中药经皮吸收制剂

第十一章 中药经皮给药制剂

经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。

中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。

第一节 概述

一、中药经皮给药制剂的发展与前景

中药外治法历史悠久，中国古代许多医籍中均有记载有关中药外治的方法。《内经》中就有许多章节记载有关中药外治的内容，如：晋·葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首。在这部专著中吴尚先提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。随着社会的发展,出现了一些中药经皮给药剂型，如软膏剂、硬膏剂、油膏剂等。19世纪20年代，自橡胶引入硬膏剂处方之后，以橡胶为基质的硬膏剂逐渐增多，但仍主要在外用治疗方面

1

发挥作用。自1981年美国Alza公司研究的东莨菪碱经皮给药系统上市，标志着经皮给药研究进入了一个新的阶段。80年代以来我国在经皮给药系统研究方面发展较快。近年来，随着中药外治法越来越多的应用及透皮给药系统的建立，使用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性、定量研究，也日趋增多与完善。有关中药经皮吸收制剂的研究逐渐增多。如用有效成分的同位素标记物作示踪剂来研究制剂的透皮吸收规律及体内过程被认为是一种简便可行的方法，已研究了雷公藤贴剂[1]，抗癌止痛膏[2]和如意金黄散黑膏药的透皮吸收行为。在传统医学基础上，研究开发了多种透皮吸收贴剂，如脐眼贴膏、脚心贴膏等。研究了经皮电离子透入药物传递体系、磁性橡皮膏[3]，以提高经皮给药疗效。中药经皮吸收的研究越来越引起人们的重视，如将丹参丸研制成贴剂，贴于心俞、巨厥等部位，共治疗冠心病420例，心绞痛总有效率可达94.14%；对复方丹参贴剂透皮吸收的研究，发现处方中成分冰片同时可以起透皮吸收促进剂的作用。根据书中记载有透皮促进作用及组成透皮治疗制剂中药，从中筛选出具有透皮促进作用的品种的研究也有一定的进展。李凤龙等从宽叶杜香中提取得到的一种无色或浅黄色的油状液体杜香萜烯Lepaloine，经体外透皮吸收实验，效果与氮酮相似，且有时作用大于氮酮[4]。从临床基础实验研究的发展趋势分析，中药透皮吸收应选用更贴近人体皮肤的材料，进行药物扩散室法、和同位素标记动态进行实验更为科学，更能反映中药透皮吸收制剂的真实情况。由于中药成分复杂，将所有成分测出目前尚不可能。但利用已知的某种成分作为标准进行研究，如与空白对照，与口服给药对照，不同敷贴剂之间的对照，中药与西药透皮吸收的对照等研究方法的深化，可使研究成果经得起重复与检验，更具科学性。90年代药物和剂型研究将进入药物传递时代，中药TTS制剂的开发与研究，正符合这一趋势。对中药及其复方成分的理化性质、结构特点及其药效学、药动学与毒理学的深入研究，是发展中药TTS制剂的基础。进行中药透皮吸收的渗透动力学及其影响因素的研究，不仅是发展中药TTS制剂的前提，而且是探讨中药外治机理的必经之路。中药TTS制剂的开发成功，将使中药外治的理论与实践得到进一步发展。研究中药TTS制剂应结合中医中药理论，如辨证论治原则、中药的性

2

味归经、中药外治的经络传导等理论同时进行，从而开发出具有中西医结合特色的中药TTS制剂。

二、中药经皮给药制剂的特点与存在的问题

中药经皮给药制剂同所有经皮给药制剂一样具有独特的优点：⑴经皮给药可以避免胃肠道中pH、及其酶类等因素对药物引起的降解及肝脏的首过效应，减少由此引起的个体差异。⑵一次用药可以使药物长时间以恒定的速率进入体内，起到长效、缓释的作用。⑶可以控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免其他给药方法引起的血药浓度出现的峰谷现象，降低了毒副作用。⑷使用方便，可随时停止给药，中断治疗，较适用于那些由于各种原因不易口服给药的患者。⑸穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，起全身作用。

虽然经皮给药制剂具有与其他给药方法不可比拟的优点，但就目前研究的中药经皮给药制剂来看还存在着一些问题：如⑴中药经皮给药有一定的局限性，它只适合于通过皮肤吸收能达到有效血药浓度的药物。即：药理作用强、剂量小的药物；药物半衰期比较短，需长期治疗的慢性疾病的药物；口服给药副作用大、对胃肠刺激性强及易失活的药物，以及对皮肤无刺激、无过敏反应的药物。⑵目前多数中药经皮给药制剂为普通的硬膏、软膏、油膏，缺少现代化的中药经皮给药制剂，药物吸收较差，工艺简单，达不到理想的治疗效果。⑶对中药经皮给药制剂的体外释放行为与体内药物动力学过程进行的定性和定量研究比较少，所以对改进配方、选择剂型、制剂工艺设计、质量评价与控制临床合理用药影响较大。⑷中药多为复方、药味多，即使是单方，成分也较复杂，各种成分含量较低，为经皮给药实验带来诸多的困难。⑸新型有效的渗透促进剂较难寻找。鉴于此，中药经皮给药的体外释放行为与体内药动学过程的定性、定量研究及寻找新的有效渗透促进剂，研制新型中药经皮吸收制剂，对经皮制剂的应用研究及临床化，是亟待解决的问题，也是从事中药经皮给药制剂研究工作者的重点研究方向。

第二节 中药经皮吸收、作用机理

一、皮肤结构与生理

3

皮肤存在于人的体表，直接与外界环境接触，起着既保护机体内各种器官和组织免受外界环境的损害，又防止体内各种营养物质和水分的遗失。皮肤是由表皮、真皮及皮下组织组成。厚度一般在0.5～4mm之间，皮肤的厚度随部位不同而有差异。

(一） 表皮

表皮层从里到外是由基层、棘层、粒层、透明层和角质层组成，皮肤的结构如图11-1所示。除角质层外其余部分合称为活性表皮。活性表皮中含有酶，能够降解通过皮肤的药物。皮肤最外层的角质层是由12～20层死亡的角化细胞组成，角质层厚度也随身体的不同部位而有差异，眼睑、包皮、额部、腹部、肘窝和腘窝等部位较薄,而掌和跖部最厚。 图

11-1 皮肤的结构

角质层细胞内含有直径为6～8nm的α-角蛋白及镶嵌在无定形基质中的纤维蛋白，每个细胞有一个类脂厚膜,细胞间隙充满类脂，构成有效的保护部分，控制着水溶性溶质的扩散。角质层细胞互相重叠与吻合,可以看作为亲水性成分与类脂形成的镶嵌体，它可防止角质层以下各层和全身的水分过度地向外渗出，使机体能够与周围环境保持平衡及防止有害物质的吸收。角质层主要是由蛋白质、类脂和水组成,其蛋白质主要是角蛋白,类脂主要是甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和磷脂等，角质层的组成见表11-1。 表11-1 角质层的组成

组织组成 成分 干重百分率(%)

细胞膜 磷脂与非纤维蛋白 5 细胞内容物 磷脂20%,α-蛋白50% 85 β-蛋白20%,非纤维蛋白10% 细胞间隙 类脂，非纤维蛋白 10

因此角质层是由角层细胞和细胞间脂质组成,有人把前者比做砖墙结

4

构中的砖块,后者则是填充于砖块间并粘着砖块的水泥灰浆，这是有关角质层结构的新概念[5]。角层细胞扁平，呈六角形,彼此交错排列，堆叠成垂直柱状，而细胞间脂质实际上是形成高度有序排列的脂质双分子层,类脂分子的亲水部分由脂肪酸、胆甾醇、神经酰胺以及神经酰胺糖甙元等亲水性基团组成。这些亲水性基团自身整齐排列成亲水性极性头区,同时结合水分子形成水性区，而类脂分子的碳氢链形成双分子层的疏水区。角化细胞中含50%的水，宽约30μm,厚约1μm,两层角化细胞间脂质片层厚度为50nm,大约有10个双分子层。所以角质层的这种特殊的砖墙结构决定了角质层是药物经皮吸收的主要屏障,且其中的脂质起着主要的作用。见图11-2。

图11-2 角质层“砖墙”结构示意图

(二)真皮

表皮的下方为真皮，位于表皮和皮下脂肪组织之间。是由致密的结缔组织构成，平均厚度约为1～2mm，含有胶原纤维、弹力纤维、网状纤维和无定形基质，毛、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器及神经、血管和淋巴管存在其中。真皮内丰富的神经末梢可感受外界的各种物理刺激，通过反射使机体产生相应的防御和调节血管、汗腺等功能，还可通过扩张或收缩血管和分泌汗液来调节体温。真皮的上部存有毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。

(三)皮下组织

皮下组织是由脂肪构成，其厚度随部位和性别有所差异，人类脂肪主要为甘油三酯，它们的90%以上为六种脂肪酸，所以皮下组织可作为脂溶性药物的储库。

(四)皮肤附属器

皮肤附属器包括毛囊、皮脂腺、汗腺，约占皮肤面积0.1%。 1．皮脂腺 位于毛囊上部的一侧，除掌、跖及足背部外，遍布全身体表。其数目为100/cm2，在头皮、额和面部可达400～900个/cm2，它是单泡状或分束泡状腺，开口于皮肤表面下0.2～0.5mm处的毛囊中,其作用为合成并分泌皮脂,pH约为4.2～5.6,分泌受激素调节。

