163例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学特征

文章编号（Article ID）：1009－2137（2015）02－0312－06·论著·163例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学特征

郭晓红1*，翟晓文2，钱晓文2，王宏胜2，范翠青1

1复旦大学附属儿科医院儿科研究所，2血液科，上海201102

摘要目的：了解儿童急性淋巴细胞白血病的细胞遗传学特征。方法：通过骨髓染色体核型分析和荧光原位杂交检测，对163例初诊急性淋巴细胞白血病儿童（0－17岁）进行细胞遗传学分型。结果：本组病例细胞遗传学异常率87．7%（143/163）。倍体群分析显示，最常见高超二倍体（51－67条染色体）45例（27．6%），X染色体和21号染色体获得率为100%。特异性基因异常最常见t（12；21）ETV6/ＲUNX1（26例，16．0%），其次是t（1；19）TCF3/ PBX1（13例，8．0%），t（4；11）MLL重排和t（8；14）IGH/MYC（各6例，3．7%），t（9；22）BCＲ/ABL（2例，1．2%）和iAMP21（1例，0．6%）。非典型结构异常率为：dup（1q）20．2%，del（6q）和del（9p）10．4%，del（12p）12．9%和del （13q）5.5%等。与西方儿童比较，t（12；21）、t（1；19）、t（9；22）和高超二倍体的发生率均较一致（P＞0．25）。与韩国儿童比较，t（9；22）的发生率似乎更低（1．5%vs9．5%）（P＜0．005）。结论：本组急性淋巴细胞白血病儿童的细胞遗传学异常表现与西方儿童基本相似，风险可能不高。

关键词儿童急性淋巴细胞白血病；细胞遗传学；荧光原位杂交

中图分类号Ｒ733．71文献标识码A doi：10．7534/j．issn．1009-2137．2015．02．004 Cytogenetic Characteristics of163Children with Acute Lympho-blastic Leukemia

GUO Xiao-Hong1*，ZHAI Xiao-Wen2，QIAN Xiao-Wen2，WANG Hong-Sheng2，FAN Cui-Qing1

1Institute of Pediatrics，2Department of Hematology，Children＇s Hospital of Fudan University，Shanghai，201102，China

*Corresponding Author：GUO Xiao-Hong，Technologist in Charge．E-mail：xhguo@shmu．edu．cn

Abstract Objective：To further understand the cytogenetic characteristics of pediatric acute lymphoblastic leukemia （ALL）．Methods：Cytogenetic abnormalities of163children with newly diagnosed ALL（0－17years of age）were evaluated by conventional cytogenetic analysis and fluorescent in situ hybridization findings．Ｒesults：Chromosome abnormalities were detected in87．7%of patients（143/163）．The ploidy levels most frequently observed among ALL patients were high hyperdiploidy（51－67chromosomes）（45cases，27.6%），Chromosomes X and21were gained in 100%of these cases．The most common genetic alterations were t（12；21）/ETV6/ＲUNX1（26cases，16．0%），followed by t（1；19）/TCF3/PBX1（13patients，8．0%），t（4；11）/MLL rearrangement and t（8；14）IGH/MYC（6 cases，3．7%），t（9；22）/BCＲ/ABL（2cases，1．2%），and iAMP21（1patient，0．6%）．The no-classical structural abnormalities included dup（1q）in20．2%，del（6q）and del（9p）in10．4%，del（12p）in12．9%and del（13q）in

5.5%．The incidences of t（12；21），t（1；19），t（9；22）and high hyperdiploidy were consistent with reports in Western

children（P＞0．25）．The incidence of（9；22）seemed to be much lower in our study than that in Korea（1．5%vs

9.5%，P＜0．005）．Conclusion：Cytogenetic findings of childhood ALL patients are similar to that of Western

countries，it seems no more adverse risk factors．

Key words pediatric acute lymphoblastic leukemia；cytogenetics；fluorescent in situ hybridization

J Exp Hematol2015；（2）：312－317

儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性血液病，不同危险度分组的治疗策略是儿童ALL成功治疗的关键，目前5年无事件生存率（event free survival，EFS）已达80%以上［1］。在不同治疗方案中，危险度分组的相关因素各不相同，而细胞遗传学倍性分布和特异染色体易位在各种治疗方案中都是必不可少的危险度分组依据［2］。本研究对复旦大学附属儿科医院163例初诊儿童ALL病例进行了细胞遗传学分型，并与国内外文献结果进行比较，为危险分级治疗提供遗传学支持。

*通讯作者：郭晓红，主管技师．E-mail：xhguo@shmu．edu．cn

2014－10－22收稿；2014－12－19接受

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·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology2015；23（2）：312－317

