维生素E多种技术方法

维生素E合成新方法

维生素E(Vitamin E)是不同异构体生育酚总称。自然界存在α-、β-、γ-和δ-四种类型的生育酚，通常所说的维生素E是指α-生育酚。维生素E本身具有显著的抗氧化、消除体内游离基、预防癌症发生、提高机体免疫力等功能，是人类生命活动中不可缺少的维生素。但是由于维生素E苯环上带羟基，本身轻易被氧化，不再具有维生素E的生物活性，这给维生素E产品的制备、储存等带来许多不便。维生素E酯化修饰旨在将维生素E转化成其衍生物形态，可改善其稳定性、解决其水溶性差问题、提高其表面活性等等。维生素E酯类衍生物在医药、化妆品、食品等领域的应用前景受到人们的日益关注，具有较高的研究价值和广阔的开发前景。 维生素E的合成

工业合成的维生素E基本上是非光学纯的混合物，其基本合成策略是以2,3,5-三甲基氢醌(TMHQ)和异植醇(IPL)为原料，通过吡喃环构筑合成的(见图1)。一些维生素E类似物也采用此合成策略。

除此之外，还有很多其它的合成策略，如利用Wittig反应合成维生素E类似物侧链，通过Grignard试剂连接母核与侧链合成维生素E等。

图1 维生素E的工业合成路线

从20世纪70年代末开始，维生素E的不对称合成得到了普遍重视，维生素E的不对称合成包括手性苯并吡喃环母核和手性侧链的合成。Chen等利用天然产物胡薄荷酮R-(＋)-pulegone的手性支链，将其与手性砌块联接出手性维生素E的侧链；Nozawa等用(＋／－)-chroman-2-methanol为原料将酶促用于维生素E母核骨架不对称合成；Yoda等利用酞基脯氨酸的内醋化，经酸性水解、脱溴得苯并吡喃环母核骨架，ee值大于98%。 维生素E酯类衍生物的特点及应用

维生素E酯类衍生物是维生素E与一种羧酸或类似化合物发生酯化反应而得。一般这种羧酸或类似化合物有一定的药理作用，与维生素E反应后生成的酯类衍生物不但同时具有两者的生理、药理作用，而且能够消除羧酸本身可能具有的副作用。研究表明通过酯化反应可以有效地保护许多功能生物分子，非凡是对含有不饱和双键或芳香环的功能分子更有效。维生素E的酯衍生物在酸性或生理条件下可以缓慢水解释放出游离的维生素E分子，维生素E的生理活性并没有受到损害。

维生素E的酯类衍生物的化学稳定性、水溶性和表面活性得到提高，生理活性和药理功效得到增强，在医药、化妆品、食品及饲料等领域应用广泛。维生素E酯具有天然VE的抗氧化性质，维生素E乙酸酯、琥珀酸酯等临床上适用于治疗维生素E缺乏症、流产、不育症及更年期综合症，对抑制肿瘤细胞生长的作用非常明显，可治疗动脉硬化症、冠心病、

高血压等病症。乔治等在介绍了维生素E及其酯的化合物在制备用于局部治疗粘膜疾病的药物中的应用。维生素E酯不但可用于预防和治疗白内障、溃疡病，还可用作美化皮肤化妆品和除臭剂的有效成分，而且是高活性的抗氧化剂、抗过敏和消炎剂及抗紫外线剂。维生素E的亚油酸酯、油酸酯、亚麻酸酯均可作为其中具有润湿作用的有效成分，从而达到防止皮肤老化的目的。维生素E的亚麻酸酯、磷酸酯、烟酸酯等可作为生发养发剂。维生素E的烟酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯等可作口腔清洁剂。生育酚酯可用于防晒霜，如维生素E的山梨酸酯、异硬脂酸酯、蓖麻油酸酯等都具有吸收紫外线、保护皮肤的作用。 维生素E衍生物的合成

维生素E苯并二氢吡喃母环上的6位羟基是最理想的化学修饰点。维生素E衍生物的合成多数是在维生素E分子的6位羟基上连上相应的基团，再在相应的基团上进一步连接其它基团。