5

解于可引起屏障变化或改变毛囊和皮脂腺途径而减低皮肤对渗透阻力的溶剂时渗透就可增加，故需用穿透性能好，易于释放的稳定制剂，就应围绕赋形剂的物理特性和加入吸收促进剂，以适应药物和临床之需要。赋形剂中有膏药、蜂蜜、猪脂、羊脂、麻油、豆油、黄蜡、白蜡、鸡蛋清、水、盐水、唾液、酒、醋等，对促进药物渗透吸收有一定作用。如膏药中含胡麻油、铅丹等原料，既可使所含放射碘直接透入皮肤，又可溶解皮脂腺，软化角质，加强药物吸收，尚可防腐、防燥、保护创面，有利于保持药效持久。

3. 其他 如药物的热力学特性、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物施用面积、接触时间、施用频率等均对皮肤的吸收产生一定的影响。

四、药物在皮肤内的扩散动力学

多数学者认为药物通过皮肤的扩散是被动扩散过程，可用Ficks扩散定律描述。将皮肤看作为均质膜，药物应用于皮肤表面后，立即向皮肤内扩散，到达真皮后很快被真皮内毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，药物浓度接近于零。假如应用于皮肤表面的药物浓度保持不变，则任何t时药物通过单位面积皮肤的累计量M可用下式表示：

n?Dn2N?2? DCo?thCo?2hCo????1??M????2?2exp??2??h6Nn?1nh??

…………….(11-1)

式中D是药物在皮肤内扩散系数，单位为cm2/s；Coˊ为皮肤最外层组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；π是常数；n是从1到∞的整数，根据计算精度要求而定。如图11-5所示。M-t是一条曲线。当时间t充分大时上式的右边的第三项可以略去，此时药物通过皮肤的扩散达到了稳态，则：

DCo??h2? ……………………..(11-2) ??M?t???h?60? 由于皮肤最外层组织中的药物Coˊ一般不能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可知，当Coˊ 、Co达分配平衡后，可由分配系数K求得Coˊ，即：

11

Co??CoK

…………………………….(11-3)

J?dMdt?DKCoh 将式（11-3）代入式（11-2），并进行微分，可得稳态透皮速率（J）：

………………………….(11-4)

J是药物累积渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。式（11-4）中的DK/h称作渗透系数P，单位Cm/s或Cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之 间关系，即：

J=PCo ………………………..(11-5)

如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则透皮速率与皮肤两边浓度差△C成正比。即:

J?P?C....................................................(11?6)

图11-5中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T1

T1?60h2……………………………….(11-7)

实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织扩散阻力之和，即

hEhDhScRT???DScKScDEKEDDKD……………….(11-8)

12

脚注Sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其他二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性能，则：

P?KScDSchSc…………………………..(11-9)

假如考虑药物渗透通过皮肤时有两个平行途径，即通过表皮途径和附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮 的性质相似，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为：

???DfDVtKt?DScDVtKSc??Ff?J??FSc??hScD?hDScK??hD?hDK?VtVtSc?Vtff?fVt???????C????………..(11-10)

F为渗透途径的面积分数，脚注Cs、Vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透系数P。

图11-5药物累积透过量-时间曲线

第三节 经皮吸收促进方法

经皮给药的理论基础为给药后药物能迅速穿透皮肤，吸收进入血液循环而产生疗效。研究经皮给药制剂首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。除少数剂量小和具适宜溶解特性的小分子药物外，大部分药物的透皮速率都满足不了治疗要求，因此，提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键。

一、经皮吸收促进剂 （一）定义

经皮吸收促进剂（penetration enhancers）是指所有能够增加药物透皮速率或增加药物透皮量的物质。它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：

13

1. 对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性、无过敏反应。 2. 应用后应立即起作用，祛除后皮肤能恢复正常的屏障功能。 3.皮肤的屏障功能只单向降低，不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。

4.不与药物和其它附加剂发生物理化学变化。 5.无色、无臭、无味，价廉易得。

6.如果经皮吸收促进剂是液体，且用量很大时应是药物的良好溶剂。 7.在皮肤上易于铺展、无不适感觉，与皮肤有良好的相溶性。 迄今为止，完全符合上述要求的经皮吸收促进剂几乎没有，但已有许多化合物具有上述某些性质。经皮吸收促进剂的最初研究始于1970年

[6]

Crown Zellerbach和Foster Miburn应用二甲基亚砜和二甲基乙酰胺促

进甾体药物的局部给药获得了专利。其后沉寂了十几年，自1985年以来，经皮吸收促进剂的研究受到了相当的重视，在有关经皮给药的文章中占了大约1/3，说明安全、有效、作用强的经皮吸收促进剂的寻找仍然是研究重点。而且新型高效的经皮吸收促进剂不断被发现。

(二)分类

经皮吸收促进剂种类很多，根据其化学结构不同，可分为以下几类：

有机溶剂类（亚砜类 、醇类、多元醇类、醋酸乙酯）、有机酸及其酯类（油酸、亚油酸、月桂酸及其酯）、月桂氮卓酮及其同系物、表面活性剂类（阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、 卵 经皮吸收促进剂的种类不同其作用机制与效果也不同。在渗透促进剂的作用机制上，目前被广泛接受的是Barry所提出的脂质-蛋白分配理论

[7]

磷脂 ）、角质层保湿剂(尿素、水杨酸吡咯酮类)、中药透皮吸收促进剂。

，如图11-6所示，这一理论是以以下假说为基础的：①在正常情况下，

药物总是通过角质层渗透的，通过皮肤附属器途径渗透可以忽略；②角质层的渗透是限速过程。这一理论解释了渗透促进剂的作用，可能与下述其中一种或几种因素有关：

①破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动。 ②与角质层细胞内蛋白质作用。

14

③增加药物、共渗透促进剂（coenhancer）、共溶剂（cosolvent）分配进入角质层。

图11-6 脂质-蛋白分配理论

1.有机溶剂类

⑴醇类:低级醇在经皮给药制剂中常用作溶剂，它们既可以增加药物的溶解度，又能起到经皮吸收促进剂的作用。如乙醇能够对雌二醇有较强的透皮促进作用，雌二醇在70%乙醇中的饱和溶液的透皮速率为0.25μg/cm2.h, 比饱和水溶液大20倍，因此它已被用在雌二醇经皮给药系统Estraderm中。除乙醇外其它直链醇也有透皮吸收促进作用，其促进强度与碳链长度有关。如表11-4所示，随醇类碳链增长促进作用也随之增大，己醇具有最大的透皮吸收促进作用，碳链再增长促进作用反而下降[8]。

表11-4 醇类预处理对菸酰胺通过无毛小鼠皮肤渗透速率的影响

醇类 Jm3* ID** Jm6*** ID** 乙醇 1.02±0.15 29 0.93±0.30 丙醇 2.00±0.47 57 2.47±0.41 丁醇 2.65±0.39 76 9.44±2.00 戊醇 3.59±0.13 103 10.3±1.97 己醇 12.7±2.56 362 14.1±1.18 辛醇 10.8±1.21 307 13.7±1.09 癸醇 7.21±0.60 206 5.72±0.14 月桂醇 1.38±0.20 40 1.30±0.34

27

71 297 293 404 393 164 37

丙二醇在经皮给药制剂中常用作溶剂、潜溶剂、保湿剂和防腐剂等，它能与水和常用有机溶剂混溶。实验表明丙二醇对很多药物的经皮吸收有促进作用，其作用强度与浓度有关。如有人研究了杜香萜烯和丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA的促渗作用，结果表明，不同配比的杜香萜烯和丙二醇均显示良好的协同作用，如表11-5所示[4] 。再如张鹏等研究双香珍药膏贴片时，应用氮酮和丙二醇为联合促渗剂，结果2%氮酮与2%丙二醇可使透皮速率提高2.6倍[9]。由此可知丙二醇与其它促渗剂联合应用效果更好。丙二醇用作亲脂性药物的溶剂所产生的促渗作用往往比用于亲水性

15

药物更好。

表11-5 不同配比杜香萜烯和1,2-丙二醇对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA透皮吸收的影响

12h累积透过量 透过流量 渗透比率 杜:丙 Q-t方程 r nmol nmol.cm-2.h-1

0:0 Q=0.68t-0.82 0.997 8.0±1.3 0.61±0.02 1.0 1:3 Q=9.3t-12.3 0.985 93±12 9.4±0.8 11.4 1:1 Q=9.2t+7.8 0.976 112±20 9.2±2.0 14.1 2:1 Q=17.3t-30.8 0.985 166±5 17.4±0.6 20.9 4:1 Q=13.2t+14.2 0.998 170±14 13.5±1.9 21.4 10:1 Q=10.9t+9.7 0.982 133±5 10.9±0.4 16.8

⑵酯类:常用的促渗剂为醋酸乙酯，如用醋酸乙酯或醋酸乙酯乙醇溶液作为溶剂能使雌二醇、氢化可的松等对大鼠皮肤的透皮速率成百倍的提高。但目前未见醋酸乙酯对中药透皮促渗实验的报道。中药的许多成分可溶于醋酸乙酯中，所以有望对中药的经皮吸收起促渗作用，关于这些内容有待于进一步研究。 2.脂肪酸与脂肪醇

