安慰剂组比较，2组与治疗有关的不良反应发生率相似，但异烟肼治疗组存在胃肠道反应【J 5,肝炎发生率比较罕 9

位出现明显转氨酶升高的患者中只有一位表现出临床症状；而每 1位出现明显 A T升高的患者中就有 7 9 S 位为长期嗜酒者，对该类患者必须进行生化监测。该报道未提及对病毒性肝炎的监测情况，也未提到伴随使用具有潜在肝毒性药物的情况L J 6。 6

最近报道的较小规模的异烟肼治疗 L B的研究 T I结果表明，1 -4%-%的患者接受治疗后转氨酶明显升 16;然而最近进行的大规模考查发现，出现转 77见。在 2 O世纪 6 0年代末期，发现异烟肼可引起肝脏高[,转氨酶的无症状升高以及明显的肝炎临床症状L 氨酶明显升高的患者只占 0 1 -05%L舶J 5。 .%- .6 6。之所 4在 17 9 0年，23 1位接受异烟肼治疗的美国国会山的以出现如此差异，可能是由于样本数量、患者筛选以 2 工人中，有 1位出现肝脏疾病的临床症状，其中 2 9 及引起肝毒性的潜在混杂原因所致。对小群体处于高位死于并发症【]国公共卫生保健站 ( P S对度异烟肼所致肝毒性风险的患者进行分析时，应该对 6。美 0 US H ) 1 0位接受异烟

肼治疗的个体的监测结果表明L l 4 0 0 6,研究的限制范围及每项研究的方法学进行解释。 l 明显的很可能是异烟肼治疗相关性肝炎的总体发生率 2 19肝毒性发生的时间肝毒性通常出现在开始 .. 为1%,其中在一个城市所报道的 8例药物相关性死见到超敏反应后的数周至数月，而并非数天至数周的 55。与经典的超敏反应不同，再次给 02亡中，有 7例与异烟肼治疗有关联。随后由国际抗结时间范围内[,]予异烟肼并不一定引起肝毒性的迅速再现L 5引。在核病联盟 ( A ) I T采用被动检出法进行的一项研究结 U SH 0果显示，接受异烟肼治疗时间达 1个月的患者的总 U P S的研究中，大约 6%的肝毒性出现于治疗的 2 0 2 ,。 6体肝炎发生率为 05 .%,而安慰剂组患者的总体肝炎头 3个月，而 8%出现在治疗的头 6个月 66J对异烟肼引起的肝毒性致使患者死亡的病例进行回顾发生率仅为 0 1 6。 .%LJ 2从 2世纪 7 -9年代，与异烟肼治疗相关的入性考查后发现，从治疗起始到出现肝毒性症状的中位 0 0 0 6周L J 6。 7院率从 05 .%降至 00%~00%( .1 . 2中位数： .1%)数区间为 1 00 5, 死亡率也由 0 1 .%降至 0 .3 33 66。这些下 2 11年龄影响大多数异烟肼相关性肝毒性与患~0 0%[-,-] 8901 ..0 4降可能与对患者的仔细筛选、教育，以及对异烟肼引者的年龄有关联。对西雅图地区患者的研究显示，1起的不良反应的积极监测有关【J 6。 3岁以下患者有症状的转氨酶升高发生率为 0,而 6 5 .8 6。对圣地亚哥地 4项在华盛顿州西雅图国王郡进行的由 1 0岁以上患者的发生率则为 02%[J 100位 L B患者参与的异烟肼治疗研究报告显示，在治区患者的研究表明，年龄与肝毒性的发生有关，在 T I疗开始时，超过 UL 倍以上的有症状转氨酶升高 3岁以上( 3 N5 5含 5岁)的患者中，只有 1%出现肝毒 5发生率为 0 1 J .%。关于无症状个体的常规随访转性【 J田纳西州进行的研究显示，年龄小于 3 6。在 5 5岁 S N 5倍的发生率为氨酶监测未在该诊所开展，故文章作者估计明显转氨的患者中，A T值超过 UL 酶升高的发生率有可能升至较早的研究所显示