材料和方法

病例资料

2011年6月至2014年8月本院血液科依据细胞形态学、细胞化学和白血病细胞的免疫表型初诊163例ALL患儿（0－17岁）。细胞表达CD19用于分型B淋巴细胞系ALL；表达CD7用于分型T淋巴细胞系ALL。诊断依据张之南主编《血液病诊断及疗效标准》（第三版）［3］，同时进行骨髓染色体核型分析和荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）。

细胞遗传学异常分类的核型检测

治疗前采集患者骨髓，无刺激培养过夜，G-banding-trypsin-Leishman's（GTL）显带。核型描述依据《人类细胞遗传学国际命名体制2005》（ISCN2005）。异常核型按克隆性诊断，即至少2个或更多细胞有相同结构异常或数目获得，或至少3个细胞有相同数目减少。正常二倍体核型分析20个中期细胞。核型缩写：丢失（del，deletion）；衍生染色体（der，deriva-tive）；复制（dup，duplication）；等臂染色体（i，isoch-romosome）；易位（t，translocation）。

染色体倍体分类主要用核型分析，倍体群基于最基本的异常核型。FISH结果用于分类高超二倍体（high hyperdiploidy，HHD）。

细胞遗传学异常分类的荧光原位杂交检测

初诊ALL患儿进行下列探针检测：TCF3/PBX1双色双融合探针，检测t（1；19）；ETV6/ＲUNX1ES双色额外信号探针，检测t（12；21）；MLL双色断裂重排探针，检测t（4；11）及其它伙伴基因；BCＲ/ABL双色双融合探针，检测t（9；22）。如果细胞少不能完成全部实验，首选ETV6/ＲUNX1探针。临床诊断Burkitt白血病，选用IGH/MYC/CEP8三色双融合探针，检测t（8；14）。探针和辅助试剂来源于美国Vy-sis公司，雅培制药有限公司。分析200个间期细胞，结果按ISCN2005报告。

每个探针位点的数目变化判别染色体异常，如PBX1识别dup（1q），ETV6识别del（12p）等。高超二倍体的FISH分类用ＲUNX1探针，当21号染色体为四倍体时分类HHD。无论常规核型正常或者没有充分核型都进行了FISH分析。

统计学分析

中国儿童与亚裔韩国、美国儿童和B-lineage ALL的细胞遗传学异常发生率之间的关系用系列2?2表格描述，分析用Pearson近似X2统计。

结果

一般临床资料

163例ALL患者基本临床信息见表1。中位年龄4岁（0－17岁），男/女比2?1，中位白细胞数8．4（0．7－513．3）?109/L。163例ALL核型异常117例（71.8%），核型正常27例而FISH分析异常有14例，核型分析不完全19例而FISH异常有12例。所有ALL患儿细胞遗传学异常143例（87．7%），正常13例（8．0%），不完全细胞遗传学7例（4．3%）（表1）。

Table1．Clinical Features of163Children with ALL

Variable

No．of patients

［N=163n（%）］Sex

Male110（67．5）

Female53（32．5）

Age（year）（median4year）

＜14（2．5）

1－9132（81．0）

10－1727（16．6）

WBC count（?109/L）

（median8．4?109/L）

＜50137（87．3）

50－10010（6．4）

＞10010（6．4）

NA6（－）Immunophenotype

B-lineage ALL137（84．0）

B-ALL6（3．7）

T-cell ALL20（12．3）Cytogenetic

Normal13（8．0）

Abnormal143（87．7）

Inadequate7（4．3）

ALL：acute lymphoblastic leukemia．

细胞遗传学异常

163例ALL儿童细胞遗传学异常发生率见表2。仅

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163例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学异常特征

FISH检出异常26例，包括ETV6/ＲUNX1/t（12；21）10例，TCF3/PBX1/der（19）t（1；19）1例，HHD8例，其它异常7例。FISH检测融合基因以t（12；21）26例（16．0%）最多见。ALL非典型结构异常dup （1q）、del（12p）、del（6q）、del（9p）和del（13q）也有较高的发生率。染色体倍体群以高超二倍体（45例，27．6%）和假二倍体（68例，41．7%）最常见。核型正常而FISH异常有12例被列入假二倍体，2例FISH诊断为HHD。不完全核型中除外FISH诊断的6例HHD，其余13例被列入其它不充分倍体。

Table2．Cytogenetic characteristics of patients with ALL（n=163）

Cytogenetic characteristic

ALL n（%）

Structural changes

t（12；21）26（16．0）

t（9；22）2（1．2）

t（1；19）13（8．0）

t（4；11）/MLL rearrangements6（3．7）

t（8；14）6（3．7）intrachromosomal amplification of chromosome211（0．6）

dup（1q）33（20．2）

del（6q）17（10．4）

del（9p）17（10．4）

del（12p）21（12．9）

del（13q）9（5．5）

i（7q）4（2．5）

i（9q）2（1．2）

i（17q）3（1．8）

i（21q）3（1．8）Ploidy level

Diploidy13（8．0）High Hyperdiploidy（51－67）45（27．6）Hyperdiploidy（47－50）9（5．5）Hypodiploidy（45）10（6．1）Hypodiploidy（44）2（1．2）