有些脂肪酸与脂肪醇在适当的溶剂中，能对一些药物的经皮吸收起促进作用。脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，使药物的透皮速率增大。并且脂肪酸与脂肪醇的促渗作用与碳链长度、双键数目有关，实验表明，十二个碳原子的脂肪酸或脂肪醇具有最强的促渗透作用，且增加双键，促渗作用增强。

油酸是一种常见的渗透促进剂，油酸为无色油状液体；微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿和油类等。关于油酸的作用机制有许多假说：⑴油酸与细胞间质结构相似，能够插入到脂质中，但由于油酸的不饱和疏水链的顺式结构，形成不对称的空间构型，妨碍了脂质分子的紧密排列，使脂质分子层产生扭转效应，形成微细的易于渗透的流动性孔道，有效地影响角质层脂质结构的有序排列，膜脂流动性增加[10]。⑵油酸能够降低角质层脂质双分子层的相转变温度，使膜脂运动自由度和流动性增加[11]。⑶也有人提出，油酸并非整齐群集，而是不均匀地分散在角质层中，增加了生理温度下观测到的角质层类脂区的固-液相分离，药物可通过这些液相区或可渗透的界面缺损进入皮肤[12]。

16

油酸在中药透皮吸收制剂中也常用作促渗剂。油酸常与丙二醇、乙醇配伍产生协同作用，丙二醇、乙醇作为溶剂能够增加油酸在角质层的分配量，从而增加对角质层的作用时间和作用强度。油酸常用量为10%以下，浓度过高或大于20%能产生皮肤损伤，引起红斑和水肿。

3.月桂氮卓酮 月桂氮卓酮（Laurocapram）又称氮酮，是1976年美国Nelson研究开发公司从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新兴渗透促进剂，商品名为Azone[13]。它是第一个专门作为皮肤渗透促进剂应用而研制开发的化合物。近年又相继开发了Azone的类似物。Azone的结构如图11-7所示。

图11-7 氮酮类渗透促进剂结构

Azone的化学名为1-十二烷基-氮杂卓-2-酮，是一种无臭，几乎无味、无色的澄明清油状液体，能与酮、低级烃类混溶而不溶于水的强脂性化合物，毒性很小，大鼠和小鼠口服LD50>7000mg/kg，浓度高达50%时也未对皮肤产生刺激和致敏。但最近国外的一些实验表明，氮酮对皮肤也有一定刺激作用，因此在经皮给药系统应用中受到限制，关于这些还有待于进一步研究。

Azone的结构中含有一个长烃链和一个极性很强的内酰胺基，均是促渗作用所必需的基团，它对于亲水性和亲脂性化合物均有良好的促渗效果。Azone能渗入皮肤的角质层，使细胞间脂质排列有序性下降，流动性 增加，即渗透性增加；Azone还能和角质层细胞间脂质相互作用，并脱去脂质形成孔道，降低了药物的扩散阻力；另外它还能增加角质层的含水量，使角质层膨胀，细胞间隙扩大，药物在角质层基质间的分配系数增大，有利于药物在角质层形成储库；Azone能降低脂质双分子层的相转变温度，使其以液晶态存在，流动性增加。Azone的作用机制可见图11-8。

17

图11-8 Aznoe作用机制示意图

Aznoe的最佳促渗浓度为1%～10%，再提高Azone的浓度，促渗作用不仅不能增强，甚至降低。目前在中药透皮吸收制剂的促渗剂中研究最多的是Aznoe。如张鹏等研究了Azone与丙二醇作为联合促进剂对双香珍药膏贴片中冰片的促渗作用，可使透皮速度提高2.6倍[9] ；龙向志研究了Azone对川芎贴膏的促渗作用，在24小时加Azone的川芎贴膏比不加Azone的药物透皮吸收量增加2.47倍[14]；王锦等在《氮酮对葛根素透皮吸收作用的实验研究》中就不同浓度氮酮在葛根素擦剂中对葛根素透皮吸收作用进行了实验研究结果表明，经皮吸收12小时，不含氮酮与含3%氮酮葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5%和56.92%。在含氮酮的各个组之间，以及与不含氮酮的对照组之间的透皮率在统计学上有非常显著的差异（P<0.01）；孔令俐等研究了不同浓度的氮酮对小儿肺炎贴中栀子苷的体外透皮促进作用，以及不同量的丙二醇对氮酮的协同作用，结果表明，2%氮酮与10% 丙二醇联合应用的促进作用最强[23]；近年也出现将氮酮用于以中药成分为主的祛斑美容霜、生发精的报道，但缺少实验数据。由此可见，Azone在中药透皮吸收制剂中作为促渗剂是可行的，并且与丙二醇合用效果更好。

Azone应用于皮肤后很少被机体吸收，吸收后代谢成极性的代谢产物。有人用14C标记Azone应用于人的前臂，监测5天内血尿和粪中的放射性，结果表明99%以上所用的剂量残留在皮肤上，尿中的排出小于1%。进入体内Azone主要通过尿排泄，尿中放射性总量大于90%，而粪便中小于10%。实验表明Azone在中药透皮吸收制剂中的最佳用量必须根据药物及其剂型通过实验求出，而药物的酸碱度对其也有一定的影响。

4.表面活性剂 表面活性剂广泛的应用于各类剂型中，用做增溶剂、乳化剂、润湿剂、稳定剂等，它也是经皮给药制剂中的常见成分，表面活性剂能够在皮肤表面吸附，与皮肤作用而发挥其促渗作用。其促渗效果和对皮肤的毒性依下列顺序下降：阴离子型>阳离子型>非离子型。

表面活性剂对生物膜的作用是复杂的，它可使药物的吸收速率和程度

18

增加或降低。高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低，低浓度时有可能促进药物通过生物膜的渗透。表面活性剂的浓度超过临界胶团浓度时，药物进入胶团中，降低了药物的热力学活性，渗透速率降低。低浓度的表面活性剂能干扰细胞膜的活性，增加药物的渗透速率。

阴离子型的表面活性剂能使皮肤脱水并改变角质层的屏障功能，如月桂醇硫酸钠即能使角质层脂质排列无序化而可逆地改变类脂屏障，促进药物渗透。非离子型表面活性剂能乳化皮肤表面皮脂，改善药物在皮肤与基质中的分配，有利于渗透[15]。离子型表面活性剂能强烈地刺激皮肤，并与角蛋白作用，损伤皮肤；非离子型表面活性剂则毒性较弱，但促渗作用也较弱。

表面活性剂的促渗作用一般都较弱，因此对中药透皮吸收的促渗作用由于中药成分的复杂及量的关系，促渗作用更弱。对极性物质相对较强。表面活性剂的水溶液长时间与皮肤接触，能提取角质层中的游离氨基酸与类脂，使角质层保湿能力下降，皮肤变得干燥。

卵磷脂属于两性离子型表面活性剂，也可作为渗透促进剂，促进某些药物的透皮吸收。如在药物的丙二醇混悬液中加入1%卵磷脂，使布那唑嗪24小时透过皮肤的量从0.13mg增加到7.3mg。同样茶碱的透皮量从0.97mg增加到11.88mg。由于卵磷脂与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增加药物在角质层或活性表皮的积累，从而增加了药物对皮肤局部的治疗作用，同时又减少了由于药物全身吸收而引起的毒副作用。卵磷脂是组成脂质体的主要成分，现已有许多研究考察药物包裹进入脂质体后对药物进入皮肤及体内分布的影响。以脂质体为载体包封药物制成透皮吸收制剂，可作为药物储库，产生较持久的防治作用，而脂质体本身的成分为体内所固有，无毒副作用，对皮肤无刺激。随着对脂质体透皮机理的进一步研究，脂质体经皮给药将扩大在临床的应用。

5.角质层保湿与软化剂 正常皮肤即使环境的湿度有较大的变化，也能保持恒定的水分含量。这是因为含有一组称为天然湿润因子的化合物。天然湿润因子的主要组分有游离脂肪酸（40%）、羟酸吡咯烷酮（12%）和尿素。尿素能增加角质层的水化作用，与皮肤长期接触后可引起角质层溶解，

19

制剂中用做渗透促进剂的尿素一般浓度较低，这时作用机制与水化作用有关。近来研究表明，尿素能降低类脂相转变温度，因而增加类脂的流动性。

吡咯酮类衍生物能增加角质层与水的结合能力，2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮有较强的经皮渗透促进作用。它们能促进激素类、咖啡因、布洛芬、阿司匹林、林可霉素等药物的经皮渗透。它们的作用可能是通过角质层内的极性途径。

6.中药经皮吸收促进剂 近年来研究的中药经皮吸收制剂中所用的经皮吸收促进剂多为氮酮。目前也有人研究了中药成分的促渗作用，效果较好。研究中药经皮吸收促进剂，首先应以中医药理论为指导，根据药物的性味、归经、功效等特点，结合某化学成分和药理作用，对常用中药中有透皮作用的中药进行分类和整理，其中应以辛温解表药、温里药、芳香化湿药、祛风胜湿药、开窍药、活血化瘀药等外用药为重点。其次应从大量的古今中医文献中，选择有代表性的与中药经皮吸收有关的外科、皮肤科等医籍，根据书中记载挑选有透皮促进作用及组成透皮治疗制剂的中药，从中筛选出具有透皮促进作用的品种。近年来，许多实验研究表明一些中药提取物及成分对药物经皮吸收具有一定的促进作用。

⑴川芎提取物：难波恒雄在进行中药浴剂的研究时发现，川芎醚提取物中的藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基酰内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用；且川芎醚提物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收[16]。