维生素E琥珀酸酯的合成

维生素E琥珀酸酯(TOS)是维生素E衍生物中研究最深人、应用最广泛的一种。早在1954年，Cawley等就发明了一种不使用催化剂合成生育酚琥珀酸酯的工艺(见图2)：将生育酚与琥珀酸酐反应，经沉淀、过滤、洗涤、干燥、蒸馏、色谱纯化、重结晶即可得到尖状结晶生育酚琥珀酸单酯。Telsuya等发明了一种TOS的制取方法，用乙酸作溶剂，无水乙酸钠作催化剂，克服了反应混合物因酯化温度过高等因素而变黑的问题。Ikuo等发明的工艺则采用叔胺类有机碱作催化剂达到避免过高反应温度的问题，在低于40℃的条件下进行反应，经过较短的时间(3～4h)即可完成酯化反应，反应产物基本上不着色。

图2 TOS的合成路线

相对于国外，我国起步较晚，基本是在海外学者的研究基础上，对反应物、反应条件、反应工艺等加以改进，也获得了不错的研究成果。赵亚平报道了以石油醚为反应介质，用叔胺(三乙胺、四甲基乙二胺)为催化剂合成天然生育酚琥珀酸单酯生产工艺，具有工艺简单、反应温度低，时间短、分离纯化简单等优点，比较适于工业化生产。杨亦文则报道了以天然α-生育酚和琥珀酸酐为原料，以三乙醇胺为催化剂，以高压反应釜为反应设备的生产工艺。孙登文等采用乙酸作溶剂、无水乙酸钾为催化剂，通过单因素实验和正交试验优化，生育酚的转化率达90%以上。 维生素E亚油酸酯的合成

维生素E亚油酸酯是研究较深入的一种维生素E衍生物，可用作肿瘤抑制剂，也可用于配制高档化妆品，对皮肤、头发具有营养、保湿、抗衰老等作用。Horie、Djerassi和Millis用维生素E与亚油酸经亚硫酰氯化制得的亚油酰氯进行反应，通过柱层析分离得到维生素E亚油酸酯，总收率78%(见图3)。

图3 维生素E亚油酸酯合成路线 国内张静和孔祥文以维生素E、亚油酸和亚硫酰氯为原料合成了维生素E亚油酸酯，改用硅胶(O.074～0.049mm)作吸附剂、石油醚(60～90℃)作洗脱剂进行柱色谱分离纯化得纯品，总收率提高到90.5%。并且利用维生素E与三氯化铁生成蓝色络合物的现象，提出一种快速、简易的酯化终点控制方法。 维生素E糖苷的合成

1933年Helferich和Schmitz-Hillebrecht首次对α-生育酚低聚糖苷的制备进行了研究，主要生成β型的糖苷物质。1997年Lahmam和Thiem报道了用三氟化硼的乙醚溶液、四氟化锡成功地合成了一系列糖苷化合物，但锡盐是有毒催化剂且难以从产物中分离出来。随后Satoh和Miyamataka等用Helferich方法也对α-生育酚糖苷的制备做了一些研究，但产率都不算很高。

用以上方法制备一些单糖或二糖的α-生育酚糖苷通常伴有副产物的生成且存在着许多缺陷，药物、化学研究工作者就开始寻求其它的方法来合成。Chatterjee和Nuhn报道用无水FeCl3作催化剂合成α-生育酚糖苷，得到了较好的回收率(45%～50%)。2002年，Witkowski和Walejko报道了一个改进的α-生育酚糖苷合成方法，使用ZnCl2、FeCl3或SnCl4等不同的Lewis酸作为催化剂，在减压条件下反应合成了相应的α型和β型糖苷的混合物(见图4)。

图4 α-生育酚吡喃型葡萄糖苷的合成路线 其它维生素E衍生物的合成

金永大等利用环氧乙烷与维生素E进行开环聚合反应合成维生素E聚乙氧基衍生物，不但可以达到保护维生素E免受氧化破坏的目的，而且还可以赋予维生素E非离子表面活性剂功能。金永大等还在聚乙氧基维生素E的基础上，让聚乙氧基进一步与丙烯酸或甲基丙烯酸进行酯化反应制备了维生素E聚乙氧基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，使维生素E的亲水和亲脂性能得到显著改善。杜伯等以3种不同的路径分别合成了阿司匹林维生素E酯(见图5)，通过比较，确定以酰氯为酰化剂的合成方法产率较高，成本低，适合工业化生产。

图5 阿司匹林-维生素E酯的合成路线 展望

具有高活性和多种药理功能的维生素E衍生物在医药、日用化工及其它领域都具有相当高的应用价值。相对于国外，目前国内维生素E衍生物的合成研究还比较薄弱，今后研究的重点应是开发新的维生素E衍生物产品及合成工艺的优化、质量的提高以及通过揭示其构效关系系统来指导应用开发。

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