的水 04%,而大于 4岁年龄组的发生率却为 .4 9 0 6J平，即约 0 6 .%。如果是针对正在接受异烟肼治疗而 2. 8% L6该差别有明显的统计学意义。对这些研并非那些治疗刚开始的患者，肝毒性的发生率有可能究进行比较后发现，在西雅图的研究中，受试人群的会更高。该项研究证明，给患者提供有关不良反应的年龄至少在 3 5岁以上，而在 US HS和田纳西州的 P相应教育和特别指导，并进行每月一次的临床观察，研究中，3岁以上 ( 3岁 ) 5含 5的患者分别占 5%和 9可使出现异烟肼相关性肝毒性的风险相对减小。随后 5 .%。西雅图 ( 46=22 8和田纳西州 (=18 4研 2 ) 4 )在对美国加利福尼亚州圣地亚哥的 37 8 L B患究中该年龄组的患者数量相当，而在这些研究结果中 8位 T I 者进行的一项异烟肼治疗研究报告显示，在有症状个表现出来的差异是由于对肝毒性的界定、患者的筛选体中转氨酶升高超过 U N 3的患者和无症状个体以及排除引起肝毒性的混杂原因的能力不同所致。已 L倍中转氨酶升高超过 U N 5倍的患者的出现率为有报道指出，异烟肼相关性肝毒性的严重程度也与患 L 0 3 6I 9 6 2 0年，在对美国田纳西州孟菲者的年龄有关，年龄超过 5 .%【。19 - 0 3 5 0岁的患者的死亡率较 566。 2 7 8斯的 33 7 L B患者进行的异烟肼相关性肝毒性高[ l 7位 T I一

,

的研究中发现，在接受了异烟肼治疗的患者中有 0 5%患者的天冬氨酸转氨酶( S ) . 6 A T升高至少 5倍于 U N水平。在该项研究中，分别在基线、治疗开始 L后的 1,3和 6个月时对患者进行 A T检测，每 1 S 9

2 11种族差异在 US H ..1 P S的研究中，居住在美国的非裔男性发生 D L的风险低于白人男性，但在 II各种族的女性之间没有差异。亚裔男性患异烟肼相关性肝炎的几率几乎是白人男性的 2倍，黑人男性的

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国外医药抗生素分册 2 0 07年第 2 8卷第 3期

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1倍。在西雅图国王郡的研究中，在没有其他明显 4

性肝毒性的情况与非感染者相同[,] 3 7,还没有关于 94这二者之间的临床试验数据比较

。

种族差异的情况下，并未显示出白人个体肝毒性发生率更高的趋势。在田纳西州孟菲斯的研究中发现，种族或人口统计亚群与肝毒性之间并不存在任何关系[。并未显示出任何与种族相一致的高发肝毒性。 2 11性别影响还没有明显的证据指出肝毒性的 . .2 发生与患者的性别差异有关。妊娠晚期 (妊娠后 3个月)的孕妇和产后头 3个月的妇女出现肝炎的风险可能较高[] 6。在 U P S的研究中，男性和女性患者 9 SH出现异烟肼相关性肝毒性的几率总体上没有差异 L 6。在西雅图国王郡的研究发现【 J 6,女性患者并未较男 4性患者显示出更高的出现异烟肼相关性肝毒性的趋势，尽管二者严重肝毒性的发生率均相对较低。在孟菲斯和圣地亚哥的研究中均发现，患者的性别与肝毒性之间无明显的相关性 l -J 66。 562 1 1死亡率 ..3具有方法局限性的几项回顾性研究