⑵小豆蔻的透皮促进作用：柏宏幸用ddy系雄性小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以日本药局方中的亲水性软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮吸收影响。结果表明小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，实验证明松油醇、乙酸松油醇酯为活性成分[17]。 ⑶C2中药透皮促进剂：郝葆华等以肉桂醇提物与另一芳香药提取物按4.00∶1.85的比例混合而制得的中药促渗剂，代号C2，使用时稀释为6%的浓度。应用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2中药促渗剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂作对照。实验证明，C2中药促渗剂有良好的促渗作用，起效比Azone快，2小时即

20

形成孔道。有人提出电场下角质层能形成可逆性孔穴。也有人认为离子导入时皮肤局部温度升高，角质层细胞间类脂发生相转换，类脂排列的紊乱形成了人工支路，这些人工支路的形成成为离子导入药物经皮转运的新通道[50]。

离子导入过程中也存在电渗作用。皮肤的等电点介于3～4之间，所以在生理pH下，皮肤带有固定的负电荷，相当于一个荷负电荷的多孔膜，离子导入过程中，膜两侧液体产生定向移动，即电渗现象。电渗引起的电流动方向取决于电极的极性与皮肤的电荷。当介质pH值大于皮肤的等电点时，皮肤带负电，水分子从阳极通过皮肤通向阴极。这个过程增强了阳离子型药物的经皮渗透，也增加了溶液中非离子型药物的透皮速率。pH 小于皮肤的等电点时，皮肤带正电荷，电渗的方向则相反。离子导入过程中电渗的作用已由电场下甘露醇和葡萄糖的转运所证实。 （二）影响离子导入的因素 1.电学因素

⑴强度：药物离子导入的透皮速率随着电流强度的增大而增大，这已在大量实验中得以证明。但临床应用时，一方面要考虑到提高电流强度以达到预期的渗透速率，另一方面要考虑电流对皮肤的刺激性和损伤。实际应用时电流强度在5～10mA，病人无痛觉；对于大电极，电流强度应控制在0.5mA/cm2 以下。因此随着电极面积增加，所能耐受的电流强度也增加，但二者之间并无线性关系。

⑵时间：药物离子导入的效率与电场的持续时间有关。一般来讲，电流应用时间越长，离子导入效果越好。通电时间也有一定的限度，通电时间太长，导入的药量并不随时间的增长而增多，相反还会相对地减少。有人用131I进行半透膜导入实验，发现在通电15分钟内导入量随时间的延长而明显增加，但再延长通电时间导入量则不再增加，而且逐渐减少。这种现象在阳极导入时更为明显。原因是皮肤在电流的作用下产生了极化效应。但Chien提出，离子导入应用时间也存在最佳值。他在研究加压素体外经无毛小鼠皮肤离子导入渗透实验时发现，加压素的皮肤渗透速率随电流应用时间延长而增加，在40分钟达到坪水平，超过这个时间，渗透速率不再

26

增加，他认为这是由于离子导入过程可分为促进吸收阶段和平衡阶段。在平衡阶段，即使再延长离子导入的时间，药物渗透速率也不增加。

另外皮肤角质层有两个重要的电学特性，一个是在持续的电场下能产生极化，另一个是阻抗随电场频率的改变而改变。当恒定的直流电应用于角质层时，在皮肤中产生极化。极化效应来源于皮肤的导电性质。皮肤角质层由富含脂质的角质层细胞组成，导电性能主要与组织的含水量有关，含水量越高，导电性越强。活组织的含水量约占70%左右，是电的良导体，而角质层含水量仅20%，是电的不良导体。电流通过角质层时，角质层则产生阻抗。当使用连续直流电时，在角质层中即出现极化作用，其结果类同电容器，出现电荷的储存，形成极化电流。这种极化电流与直流电流的方向相反，当极化电位达到一定强度后，就明显地排斥药物离子向异性电极移动。极化对抗电场，降低了通过皮肤的有效电流，离子导入的效果随直流电应用时间的延长而降低。为了解决皮肤极化问题，可采用脉冲直流电代替连续直流电。脉冲直流电输入过程中存在间歇时间，电荷从皮肤移去，即去极化。如果选用合适的频率，当皮肤内的极化完全消除后再重新给予电场，会产生较好的离子导入效果，脉冲频率的选择随药物种类、电压、电流强度而变化。

2.药物因素 在经皮离子电导入过程中药物的释放速度可用下式表示：

Ri?ItMyZF.....................................................(11?11)

式中Ri是经皮离子导入传递速度，Mr是药物离子的分子量，I是电流强度，Z是药物离子的价数，t是携带药物的电流分数，也叫电流效率，F是Faraday常数。从上式可以看出经皮离子导入的速度与药物的分子量成正比，与药物离子的价数成反比。Phipps等用Li+、Na+、Mg2+、Ca2+和有机阳离子药物吡斯的明和普萘洛尔进一步验证这一公式的正确性[37]。由于离子电导入是离子化的分子在电流作用下经过生物膜的传递，这样药物的解

27

离状态对其穿透皮肤必然产生很大的影响。

⑴分子大小：一系列阳离子、阴离子和中性分子通过离体人皮肤转运的实验证明，渗透系数是分子大小的函数，随着分子增大，渗透系数减小。对于离子导入来说，分子摩尔体积为150cm3/mol时，为最佳条件，但是某些大分子的药物如胰岛素等也能够有效地透过皮肤进入全身循环系统。 ⑵解离性质：离子导入的主要作用对象是离子型药物，药物的解离状态对离子导入影响很大。一般情况下，导电性能越好的离子化合物，离子导入效率也高。在相同浓度下一价离子较多价离子在电场中迁移快，有更高的离子导入效率。药液的pH影响药物的解离程度，因而也显著地影响离子导入结果。相同条件下解离程度越高导入量越多。如吲哚美辛离子导入时，药液的pH在3.6～5.8的范围内，药物的透皮速率呈线性增加，而pH7.4时最大，因在此条件下吲哚美辛完全解离[38]。对于多肽和蛋白质类药物，药液的pH在等电点时离子导入效果最差。在等电点以上次之，在等电点以下最佳。如胰岛素等电点为5.3，在低于等电点pH或较高于等电点pH具有更大的皮肤渗透性，在等电点pH透皮率最小。

⑶分子的极性：非解离的中性分子在电渗流作用下也能够透皮转运，但分子的极性对离子导入的促进作用影响较大。在一系列烷醇类的化合物离子导入研究中，甲醇、乙醇和丁醇通过裸鼠的透皮速率增加，己醇未见增加，辛醇、庚醇反而降低，极性大者离子导入的促进作用大，而高度非极性化合物离子导入反而产生抑制作用。

⑷药物的浓度：药物浓度高，则导入药量也多，这是直流电离子导入的一般规律。高浓度的溶液中离子总数多，溶液电导率大。在离子导入过程中，多数药物的稳态流量随着供体池药物浓度的增加而呈线性增加，药物的透皮速率随浓度增加而加快。如水杨酸钠的浓度在30～80mg/ml范围内，离子的透皮速率与浓度呈线性关系[39]。在高浓度下，药物的转运也可能不依赖药物的变化，这是由于边界层药物已经达到饱和。另外药物能够在皮肤中形成贮库，使药物浓度与透皮速率不总呈线性关系。所以在临床应用中，应当考虑选用适当的药液，尤其是毒剧药及贵重药物。目前临床常用浓度为1%～10%左右。

28

⑸盐的浓度：在离子电导入过程中如果由药物所产生的离子浓度不足以产生适宜电流时必须另外加盐。有人研究了不同浓度NaCl、苯甲酸经无毛鼠皮体外离子电导入的影响，它能使苯甲酸传递的速度几乎呈指数下降。从图11-10中可以看出，穿过皮肤的电流为I=IM+IDH++Icl-+IH+，但只有IDH+为有效电流，我们应努力设法减小IM+和IH+,消除盐存在所成负影响的根据就在于此。另外图11-11中发生电极反应时，正极有H+放出，这样会使供给池的pH降低，可能引起疼痛。有人在正极与皮肤之间加一阴离子交换树脂膜，使正极与供给池分开来控制供给池的pH。

图11-10 图11-11

3．生理因素

⑴皮肤状况：一般认为角质层为药物被动扩散经皮渗透的主要屏障。另有报道，当裸大鼠角质层剥去时，一些有机酸离子导入流量降低３～４倍，这就是说，角质层对离子导入转运可能是重要的，所以进行研究时，应注意保持皮肤的完整性。另外将皮肤置于冰箱中冷冻贮存，对药物离子导入转运也有影响。裸大鼠皮肤在冰箱中冷冻放置后，水杨酸离子导入流量提高三倍，DSC研究表明，可能由于冷冻状态使皮肤结构发生改变，而改变皮肤渗透性[40]。有人已经提出离子导入的主要途径是经毛囊途径，但有些实验结果与这一结论不一致。由于这方面只有有限的数据可以利用，所以明确地认为离子电导入的主要途径是毛囊还有些过早。

⑵皮肤的贮库作用：许多研究证明，一些药物离子导入后在皮肤中能形成贮库，使得停止离子导入后，药物作用仍能继续一段时间。如胰岛素离子导入后血糖能维持较低水平数小时，这是由于胰岛素在皮肤形成储库的缘故。胰岛素经皮离子导入进入皮肤后，可能发生聚合，由于其较大半径、较低的皮肤扩散性能和活度，以及与皮肤组织的相互作用，使其在皮肤角质层内滞流形成贮库，然后缓慢扩散进入循环系统。另一些药物在离子导入后，也存在着皮肤贮存作用。

