血糖无创检测原理及仪器实现研究

第27卷 第1期

2010年 2月

生物医学工程学杂志

JournalofBiomedicalEngineering

Vol.27 No.1February 2010

血糖无创检测原理及仪器实现研究

季 忠

1,2

2

2

1

*

秦子辉 程星星 综述 彭承琳 审校

1(重庆大学生物医学工程学院,重庆400044)

2(重庆大学机械传动国家重点实验室,机械工程学院测试中心,重庆400044)

摘 要:阐明了无创血糖检测是血糖检测技术的发展方向。它可以实现对血糖浓度更加及时地监控,减少或减轻糖尿病人的并发症,对糖尿病的诊断和治疗具有重大意义。对人体血糖无创检测方法和仪器的现状进行了讨论,重点介绍了三种有仪器面世的方法,包括实现血糖无创检测的基本原理、试验验证结果以及仪器研究进展,并讨论了每种方法在实现血糖无创检测中存在的问题。最后对当前无创血糖检测中的难点进行了进一步的讨论,并在此基础上分析指出了未来无创血糖检测技术的发展方向。关键词:血糖;无创;仪器

中图分类号 TH776 文献标识码 A 文章编号 1001 5515(2010)01 0222 05

StudyofPrinciplesofNon invasiveGlucoseMonitoringand

InstrumentswiththeMethods

JiZhong

1,2

QinZihui ChengXingxing PengChenglin

112

1(CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingUniversity,Chongqing400044,China)

2(TheStateKeyLaboratoryofMechanicalTransmission,TestCenterCollegeofMechanicalEngineering,

ChongqingUniversity,Chongqing400044,China)

Abstract:Non invasivebloodglucosemonitoringwillbethedevelopmentdirectionfordetectingthebloodglucoseconcentrationofbodyintime.Inthisway,theconcentrationofthebloodglucosecanbecontrolledeffectively,thenthecomplicatingdiseasesofdiabetescanbereduced,soitisofgreatsignificancefordiagnosisandtreatmentofdiabe tes.Therecentdevelopmentsofnon invasivebloodglucoseconcentrationmonitoringtechnologies,includingbasicprinciples,resultsofverificationtestandinstruments,arediscussed,especiallythreemethodswithinstrumentsfa cingmarket.Theexistingproblemsofthesemethodsarealsodiscussed.Finally,somedifficultpointsofcurrentnon invasivebloodglucosemonitoringmethodsarefurtherdiscussedandthefuturetrendofthetechnologieshasbeenpointedoutaccordingtotheaboveanalysis.

Keywords:Bloodglucose;Non invasive;Instrument

引言

糖尿病是一种世界范围内的流行疾病。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)估计,目前全世界有1 8亿人患有糖尿病,并且这一数字到2030年将增加一倍以上

[1]

岛细胞分泌胰高血糖素和胰岛素来完成[3]。目前全球的糖尿病人中,有大约10%为 型糖尿病患者,

近90%为 型糖尿病患者,另外,有2%的患者为妊娠型糖尿病[4]。任何一种糖尿病对病人的健康都造成严重的威胁,主要的负担是由糖尿病所引起的一系列慢性并发症。据世界卫生组织统计,糖尿病患者死亡的危险比未患糖尿病的同龄人至少增加一倍。糖尿病不仅给患者及其家庭带来了极大的痛苦,而且也给国家和社会带来了沉重的经济负担,因此预防和治疗糖尿病具有十分积极的意义。

由于受到现代医学发展水平的限制,目前还没。

血糖是人体各组织细胞活动的能量来源,所以必须保持一定的血糖水平才能维持人体各器官和组织的需要[2]。人体血糖浓度的调节主要靠胰腺的胰

*重庆市自然科学基金资助项目(CSTC,2009BB5035)

平总是在高血糖和低血糖之间没有明显规律地上下波动

[5]

同,所以对每一波长的光谱吸收和反射值进行测量并标定,就可以检测出血糖浓度为:

I=I0e- effd,

(1)

其中I0、I分别为入射和出射光强, eff为光的衰减

系数,d为光在组织中的传播程长。

当葡萄糖浓度变化时,它从吸收和散射两个方面改变组织的光学特性:一方面,随着糖浓度的增加,糖自身的本征吸收增加,同时,糖的增加会置换介质中一些其他的生理成分,导致其他分子对光的吸收减少,从而影响组织的吸收特性;另一方面,糖浓度的增加会改变组织液的折射率,导致组织液中散射介质与背景介质折射率的不匹配,从而影响组织的散射特性[7]。因此 eff可以进一步表示为:

eff=f( a, s),

(2)

a为吸收系数,而 s为散射系数。其中

1.1.2 近红外方法的产品 由FutrexInc.公司研

[8]