2 11乙型肝炎几乎没有相关研究侧重于感染了 ..6 乙型肝炎的 L B患者发生异烟肼相关性肝毒性问 TI 题。在美国费城进行的一项针对东南亚患者的小规模研究显示，异烟肼诱导性肝毒性的发生率在慢性乙型肝炎病毒携带者和非携带者之间没有差别【 J 7。对美 5国爱荷华州和伊利诺州的患有 L B并接受异烟肼治 TI疗的越南移民的研究结果显示出了有和无乙肝“” e抗原( B A, H e g活动性乙肝病毒复制和与之有关的肝脏炎症的一个标记 )的乙肝病毒携带者之间的差别。2 1位 I A阳性的患者中的 3位 (4在服用异烟肼 - g me 1%)时的转氨酶水平是 U N的 5 L倍以上，而其他 11 2位 I A阴性患者中没有一位患者出现类似情况，即 - g me I A - g阳性患者较阴性患者发生肝毒性的风险高出 me 近 8 7。尽管仍需要更多的数据证明，但这些研倍[J 6究表明，活动性 (并非潜伏期)肝炎可能是增加异烟肼相关性肝毒性发生率的一个风险因素。 2 11丙型肝炎 2 ..7项研究显示，发生单纯异烟肼诱导性肝毒性的危险程度与丙肝病毒感染无关。在马里兰州 B lm r的 16 a ioe 4位正接受异烟肼治疗的 L B t TI患者中，9%为丙肝病毒感染者，其基线血清转氨酶 5浓度是 UL的 13 N/,HI感染者的比例为 2% L V 5 7

。对每月的血液检测结果进行分析后发现，有 3 2位患

的考查结果表明，当女性发生异烟肼诱导性肝毒性时，其严重程度可能会更大。在 US HS的研究 P中【 3 3位注册患者中有 8 6,1 8 1 J 8位死亡 (占接受异烟肼治疗患者的 00 7,其中 5 .5%)位为非裔美国女性， 7位来自马里兰州的 B l oe ai r t m。而其中多数死者具有发生肝毒性的辅助因素，包括嗜酒或服用其他具有肝毒性的药物。另一个辅助因素可能是死亡的集积性， 在对死亡证明书的随后考查中发现，在 B lmoe和 a t r i其周边地区，在进行该项研究期间的肝硬化相关性死亡凸现l J 7。在 U P S的研究中的死亡率为 0 04 0 SH .1% ( 3 )即例【 1对 17- 19 6 90- 92年期间大概和可能的异烟肼诱导性肝炎病例的回顾表明，开始治疗患者的病死率为 0 04 2 .0%,完成治疗的患者的病死率为 0 07 6 .0%L。该回顾包括了一些先前讨论过的死亡率。在 6位大概和可能死于异烟肼诱导性肝炎的患 2者中，女性为 5 O位 (1,非西班牙裔黑人或西班 8%)牙人为 4位 (9。尽管大多数死者的年龄超过 3 9 7%) 5岁，但仍有 3%的死者较年轻。这些是仅有的计算 1数据，但其表明没有哪个年龄段的患者可逃避死亡的风险。对死亡病例的另外一个回顾资料也表明，女性死于异烟肼相关性肝炎的风险可能更大【J 6。 8 2 1 1辅助因素在 US HS的研究中L ..4 P 6川，嗜酒者发生异烟肼诱导性肝炎的几率是非嗜酒者的 2倍以上，而且每日必饮酒者的肝炎发病率是非嗜酒者的 4

者(2的转氨酶浓度达到 U N的 5 2%) L倍多。异常结果与嗜酒有关，但与种族、年龄、慢性乙肝病毒感染或 HI染无关。在丙肝患病率低的人群中，肝炎 V感发病率和中断异烟肼治疗的比率分别为 1%~2% 0 2和 0 1~ 1%。在西班牙进行的另一项研究发 .% O现L J 3,只有长期饮酒和高 4 6浓度基线这 2个因素岍各自与异烟肼诱导性肝毒性相关。丙肝病毒抗体 ( C只在该研究的单变量分析中与肝毒性相关。 H V) 21 1提高的转氨酶基线田纳西州的回顾性研究 . .8发现， S A T基线高于 U

L N时存在转氨酶超过 U N 5 L 倍的风险【 J 6,该结果与另外一项针对接受静脉注射 6给药的患者的试验结果一致 LJ 3。 4 21 1导致肝毒性的发生频率或严重程度增加的其 .. 9他因素异烟肼与利福平联用、营养不良、先前的异烟肼相关性肝毒性以及在出现肝毒性症状后继续使用异烟肼均会使异烟肼诱导性肝毒性的严重程度增￣[ 1 5。 42 2利福平 .