29

4．渗透促进剂 渗透促进剂与离子导入合并应用可能产生协同作用，为极大地降低药物剂量和渗透促进剂用量提供可能；使用低密度电流在短时间即可达到理想的治疗效果；另外，可以有效地克服制剂组方中的困难，降低毒副作用，以达到经皮离子导入药物的最优化。应该注意渗透促进剂的种类、浓度、配比影响与离子导入法的协同作用。某些渗透促进剂与离子导入并用，为离子型大分子多肽药物及中药的透皮给药提供了新的思路和可能。

(三)离子导入法常用装置

1.实验研究装置 几种常用的离子导入实验研究装置如图11-12。应用该装置的目的是选择适宜的电极材料、电流强度、电压，以及离子导入的促渗效果等。

图11-12离子导入系统实验装置

不论什么样的装置都是在普通循环扩散池基础上改装而成。装置A分为与室和受室两部分，扩散面积1.77cm2，搅拌速度和温度分别由电磁搅拌器和恒温浴槽控制。在与室和受室分别插入铂丝电板，与室为阳极，受室为阴极，但其极性也可根据需要逆转。装置A在受室一侧即皮肤内皮方向设有电极，与实际仅在皮肤外层使用离子导入系统不一致，但皮肤面积小，使用方便。装置B由三个扩散池组成：一个侧边与室和两个连续的受室，图中说明了电极和皮肤样品的放置。该装置解决了电极系统的朝向问题（均在角质层一侧），但需要两块皮肤样品，分析程序也较复杂。装置C与A、B的区别主要在电极的设置。由于选用面积较大的皮肤样品（约7cm2），使之有一定面积皮肤外露在扩散池接合部的周围，用导电胶把铝箔构成的回路电极与外露皮肤角质层粘贴在一起，外露皮肤的内侧（即内皮）用聚乙烯薄膜覆盖以免与电极接触，导入电极置于与室溶液中。该装置与实际使用离子导入装置基本相近。

2.临床用离子导入系统 设计离子导入系统时，应对其安全性，方便使用等多种特性予以全面考虑，为了患者能够自我给药，离子导入系统的体积和重量应尽量袖珍化，以便携带。以钮扣电池为电源和以导电胶为导

30

也有将皮肤置于0.001%胰蛋白酶磷酸盐缓冲液浸湿的滤纸上，真皮面与滤纸接触，于37℃培养24小时，用棉签将角质层从糊状物中分离，用水漂洗后铺于铝箔上，空气干燥后即可得分离的角质层。

如要研究角质层在药物经皮渗透中的作用，可用胶粘带剥离角质层，以角质层的皮肤与全皮进行对比试验。剥离角质层方法是将胶粘带贴于皮肤上，轻按后撕去，重复用20次，每次用新的胶粘带。这种方法也可用来测定药物在角质层内的分布。

3．皮肤的保存 经皮渗透研究用的皮肤最好新鲜取用，选用动物皮肤时很容易达到，但人的皮肤等不能随时取用，常需保存一段时间或部分皮肤以备用。皮肤的贮存条件与皮肤的活性有关，贮存应该不影响皮肤的渗透性或代谢活性。首选的皮肤保存法通常是低温或冷冻，是将皮肤置于含有抗生素的生理盐水或组织培养液于4℃贮存，也有用低温冷冻贮存或冷冻干燥贮存。如果渗透的基本屏障是角质层，由于含水量相对较低，低温的影响是微乎其微的。但是，如果实验中选用的药物存在代谢情况(如前体药物的传递)，或者活性的表皮作为限速步骤(亲水性分子)时，那么冷冻可能影响结果。大量实验结果表明：冷冻—解冻过程对多数药物的渗透动力学几乎没有影响。但此过程对各种类型皮肤渗透性质的影响还有待于更深入地研究。

4．接受液的选择 接受液应具有接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽条件，体外实验时接受液亦应提供漏槽条件。接受液应有适宜的pH(7.2～7.3)和一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸盐缓冲液等。接受液接受药物的能力主要与药物的溶解度有关。对于一些脂溶性化合物，如辛醇油/水分配系数大于103以上的药物，由于它们在水中溶解度小，通过皮肤后难于进入水溶液，在体外测得的经皮渗透速率往往会小于体内值。为此需要在接受液中加入一些非生理性成分增加药物的溶解度，如一些醇类或非离子型表面活性剂等，其中20%～40%聚乙二醇400生理盐水较为常用。

体外经皮渗透实验往往需要一天以上时间，因此需要在接受液中加入防腐剂。防腐剂的选用原则是不影响皮肤渗透性，不和药物相互作用，不

36

影响药物含量测定，用量少，在接受介质中稳定。有文献报道的有0.005%～0.01%庆大霉素、0.02%叠氮化钠等，40%聚乙二醇400亦有抑制微生物生长作用。

5．温度控制 为了减少药物经皮渗透实验的差异，应控制一定的温度。当温度升高时，药物在皮肤的扩散系数与溶解度迅速增大，透皮速率提高。实验表明当皮肤温度上升10℃，渗透系数可提高3～10倍。提高温度还可导致皮肤水化作用增加，使亲水性药物的透皮速率增大。

大部分体外经皮渗透实验所用的扩散池有水平夹层，水浴温度的选择每个实验不同。有与体温一样，将接受液温度维持在37℃。有的选择水浴温度32℃，与皮肤表面温度一致。也有在室温下进行的。多数认为扩散池夹层水浴温度应与皮肤表面温度一致即32℃。单室扩散池水浴温度应维持在37℃，而双室扩散池夹层水浴温度应为32℃。

（二）实验装置

体外经皮渗透实验在扩散池中进行，根据研究的目的选用不同类型的扩散池。常用于体外经皮渗透实验的扩散池有三种类型：单室、双室和流通扩散池。

1．单室扩散池(Franz) Franz是一种垂直的单室扩散池，如图11-14所示。常用于药物制剂透皮速率的测定，如软膏和经皮给药系统；也可用于实验过程供应室药物浓度基本上不变如饱和溶液透皮速率测定。Franz对无限剂量技术作为预测人体实际情况的模型持有几条重要的反对意见，其中最主要的一点是关于水化问题，实验中所用的皮肤膜经过了完全水化，而正常条件下，角质层是非浸润的，并非所有化合物都能透过。另外，外用制剂并非药物的稳定来源，溶剂挥发之后药物浓度将会增加，而扩散之后浓度则有所下降。此外，药物可能会被擦去、洗掉，或者随脱屑鳞片损失，患者也可能在同一块皮肤表面重复给药。所以Franz设计了限量扩散池，Franz扩散池主要用于贴剂、软膏的体外渗透性的比较研究。透皮控释机制和药物释放研究过程中发现Franz扩散池原设计存在一些不足，它不能满足溶液流体动力学、混合效应、药物释放和透皮吸收的温度控制等要求。Keshary和Chien改进了Franz扩散池，提出一种新的限定剂量的

37

透皮吸收实验装置，将接受室直径由12.5mm增加到20mm ，高由68.5mm减小到50mm，磁力搅拌棒改为星形搅拌子，以及其它如图11-15所示改进的Franz扩散池，实验证明，后者在液、流体动力学边界厚度、溶液温度动力学、皮肤温度动力学、溶液混合效应方面均有明显改进。

图

11-14 Franz扩散池

图11-15 改进的Franz扩散池

2．水平式双室扩散池 双室扩散池的最普遍形式是使用两个固定容积的半池，每个室都充满液体，皮肤夹在两个半池中间，皮肤的两面都浸在介质中。皮肤的一侧加入被测化学物质(供给室)，定时从另一室取样并补充同体积新鲜介质以累积量对时间作图。如介质是水，能使皮肤水化，引起药物透皮速率的增大。它可用来测定药物通过皮肤或膜的渗透速率、渗透系数和扩散系数。双室扩散池最常见的形式有：Valia-Chien扩散池，为全封闭状态，底部有平底凹陷安放搅拌子，温度由水浴夹层控制，其内容积为3.5 ml ,有效扩散面积为0.64cm2,如图11-16所示；Ghannam-Chien系统有相似的结构，循环水浴控制温度，可以设置程序模式外界环境的温度变化，池容积很大，每个半池可能容纳140～250ml溶液，有效扩散面积达到139.9cm2，如图11-17所示。

图11-16 Valia-Chien扩散池 图11-17 Ghannam-Chien扩散池

双室扩散池法的另一种技术是：在不同时间间隔内重复交换供给相和接受相，并重复建立两者最初的条件。当接受池各个时间间隔内进入量相同且等于供给池耗去的量时，即近似为稳定的状态。这是一种较新方法，当渗透速度正好保持在一个间隔末接受室的浓度是间隔开始时供给室浓度

38

的20%～25%时，其效果最好，可以用这种方法核对供给相对减少量与接受相获得量是否正好相等。当膜中滞留大量扩散物质时这一技术很有用处。对疏水性药物来说，药物在皮肤内的累积量相当大，等时间间隔技术最为理想。双室扩散池的接受室应用很好的搅拌装置，避免在皮肤内表面形成一个扩散边界层，可测定不同搅拌速度与透皮速率的关系，确定避免扩散边界层的搅拌速率。接受室的容积应保证符合漏槽条件，即在实验过程中药物的浓度始终低于药物溶解度的10%。