。糖尿病控制与并发症实验报告表明,通过。

频繁的检测血糖浓度来调整降糖药物和胰岛素用量,从而对血糖浓度严格控制可以有效减少糖尿病引发的并发症[6]。但是迄今为止,最简便的家用血糖检测方法是在受检者指尖取血样检测,这种血糖自我检测方法虽然极大地提高了对糖尿病人的护理水平,但是也有一些缺点,比如操作繁琐,给患者造成疼痛,有感染其它疾病的危险,给患者造成心理上的压力,不利于血糖的频繁检测,并且检测的成本较高等。同时这种频率不高的离散时间点的检测可能会漏掉一些血糖高于或低于正常水平的情况[5],从而对糖尿病的护理不利。因此,迫切需要使用新方法,开发新的检测仪器,来适应糖尿病患者检测频度的需要。

近年来这方面的研究已成为国际学术界的热点,出现了应用各种原理的检测方案,有些研究者研制出接近临床实用的样机,也有一些此类的产品出现。这些无创性血糖检测技术中比较活跃的方法有:近红外光谱、中红外光谱、拉曼光谱、阻抗谱、偏振光谱、光声光谱以及反离子电渗透等。本文将讨论目前研究较多、技术相对成熟并且有仪器面世的几种方法,并对每种方法存在的技术上的难点进行分析。

根据光的传播理论,光在组织中的衰减表示

制生产的DreamBeam血糖仪,利用的是近红外光谱技术。这种仪器结构简单,可以用电池作为驱动电源,体积小、易于携带,方便患者在家庭中使用。

患者只要将一个手指插入仪器的测量小孔中,仪器马上就能显示测量数据。近红外发光器件发出的光经过单色光滤光片后,入射到患者的手指根部。透过手指的光被光电探测元件接收,经过电路处理后可显示出血糖浓度值。吸收率的幅值大小直接与血糖浓度有关,所以只要测得某个光谱频率上的吸收率,就可以计算出被测血糖的浓度。为了提高测量精度,尽量排除血液中其它成分对测量的影响,经常选择多个波长的光同时测量[10]。

不过在精度方面,DreamBeam表现并不出色。1996年美国证券和交易委员会对FutrexInc.公司进行了起诉并最终裁定,该公司生产的DreamBeam无论是测试数据、临床验证还是发布的验证报告都存在造假行为,该仪器根本不能达到其声称的超过手指采血的血糖分析仪的检测精度。

另一种利用近红外方法实现的仪器是由BICOInc.公司生产的Diasensor。检测时只需将前臂放在测试的托盘上,两分钟即可测出血糖值。它的目标是方便患者能在大多数情况下使用无创的自我检测仪,但不能代替有创的血糖检测方法,而且它不能检测出血糖过低的情况。该仪器体积较大,不方便携带。

[11]

[9]

1 血糖无创检测技术

1.1 近红外光谱技术

1.1.1 基本原理 近红外光谱对人体血糖分析基于的波段范围为750~2500nm,波长越长可以检测的深度越浅,近红外光可以检测的组织深度为1~100mm。在近红外检测中,照射在人体某部位的近红外光一部分能够透过组织,另一部分则被人体组织所反射[7]。人体的骨骼、肌肉、脂肪、皮肤及体液等在近红外光谱区吸收系数小,近红外光谱区范围内的光容易穿透人的体表,从而得到组织深层丰富的较强吸收信号。葡萄糖是血糖的主要成分,葡萄糖分子中含有的-OH、-CH、-C=O在近红外区域有强吸收,并且葡萄糖在人体组织和血液中分布广泛。当近红外光进入人体组织时被吸收和散射,出射光为包含人体组织多种成分信息的漫反射光谱。现在一般采用多组分分析的技术测量多个近红外波长能量的吸收和反射,由于葡萄糖和其它体内成分吸收和反射每一波长的一小部分,而且各种

验,一共采集了100组数据。结果显示Diasensor和传统仪器测量结果间的平均误差大约为25%

[11]

取出来的葡萄糖再经过标定即可测算出人体的血糖值。对五个糖尿病患者使用这种方法进行检测实验,渗透出的葡萄糖浓度与人体血糖浓度的相关系

数为0.92,平均相对误差绝对值为13%[20]。1.2.2 反离子电渗透法的产品 美国CygnusInc.公司获得美国食品及药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准生产的手表式血糖仪GlucoseWatch已经上市,但是只适用于十八岁以上的糖尿病患者,且使用前要用采血的测量进行校正。这种仪器戴在手腕上,一只衬垫与皮肤紧贴,垫内有生物传感器。它利用电场来刺激皮肤,通过对皮肤的渗透作用,使一部分葡萄糖分子穿过皮肤集聚在电极周围,然后用生化方法测量。可以每10分钟自动提供一个读数,并在校正后连续监测13个小时,反映血糖变化的趋势[5]。这些读值可以用来跟踪血糖的变化以弥补采血测量之不足,但是它并不能取代采血检测的方式。而且该仪器使用成本较高,需经常更换昂贵的测头[19]。