倍之多。在某些情况下，转氨酶升高可能与长期饮酒有关。已有文章报道，在用异烟肼治疗期间同时服用其他具有肝毒性的药物，如扑热息痛L、甲氨喋 7川呤[] 7、柳氮黄吡啶[] 2 7、卡马西平[] 2 7以及其他药物， 3 均有可能诱导肝毒性发生。 2 1 1 HI感染者 HI感染者出现异烟肼相关 ..5 V V

利福平与利福喷汀相似，偶尔可对胆红素的吸收产生剂量依赖性干扰，导致临床症状在治疗早期或曾 经患过肝脏疾病的某些个体中不明显L _J 7龇。利福平 8偶然也会引起肝细胞损伤和增强其他抗结核药物的肝

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Wo l r dNoe o n i oi,2 0 t nA t it s 0 7,Vo .2 s b c 1 8,No .3、

毒性[-] 88。在一项采用利福平和米诺环素联用治疗 23普鲁斯病患者的研究中发现，利福平使 5%患者的增加至少 20I l。在 2组患有原发性胆汁 5 U几 性肝硬变的患者中，其转氨酶基线显著提高，由于服用了利福平而引起临床症状显著的肝炎患者分别为73 .%和 1 .%[ ] 2 5 88。 56

2 2 1肝毒性的引发机制利福平很可能通过抑制 .. 胆汁盐输出泵来引起结合性血胆红素过多症。无症状的胆红素升高也可能是由于利福平与胆红素之间的剂量依赖性竞争，以使其从窦状膜中清除，或者是由于阻止其在小管水平的分泌所致[77。 2 89 ,-]极少有肝细胞损伤是由超敏反应所致，而间歇陛 大剂量可能是更常见的原N[ J 7。有报道指出，超敏 8反应的发生常伴随肾功能不全、溶血性贫血或流感样综合征[ -] 88。 89 2 22药物相互作用利福平活化肝细胞孕烷 x受 .. 体，导致细胞色素类的诱导作用。利福平还可诱导其他药物代谢所需的尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和 P糖蛋白的转运[-]一 99。很多

通过上述酶以及其他肝 02酶代谢的药物均会与利福平产生相互作用，包括华法林 ( af i、泼尼松 (rdi n) w rr ) an pen oe、洋地黄毒苷(i— s di g t i、奎尼丁 (u in ) on x) q id e、酮康唑 ( e cnzl) ni kt o a e、 o o

结果显示，在完成了 8%利福平治疗疗程的 5位患 0 3者中，无人出现明显的转氨酶升高l J 8。在这些有限 2的研究中所观察到的利福平引发肝毒性的低发生率有待通过较大的前瞻陛研究加以确认。 23异烟肼和利福平联用 . 项加拿大人进行的研究发现，间歇使用异烟肼和利福平治疗的患者的肝炎发病率与接受异烟肼治疗 1个月的病例对照组相似l J 2 9。采用 Me分析估算， 7 t a 异烟肼和利福平联用治疗方案的有症状肝炎发生率为 25%, .5该测算包括 T B患者在内，该结果较单独使用一种药物或其他药物时的肝炎发生率高L J 9。 8一

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伊曲康唑 ( rcn

z e、普萘洛尔 (rpao 1、氯 ia a l) t o o por l ) no贝丁酯 (l ba ) c f rt、黄脲类 (u o y r s、苯妥英 o i e sln l e ) f ua ( hnti) P eyon、HI蛋白酶抑制剂和非核苷反转录酶 V抑制剂[ l 9。 3 2 23肝毒性的临床特性 ..胆汁郁积可能在不知不

t a n fl et m ldu-eiat tbru s[] r t to a n, ut rgr s n u ecl i J . e me t i s t osCMAJ 0 2,1 7:1 1,2 0 6 3