3.流动(通)扩散池 此类扩散池系统的结构是用一个标准贮液半池作为供给室，接受池充分搅拌，接受介质以一定速率泵入与流经接受室，定时更换全部接受液或连续大量冲洗使浓度保持为零，从而确保漏槽条件，如图11-18所示。其优点是模拟毛细血管的作用，从而可获得更好的透皮吸收机制评价。该扩散池特别适合于溶解度小的药物。流通扩散池可与自动检测装置连接，连续测定接受介质的药物浓度。

图11-18 流通扩散池

4.离子导入扩散池 如图11-19所示，离子导入扩散池可以用二室扩散池，阴阳电极分置于二室中，并与电源及电流计相连，所用的电极有银电极、铂电极及银/氯化银电极等，其中银/氯化银电极较为常用，而铂电极与银电极在电流作用下能产生电极反应。二室扩散池用于离子导入研究与生理条件相距较远，所以也有采用三室扩散池和其他改进的扩散池。 图

(三)测定技术

化合物透皮传递研究中，放射性标记技术应用最为广泛。这种方法通常采用

14

11-19 离子导入扩散池

C或氚标记，简单易行，换算方便。但由于药物分子的代谢可能

使放射性标记分离，测定放射性的量并不能直接测定出待测分子的量。同样，由于接受液的干扰，闪烁计数必须建立一个正确的计算方法。

由于放射性标记化合物的性质限制了上述方法的应用，如果实验需要

39

精确的测定，可改用高效液相色谱、气-液色谱、原子吸收、TLC-荧光检测法及紫外分光光度法。

另外在研究渗透物经皮吸收的分布时也可采用粘性胶带皮肤剥离、自显影技术及其它一些皮肤剥离技术。 (四)结果处理

采用简单的浓度差（△C）的流动扩散池装置，或供给池浓度不发生严重耗竭时，假定静止的扩散层不限制皮肤扩散速度，实验结果可用以下三种量来表示（在渗透实验进行到t时）：

（1） 进入皮肤或屏障的总量为QI（t）；

（2） 透过皮肤和屏障进入接受池的量为Q0（t）； （3） 皮肤或屏障中的滞留量为Qm（t）。

根据质量平衡定律，Qi(t )=Q0(t )+Qm(t )，此式中三种量中可以有两个是独立的。这些量由下列公式给出：

Qi?t?D12?2t??2KhCo?h3??Dh2?2t?1?exp??...........................(11?12)?2??hn?1n2???

Qi?t?D12?2t??2KhCo?h6??n?1?2??1?nexp?Dn?2t????.............................(11?13)n2??n2??

??2n?1?2D2?2?2Qm?t?8?1?1?2?exp??...................(11?14)?..........22KhCo?n?0?2n?1?h??

上式中K为分配系数；h 为膜厚度；Co为供给池浓度；D为扩散系数。当t趋向于无穷大，指数项可忽略不计，因此一段时间之后，稳态线性表达式如下：

KDCo??h2?i??Q?t??t?.................................................(11?15)??h?3D?KDCo??h2? ..........??Q?t??t?......................................(11?16)??h?6D?0

40

（五）中药体外透皮实验研究

Qm?

KhCo?..........................................................(11?17)2 由于中药多为复方，成分较复杂，故可考虑首先研究单味药的透皮吸收情况，从而为中药复方制剂的透皮研究、中药剂型改革及中药透皮吸收的体内研究提供方法和实验依据。中药制剂的体外透皮实验的关键是确定治疗效果与透皮效果相一致的有效成分。

龙向志等通过体外实验研究了川芎贴膏（由川芎、丹参、冰片等药物组成）中的主要成分川芎嗪的透皮吸收情况，结果表明川芎嗪可以透过皮肤，不仅透过的药物浓度上升快，而且维持时间较长[14]。

杨基森等采用体外扩散池模型法对伤湿止痛膏中乌头碱的释放进行了研究，并将结果与人体正常皮肤减量法作了对比。结果表明，两种方法间显示良好的相关性，提示扩散池模型法可代替减量法用于橡皮膏中乌头碱释放的研究[41]。

王锐等利用单室扩散释放仪进行了牡丹皮浸膏的大鼠离体皮肤透过实验，他们将离体鼠皮固定于供给室与接受室中间，真皮一侧与接受液相接触。取牡丹皮浸膏0.5～1.0g左右，放在皮肤上，接受液为生理盐水，控制水浴温度为37±2℃，且恒速搅拌，在0～8小时期间，定时取接受液测定，并同时补加等量的接受液，采用TLC-荧光检测法及紫外分光光度法对接受液的丹皮酚进行定性定量测定，结果表明丹皮酚可以透过皮肤，并指出应力求皮肤厚度接近或将测定时间延长，以此来排除由于厚度差异大或不均匀带来的影响[42]。

虞金宝等用V-C扩散池法和HPLC检测法，研究蟾酥的透皮吸收，并对脂蟾毒配基进行了HPLC定量检测，结果表明蟾酥提取物中的成分均可透过皮肤，证明蟾酥外用是可行的[43]。

高玉升等进行了中药丹参、昆布、海藻及洋金花的离体蛇皮扩散实验。利用扩散小池，采用UV三阶导数和HPLC测定了丹参酮的透皮吸收率。结

41

果表明，丹参酮能够透过皮肤，24小时累积透过率为4.9%；采用离子电极法对透皮接受液中昆布、海藻的主要成分碘离子进行测定，表明碘离子能透过皮肤，24小时碘的累积透过量为14.5μg；利用HPLC对透皮接受液中洋金花的主要有效成分东莨菪碱进行测定，结果表明，东莨菪碱可以透过皮肤，24小时累积透皮释放量为2.25mg，透过率为9.8%；还比较了不同透皮促进剂对洋金花在蛇皮上透皮吸收率的影响，结果表明多元促进剂较单一促进剂为好，为制备疗效确切的中药透皮制剂提供了先决条件[44]。

魏莉等对中药当归、川芎有效成分之一的阿魏酸进行了透皮吸收实验。用离体裸鼠皮肤，采用V-C扩散池和HPLC检测法研究了阿魏酸的透皮吸收及其影响因素。实验表明阿魏酸可以透过皮肤，其渗透系数与浓度呈正相关。通常阿魏酸口服吸收快，代谢快，必须多次给药。本实验证明了阿魏酸本身有很好的透皮性能，为研究开发具新型的外用制剂找到了理论依据[45]。

周成萍等采用静态扩散池研究了复方雷公藤涂膜剂中有效成分透皮吸收情况。结果表明雷公藤提取物符合透皮给药条件。将治疗类风湿关节炎的药物以透皮吸收方式给药，除能使药物直接作用于局部病灶，明显提高局部组织的药物浓度外，还能使药物进入体循环而起全身治疗作用[46]。

王建新等采用改良Franz扩散池法，研究了如意金黄散及其新剂型如意金黄巴布剂中小檗碱的透皮吸收特性。以HPLC法检测透过的小檗碱量。结果证明改为巴布剂后能显著提高其透皮吸收效果，为传统成药的剂型改进提供了理论基础[47]。

刘焱文等进行了小金丹酊剂有效成分的体外透皮吸收示踪研究。以马钱子作为组方中有效成分的代表，利用离体皮肤渗透室和小鼠背部皮肤，采用同位素示踪技术测定了马钱子碱对小鼠离体皮肤的透过率。结果表明，在0～10小时内平均每小时的透过速率为3.53%，相当于透过马钱子碱4.11μg/cm2·h[48]。

二、体内透皮实验研究

体内透皮实验研究是将中药经皮制剂贴敷于健康人或动物(如大鼠、家兔)的皮肤上，采用一定的测定方法研究药物的透皮吸收及其在体内的分

42

布。主要有体内吸收测定法、同位素示踪法及整体自显影法、常规分析方法、正常人体剩余量测定法 (皮肤减量法)。

（一）体内吸收测定法

该法是将所测药物外敷于动物或人体特定部位，然后在一定时间内收集某种体液(血、尿等)或组织，测定药物中所含成分的吸收量，从而观察药物的体内情况。

1.尿样分析 在透皮吸收研究中经常采用尿样分析，许多研究工作充分证实了这种方法的实用价值。如刘瓦利等选择52例慢性湿疹和50例神经性皮炎患者，用含铅中药(密陀僧等)水包油型霜剂，每天擦患处2～3次，平均用药1.5月，最长者3个月，总有效率为91.5%，未见明显不良反应。采用双硫腙比色法测定尿铅含量，结果治疗前后尿铅含量无明显变化，提示使用是安全的[49]。再如张正光用自制黑膏药，治疗20例慢性溃疡病患者，并用尿铅法和尿中粪卟啉定量法测定铅的吸收量。用药1～2周无明显变化，1个月后增加0.0027mg/L，2个月后增加0.0054mg/L，3个月后增加0.01mg/L。停药两个月后基本恢复正常，尿卟啉无变化。说明黑膏药中铅可以吸收，但控制贴药面积，一般不会引起中毒。