1999年Tamada等对该仪器进行了验证性试验,对92个均需注射胰岛素的 型或 型糖尿病人进行了检测。仪器经过一次标定后对他们进行12h连续检测,结果表明GlucoWatch平均有18min的延迟,与传统的检测方法相比平均绝对误差为15 6%。另外,国外有实验证明该仪器在检测低血糖方面性能比较好[21]。

1.2.3 关键技术问题 反离子电渗透法的一个主要缺点是它会引起皮肤的疼痛。虽然可以通过调整检测的时间间隔来减轻疼痛,但不能完全避免。另一方面,渗透出来的液体中葡萄糖浓度极低,因而必须采用十分准确的测量技术。此外,如果皮肤因为运动或其他原因而产生大量汗液,则会给检测带来误差。由于从液体开始渗透到血糖浓度被测定出来有比较长的延时,因此这项技术能否检测出血糖的快速变化需要特别注意,这也是所有不取血样检测需要注意的问题。1.3 光声光谱法

1.3.1 基本原理 用一定频率调制的光源(或脉冲光源)照射物质,物质分子吸收一定光能后,由受激态通过非辐射过程跃迁到低能态时,产生同频的声波(光声信号),此现象称为光声效应。不同组分和结构的物质吸收不同波长的光能,因此,当照射于物质的光波波长改变时,声信号的变化反映了物质成分或结构。光声光谱分析方法就是利用样品吸收光。

1.1.3 关键技术问题 由于生物内部组织结构及组织成分复杂多样,组织中水、脂肪、蛋白等其它成分在近红外区域与血糖吸收谱带严重重叠,使得血糖在近红外区域光谱吸收峰不显著,由人体血糖浓度变化引起的光谱信号变化就非常微弱,导致信噪比和测量精度较低[12]。因此,检测血糖的浓度,需要研究强噪声背景下微弱信号的提纯和处理方法。个体差异也会影响血糖值的预测精度。例如人体温度[13]、血压的变化,皮肤的水合物及甘油三酸脂等的浓度均对检测结果带来一定的影响。这些个体差异有些可以通过特定的传感器测得。

检测条件对光谱测量的影响也是一个突出的技术问题。如检测时探头的位置与压力[14]、仪器间断使用造成的微小的温度变化,都可影响信号的变化。还有测量部位的温度、湿度、光的入射面积、角度等测量条件的变化也都将直接影响光的传播,并且其导致的光强变化远大于因糖浓度变化引起的光强变化

[15]

。因此,如果没有稳定的测量条件或者行之有

效的消除测量噪声的方法,精确地提取血糖浓度的信息几乎是不可能的。

另外,无创血糖检测仪的主要使用对象是糖尿病患者,而糖尿病人的一些特殊情况也会影响到检测精度。例如,高血糖会引起血管舒张,从而使组织的吸收系数增大[16]。高血糖还会引起皮肤结构的相应变化,使皮肤变厚变黄,从而改变组织的光学特征。另外,糖尿病人使用的各种药物,也会对光谱的吸收产生一定的影响。这些与患者有关的特殊参数,也需要在后期的检测分析和实验验证中特别考虑。

1.2 反离子电渗透法

1.2.1 基本原理 这种方法是通过对置于皮肤表面的正负极施加一定的电压,从而在正负极之间形成电势,促使皮下组织中的氯离子和钠离子分别向正负极移动,形成一个从皮肤表层经过皮下组织并回到皮肤表层的恒电流通道。因为在生理pH值条件下,皮肤表层带负电荷,所以恒电流通道的主要电荷载体是带正电荷的钠离子。钠离子的电迁移就形成了一个由正极到负极的离子流,反离子电渗透技术就是利用这个离子流将皮下组织液中的中性分子葡萄糖等携带到皮肤表面。

通过电渗透携带出的葡萄糖与人体血液中的血[18 20]

[17]

定被测组分浓度的一种光学方法[22]。

光声光谱法检测血糖采用的是脉冲激光束照射人体的某个部位,这个激光束的波长应该是可以被

葡萄糖分子吸收的波段。组织内部由于葡萄糖分子等的吸收作用而导致微弱的局部变热,温度升高引起急剧快速的热膨胀而产生超声压力波,从而使放置于组织表面的检测器能检测到超声压力波,即光声信号。利用光声信号的幅度与吸收系数之间的关系可以检测组织内部血糖浓度的水平。