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rp t yaia ieado o ai J .Ci If t s a y hp rz m d f x c wi n n l n[] l ne , n c Di19 9 7,2 4: 1 6 24

觉中加剧；对利福平的特应性超敏反应表现为厌食、 恶心、呕吐、抑郁、发热、 轻度升高以及胆红素升高。这些反应通常出现在开始治疗的头一个月[,,,] 2 78 9。 28 942 24总肝毒性已发表的与 T .. B相关的 4项研究

[3 un 4]H a gYS hm H D,S,C e uW,e a.P l rh m f J t 1 oy p i o mo st eN—ctl a seae2 g ea u cpiit i atr h aeyt n fr e sa sse tbl y r k fco r s n i s

o ai bru s rgi ue e is[] e o o, fr tu ecl i du - dcdhpt i J .H ptl y n t os n a t a g20 0 2, 3 5:8 3 8

[4 Hun S h m D,S J t .C tcrme 4 O 4] ag Y,C e H u W,e 1 a yoho 5 P2 e o y e a d t e s s e t i t o a t ub r u o i r g E1 g n t p h u c p b l y t i e c ls d u— n i i n t s

皆对利福平单独用药治疗 L B的疗效进行了评价。 T I 其中一项由 H n ogC e ev e o g n

hsS ri进行的研究结果 K t c表明，在进行了肝酶分析随访的患者中，接受异烟肼治疗方案的患者转氨酶升至 U N以上的情况较只接 L受利福平治疗的患者更普遍，而后者转氨酶高于 U N的发生率为 7/7 L L 7 128。利福平治疗组和安慰剂 3 J组的血清的几何平均数无显著差异。在第二项研究中，4位患者 (中 2%曾饮酒，%曾注射毒 9其 0 8

idcdhpt s[] n ue e i J .Hea lg,2 0,3:9 4 a t i p t oy 0 3 7 2 o[5 mi 4]S t hCA,Wa bu d1 sM,G uhA C ta . i og,e .A mpie 1 s li i f dasyfrt eaya n —ctl a se e2 p l1Dp m sa h r l o mieN aeyt n fms 0yn r Ks r

v iae yp eoy i i snai J .JMe r e, l d adt b h tpn t o i d[] d C nt n gw hi z e19 9 7, 3 4:7 8 5

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品)在接受利福平治疗 6个月后，无人发生有症状的肝损伤[] 9。该试验未对无症状性转氨酶升高进行评 5估。在接受利福平治疗的 17 5位青少年患者中，有 4 位患者 ( .%) 2 5的升至至少 2倍于 U N的水 L平，其中一人因此而终止治疗lJ 9。一项在加拿大蒙 6特利尔进行的异烟肼与利福平对比治疗 L B的研究 TI

psi e e t nt y r ie t le[] l hr— os l rl o ohda n me h i J .Ci ama b a i z a t o s nPc lTh r 1 7 o _, 9 5, 1 e 8:7 0

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国外医药抗生素分册 20 0 7年第 2 8卷第 3期JCl sre tr l 9 1,3:2 1 i Gato n eo,1 8 n 7

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[9 4]Guu r yP,Kr h a r yM,N zrt rmut h i nmut S a e O,e . s h a h ta 1L c frlt n hp b t e eai o ii n c tltr a ko ea o s i ewen h p t txct a d aeyao i c yp e oy ei h e h u a d S t n i t ns d r g h n t p n t r e t o s n o h I d a p i t u i u n a e n

I T ta[] u ol el ra,1 8,6: uA r i J .B U wl d H a h O g l r t n 9 2 055 5

t ame tw t snai fr tbr l i[] m e r t n i i i d o u ec o s J .A R v e h o z usRe prDi, 1 8 s i s 9 4, 1 9:5 2 8