从目前来看，有关中药透皮吸收的体内吸收法测定还只限于对重金属离子铅的观察，而真正药物有效成分的吸收及其代谢产物测定的体内法研究还没有建立。杨桦等制备盐酸小檗碱、黄连细粉和黄连浸膏的膏药，贴于大鼠背部采用体内法测定尿排泄量来研究黄连膏药的透皮吸收。此法比体外法或体内法仅测定体外剩余量，更直接地说明了黄连中小檗碱成分确实是经皮上并排出体外。这就为进一步开发中药透皮制剂提供了理论依据。由于中药成分复杂，透皮吸收成分的量有限，加之体内的代谢分解，使其采用体内法测定尚有许多困难。该法可以通过测定尿中铅的吸收量以观察其透皮吸收情况，为含铅中药制剂提供安全监测方法。

2.血样分析 虽然现代分析技术发展迅速，有些药物可以检测到纳克浓度，但透皮吸收的血样分析仍面临着浓度低，提取及检出各种技术的困难。尤其是中药成分复杂，含量较低。 （二）同位素示踪法和放射性自显影法

43

因为中药材多为天然产物，含有多种成分，中成药及制剂又多为复方，所含成分更为复杂，加之透皮吸收的量有限及体内的代谢分解，使中药的人体吸收法测定尤为困难。尚无有关报道。目前的研究大多只限于动物体内同位素示踪法测定放射性核素标记的有效成分的同位素闪烁数，以观察药物的透皮吸收。这种方法目前被认为是一种简便可行的研究中药外用制剂的方法，它初步解决了中草药有效成分难以定量研究的难题。沈子龙等用3H-雷公藤甲素作示踪剂，对雷公藤巴布剂中雷公藤内酯的透皮吸收作了研究。结果表明，雷公藤贴膏中，雷公藤内酯对小鼠的透皮吸收率为8.03±1.98ng/cm2·h，对家兔的透皮吸收率为7.54±1.83ng/cm2·h。并且小鼠的血药浓度随贴膏中雷公藤内酯剂量的变化和贴敷时间的长短而变化

[50]

。

赵洪武等对如意金黄散黑膏药进行了透皮吸收示踪研究，以有效成分

小檗碱的氚标记物作示踪剂，制备含有3H-小檗碱的膏药，用放射性同位素示踪法测定在体皮肤小檗碱的透皮吸收速率和血药浓度，结果大鼠贴膏后，血药浓度开始上升，8～24小时很快达到峰值，在一个相当长的时间内稳定在一定浓度范围，说明黑膏药显效快，缓释效果好，作用时间可长达4天以上。小鼠贴膏后72小时取下，收集尿液120小时，测定结果表明小檗碱经皮吸收速率为9.35±3.6ng/cm2·h，吸收百分比为16.5%±0.3%[51]。

沈子龙等进行了抗癌止痛膏透皮吸收示踪研究，用膏药中已知结构的有效成分蟾立苏氚标记物作示踪剂。结果表明，大鼠贴用膏药后2～72小时血液中蟾立苏浓度维持在0.98～2.0μg/ml，2小时达到1.05μg/ml，小鼠贴用膏药后48小时，脏器中均有蓄积，24小时平均透皮吸收速率为3.0±0.6μg/cm2·h[2]。此外雷亚锋等采用同位素示踪法进行了跌打膏的在体透皮实验，测得膏药贴用3小时后，士的宁在大鼠体内血药浓度即达稳定值范围，100小时内血药浓度维持在45～49.2μg/ml[1]。

此外，通过测定服药后动物的各脏器组织的放射性活性或者进行放射性自显影实验，可以了解药物在体内的分布情况。陈金锭等将消瘿膏贴在甲状腺肿大的病理组小鼠脱毛的甲状腺部位，并用胶布固定，取贴药24

44

小时后的小鼠的皮下组织，颌下腺、胸腺、肝肾等脏器组织10～20mg，经上述处理后，测定放射性活度。实验结果表明，消瘿膏可以透皮吸收，且离甲状腺越远部位，放射性活度越低，吸收药量越少[52]。周文浴等将含3H-小檗碱、3H-冰片的消炎灵外敷于大鼠皮肤，待吸收后进行整体放射自显影照相，以检测放射性分布情况。该方法具有动态、直观、系统的优点，但由于脏器内的放射性药量太低和感光材料不够敏感，实验未能取得理想的效果。但此方法对中药经皮吸收制剂体内实验实为一种较好的方法。 （三）正常人体剩余量法

该法是将所测药物按一定规格贴在正常人皮肤的特定部位，定时揭取，用一定的溶剂提取残余药物，进行含量测定，连续进行，以贴药时间为横坐标，以药物样品零时刻的浓度减去不同时间揭下膏药的浓度为纵坐标，作药物透皮吸收曲线，再计算药物透皮吸收量的一种方法。沈烈行等将金丹膏贴于健康人背部，每人14块，一天后开始揭取，每天揭取两块，皮肤上残留的药膏用酒精棉球擦净，7天揭完，揭下来的膏药脱脂后，用乙醚浸泡，浸出其有效成分乌头碱，回收乙醚至干，加无水乙醇溶解，按含量测定方法测定膏药中乌头碱的剩余量，按上述方法绘制透皮吸收曲线。结果表明，药物透皮吸收量随贴药时间的延长而增加，第一天即达8.24±1.21μg/g·d，第四天达最高值26.48±3.46μg/g·d，至第七天仍维持较高的量，说明该膏药可以较迅速、持久地发挥药效[53]。裴妙荣等进行了骨质增生中淫羊藿甙人体透皮吸收实验，实验以膏药中所含有效成分淫羊藿甙为标准，用比色法测定含量，将膏药贴于健康人背部，同样以贴药天数为横坐标，原膏药样品吸光度减不同时间揭下膏药吸光度之差为纵坐标，得药物透皮吸收曲线，结果表明药物透皮吸收量也随时间延长而增加，而且能将持久地释放药物[54]。赵洪武等对如意金黄散黑膏药的人体透皮实验，将膏药贴于健康人大腿内侧，采用薄层扫描法测定不同时间取下膏药的剩余小檗碱含量，然后推算出小檗碱不同时间透皮吸收的体内含量，结果表明，加入3%月桂氮卓酮超滤法制得的膏药生物利用度大于不含月桂氮卓酮传统法制得的黑膏药的生物利用度，两者AUC 值有极显著差异。在此实验中为了增加检测的灵敏度和透皮的对比性，在膏药中加入了一定量的

45

小檗碱，这对解决中药成分含量低，不易检测的问题提供了一种方法。

三、体内透皮实验与体外透皮实验的相关性

体内透皮吸收研究虽然能客观地了解药物透皮吸收情况，反映生物效应的影响，但操作较复杂，多为间接测定，如测尿液时由于代谢或其它排泄等，测得结果不能够完全真实地反映药物透皮吸收的情况。另外对于一些中药透皮吸收制剂由于含量低，成分复杂，因此很难进行体内透皮吸收实验研究。体外透皮吸收实验研究操作简单，可以控制考察药物透皮吸收的特定环境的影响因素，而且测得的含量是透过皮肤的总量，所不足之处是不能真实地反映生物环境的影响。为此，研究体内透皮吸收与体外透皮实验的相关性尤为重要，可以通过体外透皮实验准确地预测出药物在体内的透皮吸收情况。

赵洪武等通过测定如意金黄散黑膏药中小檗碱的残留量来确定药物的透皮吸收速率。在该实验中如意金黄散黑膏药中小檗碱的残留量为82.0%，经计算大鼠透皮速率为75ng/cm2，而用体内外相关性计算，大鼠透皮吸收速率应69ng/cm2，相差10%[55]，由此可知，通过测定残留量来估计药物透皮吸收速率是可行的。再如沈子龙等对雷公藤巴布剂的体外和体内透皮吸收研究，结果巴布剂中雷公藤甲素离体小鼠皮肤渗透速率为8.03±1.98ng/cm2·h，体内透皮速率为7.51±0.32ng/cm2·h，二者速率较为接近，说明体外法和体内法具有良好的相关性。从以上实例看出中药有些成分的体内吸收速率与体外实验速率有良好的相关性，完全可以通过体外实验的透皮速率预测在体吸收状况。

四、中药透皮的药代或药效动力学研究

药代动力学是应用动力学原理研究药物体内过程的量变规律的学科。研究中药透皮吸收制剂的吸收、分布、代谢、转化和排泄等体内过程的变化规律，测定药动学参数，给药时间间隔，预测连续透皮给药时是否会发生蓄积，这些对于充分发挥中药透皮治疗的临床效果及优势极其重要。近10余年来中药及其复方制剂的药代动力学研究逐年增多，取得了一些成效。进行过药代动力学研究的中药有效成分已有百余种，复方制剂也不少，这给中药经皮吸收药代动力学研究奠定了基础。

46

对于那些有效成分尚未明确的中药或中药复方制剂，进行药代动力学研究较难，即使某味中药或中药复方的某个有效成分单体已明确，但单体的药动学参数似乎并不能完全代替整个复方中药物的作用规律。因此近年来有人研究出以药效学或毒理学方法研究中药及其方剂的作用规律。这对于有效成分尚未明确，而缺乏定量分析方法的中药及其方剂的药代动力学研究，具有独特价值。在进行中药透皮吸收的药代动力学研究过程中，无疑会遇到上述问题，采用药效学方法也许能得到满意的结果。

辨证论治是中医治病的基本原则，不同证型需给予不同药物治疗。最近有人提出“证治药动学”新假说，并有人通过对脾虚大鼠的川芎嗪药动学的研究得以证实：不同证型的血药浓度和药动学参数有显著差异。因此进行不同证型的中药透皮吸收药代动力学研究，无疑更具新意，这可能为解决中药透皮治疗的辨证论治探索出一条新路。