在光声光谱分析中,光声脉冲信号与介质性质的关系可以用下式表示[23]:

PA= (! /Cp)E0 a,

n

昂贵,并且对环境因素非常敏感。

2 总结与展望

综上所述,随着糖尿病发病率越来越高,血糖浓度的检测受到越来越多的重视。国际上众多科研机构都开展了无创血糖检测的研究,检测方法也多种多样。纵观以上各种检测方法,无创血糖检测中存在一些共同的技术瓶颈:(1)无论采用哪种无创检测方法,血糖浓度变化产生的有效信号都非常微弱,精确和可靠地检测这些信息需要仪器具有非常高的信噪比;(2)为了从测量的数据中提取出血糖浓度的信息,需要使用各种各样的数据处理方法,这也是一大难点;(3)对于来自人体内部的生理背景变化,由于其变化本身具有不可预测性,且与葡萄糖浓度都具有时变特性,因此很容易与血糖的信号产生偶然相关,这是目前血糖无创检测中最大的障碍

[9]

(3)

其中PA为信号的振幅, 为一个比例常数,E0为入

射脉冲的能量,!为热膨胀系数, 为在介质中的声速,n=2,CP为比热, a为光的吸收系数。

该技术在血糖检测方面可以提供比传统的光谱方法更高的灵敏度。这是由于水的光声响应相对比较弱,因而更容易检测一些化合物,比如碳水化合物和葡萄糖

[11]

。从上

面几个已经研究出来的仪器也可以看出,在检测精度方面,无创检测还不足以代替传统有创的血糖检测,只能为糖尿病护理提供参考。

另外还有一些非技术方面的因素影响血糖无创检测技术的研究进展。由于各个研究组织的技术保密性,很多研究者发表的文献都没有给出具体数据,专利中有许多细节保留,基本的测定数据和曲线都没给出,并且由于交流不足,造成许多研究工作的重复。我国的无创血糖检测的研究起步较晚,在技术和设备等各方面都较国外落后,用于构造模型的基础数据和临床数据很少。

总的来说,无创血糖检测是血糖测量的发展趋势,其实用价值和商业价值注定它的前景是光明的。在各种无创血糖检测方法中,近红外无创血糖检测技术由于其自身的优点,被认为是最有应用前景的无创血糖检测技术之一,也是目前投入研究最多的无创检测技术之一。

下一步的关键是将成熟的软硬件技术结合人体的特性,综合考虑检测方法,解决人体检测的特殊问题。随着各项技术基础理论的逐步阐明和实验结果的日趋丰富,血糖无创检测技术将可以最终实现,仪器的功能也会日趋完善,为糖尿病的诊断和治疗带来革命性的进步。最后,新一代的无创血糖仪应该可以很好地排除各种干扰并且具有低价位、快速响应、准确以及标定程序简单易操作等优点,增加病人使用时的舒适感,避免长期的并发症,从而提高糖尿。

1.3.2 光声光谱法的产品 美国科罗拉多州Glu con公司利用光声光谱方法研发的个人用无创、实

时和连续血糖检测装置Aprise,2005年申请获得了美国专利[24]。2007年Weiss等[25]对Aprise进行了验证试验。62名糖尿病人通过口服耐糖、进食和注射葡萄糖的方法来验证该仪器的性能。分析了979对参考值以及该仪器的检测值。取样的平均相对误差绝对值为19 9%,Clark误差表格分析表明分别有66 5%、28 1%、1%、4 4%和0%的点落入A、B、C、D、E五个区。Clark误差表格分析是一种血糖检测精度的重要衡量标准。口服耐糖试验和进食试验的平均相对误差分别为17%和19%,要优于葡萄糖注射试验的22%。

1.3.3 关键技术问题 该方法具有灵敏度高的优点,但对组织内部结构的变化、其他化合物的干扰以及温度和压力等外部干扰非常敏感,因此对检测器的要求较高。

上述原理公式适用于稀疏介质,而对于人体这个稠密介质,当激光通过时,它对光声信号的贡献,不仅如公式所示与吸收系数有关,而且与人体组织的散射系数也有很大关系。实际上,稠密介质的光声光谱相比于吸收光谱与漫反射光谱更相似。另一方面,人体组织的散射还会一定程度地增强光声信号,因此,人体组织成分对信号的影响要特别注意。

,

sensingwithnear infraredspectroscopyenhancedbyoptical

参

[1][2]

2008.

考文献

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(收稿:2009 04 08 修回:2009 06 01)

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/3g7e.html