[3 C nes o saeC nrl dPeet n m ei nTh - 6] etr fr es o t rv i,A r o D i oa n n o a cr ccS cey Up a e d es v t a aa d r vs d A e a i o it . d t:a v ree e d t n e e m n i -

[0 t i,R n 5]A t r S aaSV,Va heK,e a rtcv f c f ii p t1 .Poet ee et i oN—ctly tiei o izdid cd h p t d c e tc aeyc se i nai u

e e i i u e h p i n n s n a cn d a

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iuyi rwn n r ngo gmr J .Id E pBo,20,3: j i s[] n i J x il 0 1 9 n a46 3

l si et n t tt,2 0[] o r ci - e S e d f o d as 0 3 J .MMwR Mob rM otl ra WⅥ YRe, 2 0, 5 p 0 3 2: 7 5 3

[1 o h ,RaaSV,Me t SK,e a.Su yo x a 5]S i P d C n ha t 1 td f i— odi rs i i d i u e h p i i r y u g mr t es esi snai- d c e t uy i o n s v t n o z n d a cn j n

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[5 d3e P A,Ioe K .Imii-ad ra i rst t 6]L u V r S s ad n imp -es n l s z f n iatb ru s n Sn Di o C u t C 1o i, Unt tt, u ec l i i a e o ny, ai m a os g f i S e d e a s

[2 5]Mi hUJR,Zmmema J sa t e c i r nH,I k K G,e .I - h ta s 1 on z v ri u y c ncl p crm,p too y n d po i i l e jr: l i et adi n i as u a

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19 - 02[] n T br L n i 0 5:5 1 9 3 2 0 J.It u e u gDs 0,9 0 c,2[6 F u tnFF oe 6] ona i,T UyE,C n h锄 CR,ea.I￣aihp— t s i d ea 1 c zttxd soit i r t- to ae ttb ruoi ifc ooi t asc e w t t u￣ flt e cl s ne— y ad h c a n n u s i: -ereau t f￣ a7 ya vla m c i ap b chat b ruoi dii u l el t ecls nc i h u s

bb ah gns J .An tt d 9 6 4 8 al p t e ei] e o s[ n I e Me,1 7,8:1 1 n n[3]D s 5 et Z,S k v a u o o h aN V,Fok atD A.Ihbt n o l hr e n iio f ict ho 4 0 ( Y 4 0 sf m yi nai:pt t yo rmeP 5 C P 5 )i o sb oi d oe c or s z n

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[] h t 05 2:16 J.C e,2 0,18 1 s[7 6]Mia ,Vd k Ur PS CmsyT,R ae hiohr,e a.I i d ed- r t e t C s p S mn - 1 az l e t e t￣[] i ra df a hpi J .w JMe,19,1:4 6 d et al a t d 96 6 4 8

[4 aa aE,Te d 5]T k n r aM,Mi w .C t ho 402: a s aS yo rme 5 E1 a e P

i l i ladtxcl i lrl J .JCi hr T e, t cnc o i o c e[] l P am hr s i an o gao n20 0 0,2 5: 1 5 6

[8 t e ,C m sn z - m i e eat ets 6]Sr rD E a sG.I i i a c t hpt sd h:a i d o ad s ad i a ir i vib no mt n[] m e e i DS e e o aaal i r i vwf l e f r c J .A R v R s r i p,19 9 2

, 1 5:4 4 4 9

[5 5]O’S e ha D,Ki R B m ,Wi idn G l n o R.Mo u t n o k d l o f a iC YP2 ciiyb o iz a i ds w—c tltm EI at t yi nai i rpda o N a eyao v s dn n l

[9 r k 6]Fa sA,Bn n N,Sie n il d ndrD,e a.I fz t1 mr i i d￣ a t a is ti) penn n ￣prm i ai pt t[] u bc f r at dl t t aHs ncai s J .P l 1 g g a X' t a p e n iHe l p,1 8 at Re h 9 9, 1 4:1 1 0 5