第五节 中药经皮给药制剂的制备工艺

中药经皮给药制剂是经皮吸收而产生药效的一类中药制剂。它既可以通过药物的释放和穿透而进入皮肤内起局部治疗作用，也可以通过皮肤经毛细血管进入体循环而发挥全身治疗作用。目前研究的有关中药经皮给药制剂多为普通硬膏剂、软膏、油膏、乳膏等，缺少现代化中药经皮给药系统，药物吸收较差，工艺简单，达不到理想的治疗效果。

一、传统的中药经皮给药制剂

传统的中药经皮给药制剂包括液体制剂(洗、擦剂等)、软膏剂、凝胶剂、硬膏剂、乳膏剂、糊剂、油膏等。其制备大多在中药传统外用制剂工艺基础上，改进提取工艺，添加透皮吸收促进剂，使用合理的基质等方法，从而将有效成分更加充分地提取出来，增加药物的皮肤透过量，达到增加药效的目的，而且更加便于患者使用，下面介绍几种常用制剂。

（一）凝胶剂(gds)

凝胶为具有半固体性质的二组分大分子网络体系，网眼中充满着的溶剂不能自由流动，而形成网络的高分子具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。以大分子物理交联形成的网络体系对温度等外界条件非常敏感，温度升高，单个大分子可以溶解在溶剂中成为溶液，冷

47

至一定温度又会可逆地形成凝胶。凝胶具有溶胀性，脱水收缩性，透过性或粘合性。在局部外用制剂中，往往利用凝胶的这些性质来控制药物的释放或其对皮肤的粘附性来经皮传递药物。凝胶剂区别于其它制剂的特征是既有交联结构存在而又具有部分的固体性质。凝胶剂基质主要是指水溶性凝胶基质，包括天然树胶、西黄蓍胶、果胶、海藻酸、黄原胶、琼脂；天然物质的衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及合成的聚合物卡波沫等。这类制剂大部分外观澄明，但也有的显混浊，而凝胶剂是指含有溶解状态的药物的澄明的半固体制剂。

以上提到凝胶剂基质时，有一种卡波沫(Carbomcr)又称卡波普(Carbopol)它是BFGoodrich公司商品。卡波沫是由丙烯酸与烯丙基蔗糖共聚而成的一种高分子聚合物。其分子中含羧酸56.0%～68.0%，含烯丙基蔗糖约0.75%～2%,根据分子量及用途不同有934(分子量3×106)、940(分子量4×106) 和941(分子量1×106)及934P等规格。卡波沫呈亲水性和吸湿性，比天然的树胶更加粘稠，在水中形成浑浊的酸性溶液，可被强碱等中和。不同规格的卡波沫在不同的pH范围内能得到适宜稠度。卡波沫凝胶对冰冻融化有很好的稳定性，经高压灭菌不会明显改变其稠度。卡波沫基质一般需加入适宜抑菌剂例如氯甲酚0.1%，汞撒利0.01%或尼泊金0.1%。卡波沫本身无毒，无刺激性，不影响药物的生理活性。半固体外用制剂必须在生产等过程中保持粘稠度。卡波沫凝胶的粘度随其浓度而呈指数变化，温度升高可使稠度缓慢降低。水、乙醇、丙二醇、甘油都能影响卡波沫，有良好的乳化性、增稠性及胶凝性。利用其性质，可作水溶性软膏、霜剂、凝胶剂的乳化剂、基质、增稠剂及缓释剂。因此在中药经皮给药制剂中具有广泛应用。有人曾采用不同的中药浸出方法提出中药有效成分后，以0.5%～3.0% 的卡波沫为基质制成凝胶剂。并对其稳定性、治疗效果、刺激性等进行了初步试验。结果表明，其性质稳定，无刺激。将其与同一中药浸出物制成的软膏相对照，治疗效果明显优于软膏剂。

用卡波沫制凝胶剂首先将卡波沫分散于水中溶解，然后将药物与适宜溶剂溶解后加入凝胶中混匀，再加其它附加剂即可。

(二)软膏剂

48

软膏剂是细腻的半固体制剂，其中的药物提取物可以溶解，也可以分散于基质中，软膏基质可分为烃类、脂肪油、混合油、硅酮、吸收性基质、乳剂型基质及水溶性基质。

1.烃类基质 这类基质通常包括凡士林和固体石蜡等具有适宜稠度的混合物。此类基质常用复合的多种基质。如白软膏的处方：白凡士林95%(w/v)、白蜂蜡5%。制法：将白蜂蜡加热熔化，加入白凡士林，不断搅拌直至形成均匀的液体混合物，不断搅拌至室温即可。

2.硅酮 硅酮与烃类具有相似的物理性质。硅酮是一类具有硅原子或氧原子的聚合物，在硅原子上带有甲基或苯基等有机基团，主要有二甲基硅油等。基本结构式为CH3[Si(CH3)2O]Si(CH3)2。硅酮的稠度范围较宽，具有优异防水功能，对氧或热稳定，主要用作制备保护性乳膏来保护皮肤免受水溶性刺激物的侵袭。在凡士林中加30%的二甲基硅油保护作用最好。它虽然具有疏水性，但如果在处方中加有其他成分也可以有一定吸水性。常用的如：

⑴硅酮吸收基质：司盘6.0g，巴西棕榈蜡20.0g，硅油DC200 24g，硅油200:1000厘斯40.0g，无水羊毛脂10.0g。制法：将棕榈蜡在水浴上熔化，再搅拌加入其它成分，然后不断搅拌至温度。

⑵硅油乳剂性基质：十六醇10.0g，硅油20 25.0g，十二烷基硫酸钠，1.0g蒸馏水64.0g，对羟基苯甲酸甲酯0.025g，对羟基苯甲酸丙酯0.015g。制法：将十六醇和硅油水浴加热至75℃，加入十二烷基硫酸钠及尼泊金、水混合物(预热至75℃)搅拌至室温。

3.吸收性基质 吸收性基质具有亲水(吸水)性，因此可以吸收水分形成W/O乳剂型基质而仍然保持其半固体状态。此类基质均是无水基质，能吸收其本身几倍量水分。有羊毛脂、胆固醇、羊毛甾醇及其它类固醇等。如羊毛脂吸收性基质：羊毛醇10%，羊毛脂25%，矿物油30%，纯水35%。加入矿物油是为了降低基质的粘度，加入非离子型的油包水乳化剂，如单硬脂酸甘油酯、胆固醇、十八醇和脱水山梨醇脂肪酸衍生物，可以改善稳定性和吸水能力。这种基质能在皮肤上形成油膜。油包水乳剂基质，油相：无水羊毛脂3.1g ，白凡士林25g，液体石蜡(重质)25g。制法：将油相加

49

热至70℃，将水相溶液在72℃加入油相中，不断搅拌即得。

4．乳剂型基质 这种类型的基质含有O/W乳化剂，因此易与水混溶，易于清洗。通常在制剂中的乳化剂是以一种蜡状物的形式加入，便于取用、称量。乳剂型基质根据乳化剂结构中表面活性剂可分为阴离子型、阳离子型及非离子型。如英国药典中的乳剂型基质，是阴离子型基质，含有蜡状乳化剂、凡士林、液体石蜡。乳化剂是月桂醇硫酸钠和十六醇十八醇混合物。典型的阴离子型O/W乳剂型基质以溴化十六烷基三甲铵为代表。含非离子型乳化剂的乳剂型基质，是由十六醇和十八醇为主组成的混合物。 5．水溶性基质 水溶性基质应用较多的是高、低分子量聚乙二醇的混合物，其平均分子量在200～700之间为液体，超过1000随分子量增加稠度也增加，从油膏状到蜡状固体。聚乙二醇的水溶液可热压灭菌、γ-射线灭菌，固体在150℃干热灭菌1小时可使产品变黑形成酸性降解物，即使再超过50℃也不易长期存放。如聚乙二醇(PEG)400-40ml，PEG4000-50g，司盘-40 1ml，水9ml。制法：将油相和水相药物分别溶解(75℃水浴上)等温混合，油相缓缓加入水相中，搅拌至冷。若处方中有固体粉末可溶于PEG中，再与其他基质混合。

(三)乳膏剂(霜剂)

乳膏剂是一种具有一定稠度的半固体乳剂型制剂，它可被应用于皮肤粘膜表面。乳膏剂在药剂学中主要作为皮肤科用制剂的基质，O/W型乳膏可做为易清洗性基质，而W/O型乳膏基质起润肤和清洁作用。

1.O/W型乳膏 O/W型乳膏涂沫在皮肤上，几乎不留痕迹。制备局部用O/W型乳膏通常使用表面活性剂脂肪族两亲性化合物的混合乳化剂。如：单硬脂酸甘油酯85g，白凡士林100g，吐温-80 30g，硬脂酸150g，甘油75g，纯水适量配制1000g。制法：取单硬脂酸甘油酯，白凡士林，硬脂酸，置容器中加热熔化，并保持80℃；另取吐温-80、甘油及蒸馏水，置另一容器，加热至80℃，缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即可。

2.W/O型乳膏 根据油相、水相物质及乳化剂的不同，W/O型乳膏稠度也有很大差异。各相的比例及各种附加剂的性质都有显著的影响。油性乳

50

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/3c5x.html