[] r h hn ao,1 9,4:9 2 J .B C nP a ncl 9 7 3 9 J[6 5]D ci,n D,B iy W,Hi h w t B i no k R . al e mco i .Th f c f z e e eto

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[3 o n hs evc,T br l i Re ac et, 8]H n Ko C etSri g g e u ec o s s rhC nr us e eM a rs B t h M e i lReerh C u cl Ad u l bid d a, r i d c sa c o i. i s a n o be l - n

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[5 oe yA,F brH,G ti 9]P l k s r a e o te D,e .Rf p r— lb ta 1 i i pe m a n vni e p o u ecl i i B s n sh me s J . et t r yfrtbruo s n ot o l s[] e v ha s o eAm spr( tC r d,1 9 JRe i; i f aeMe 9 6,1 4:1 7 5 43

[ 4 ac 8]C si A,Sal aF i dn ,e a.T et eto o cr t,G rao S t a o 1 r m n f ah ma rcl i w t f pn pu n yl e[] u n bueo si h ra i l mi cn J .J l s im s c o iCh mo h r e t e,2 0 0 3, 1 5:2 8 4

[ 6 Vian M E,Rdo R, We ul 9] lr o li i n z i l e P C,e a. m s r t 1Ri pn pe e t et

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[ 5 B csL ae 8] ah,P r A,EeaM, e a.E et o ntr s l n t 1 f s fb ge c m

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r e t 5 d lc t[] m ep r ae i ew h 17 aoe e s J .A J R i C tC r n e i sn s r iMe,1 9 d 9 7, 1 5: 1 3 5 75

[ 6 r c I ut 8]P i eM,B r AD,Jn DE.H ptiadl r y- n oe s eais t n i ds e vf n in i t r a p cn h r p fr r rt i p i r u t w h i o f m ii t e a y o p u i s u n r ma y

[7 9]Mc a N bB D,Mac i ri u D D,A v R A,e .T e nk 1i ta 1 cwe ky i na i n drf pn tet e t lt ttb c l i e l s i da a i ram n o ae u e uo s o z i m f n r s

blr i hs J .Gu,2 0,5:4 6 iayc oi] i r s[ t 0 2 0 3[7 y e 8]B m A,S ati sSS J r t une ,Mii rai k e. gn G,e a.T e lVe t 1 h _h a i ate p r u p c aa tr ai fsh t e m u n bl sl x o p m: h rce zt e t i o o u mt n s

i et ni a ai ln b r ie[] m s i f o n nc i C n d p s A i n J .A JRe r n i a a o gs pCr a eM e, 2 0 i C r d t 0 0, 1 2:9 9 6 8

[8 t l M 9]Se e A,B k R F e r r u ,D s e R M.T xch pti Pz o i eais ti hi a d n f i:a me als s[] w t o i i ad ra pn t- ayi J . h t s z n im an C e, s19,9 91 9:4 5 6

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[ 8 C v A,G l mi 8] oi c od t D, SgU, e a. Rf pd . s h ea L t 1 i in m a

(待续 )

Ad e tsn n t e W o l t so v r ii g i h rd No e n Antb o is i i tcAd e t ig i h“ l l tso t it s p n o ro g nz t n se hbt n ro t t ae u i v ri n nt e W o dNoe nAn i oi”o e sy u r a i i x iii o m ofmo i tda d— s r b c ao o l v e c fi d sr l x c t e .rsa c ce t t n l ia rfsin l.I uh v rd c rsr iar lt et n eo u ti eu is n ae v ee rh sin i sa dci cl oeso as f s n p o y a efp o u to evc eai l v o a tboi h rn c u iaso l ia p l t n t el a ea v tg fo rsrtgc a it o ra h y u ag t n iit p ar a e tel rci cla pi i o sl,tk d a a eo u tae i bl y t e c o rtr e c n a c o n i m ak t r e.

C na t nomain o tc fr t: I o

Te/F x 8—2 l a: 6 8—8 3 3 5 4 66 1

E—mal ksc i.6 .o i s@vp 13 cm: f

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