Near-haploidy（29）1（0．6）Pseudodiploidy68（41．7）Near-tetraploidy（85－94）2（1．2）Other（inadequate）13（8．0）ALL：acute lymphoblastic leukemia．Cases with normal or inadequate karyotypes：total，n=46；concurrently，a total of26cases were detected abnormalities by FISH analysis．染色体倍体特征

高超二倍体45例，中位染色体数56（范围51－67），主要获得的是三倍体。获得染色体倍体频率分布见附图。在本研究结果中，100%高超二倍体获得X 和21号染色体，其次获得14号染色体95%，18号染色体92%，6号染色体87%，17号染色体84%，4号染色体68%，10号染色体65%，8号染色体54%，12号染色体27%，5、9和11号染色体均为24%。获得10%－20%有3、16、22和Y染色体。染色体2、7、15和20仅获得1－2次。染色体1、13和19没有整条数目获得。获得四倍体主要见于21号染色体（69%），也见于14（24%），8和18（14%），10和17（5%），和X（3%），五倍体仅见于21号染色体（11%）。伴随结构异常34例，常见dup（1q）、del （6q）、del（10p）、i（7q10）和del（13q）。dup（1q）19例（42%）表现为dup或der，使得1号长臂倍体增加"dup（1q）"。

Figure．Chromosome gains detected by karyotype and FISH analysis in45cases of high hyperdiploid childhood ALL．Chromosomes X，4，6，10，14，17，18and21were all gained in more than65%of the cases；chromosomes21and X were gained in100%of the cases．Extra copies of chromosome8 was present in54%，and5，9，11and12in24%－27%of the cases．Chromosomes1，13and19were no gained，where-as all other chromosomes were gained in＜20%of the cases．Tetrasomies were seen for chromosomes8，10，14，17，18，21，and X，and pentasomy was seen for chromosome21only．超二倍体（47－50）多见21三倍体，亦可见X、5和8号染色体获得。亚二倍体多见X、Y、7和13号染色体的丢失和染色体整臂易位。仅1例近单倍体核型，染色体8、10、11、14、18和21为二倍体，其余染色体均为单倍体。2例近四倍体核型，全部染色体均有获得。

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·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology2015；23（2

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染色体结构异常特征

t（12；21）（p13；q22）是染色体隐匿性易位，FISH信号呈现多种变化，主细胞系可见5种亚型（表3）。仅有典型t（12；21）、伴随del（ETV6）/del（12p）、获得ＲUNX1/"+21"、联合del（ETV6）并获得ＲUNX1、del（ＲUNX1）。结合核型存在3个特点：①部分病人见亚二倍体4例（15%）。②多克隆细胞系（2－3种）异常8例（31%），如额外ETV6/ＲUNX1融合2例。③多种伴随异常，如del（ETV6）和/或ＲUNX1获得，以del（ETV6）最常见14例（54%）。整体上，24例（92%）伴随额外异常，包括del（6q）、del（9p）、del（12p）、del（17p）、－X、－Y或整臂易位。

t（1；19）（q23；p13）可见3种亚型（表3）。t（1；19）平衡易位、der（19）不平衡易位、嵌合体t（1；19）/der（19）。伴有额外异常9例（69%），多见dup （1q）、del（6q）、i（7q）、i（9q）和del（13q）等。

1例患者表现为21号染色体的染色体内扩增（intrachromosomal amplification of chromosome21，iAMP21）。ＲUNX1共5个信号，核型为47条染色体，有dup（21q）。t（4；11）MLL重排病例中，3例伴随染色体倍体改变（1例44条染色体，2例47条染色）。

t（8；14）（q24；q32）可见3种亚型，见表3。典型t （8；14）、8；14；n其它染色体的多位易位、额外IGH/ MYC融合"der（14）t（8；14）"。伴随异常5例（83%），可见dup（1q）、del（13q）、del（17p）和del（22p）等。

T-ALL20例，染色体异常13例，断裂区域分别位于del（6q）、1p32－34、del（9p）、9q32－34、14q11－12、11p13和11p15、7p11和7p15等，表3列出了异常的次数。有1例少见核型t（9；15）（q32；q11．2）。

探针ETV6/ＲUNX1的FISH结果

135例B-lineage ALL患儿进行了ETV6/ＲUNX1检测，异常87例（87/135，64%）；t（12；21）26例（26/ 135，19%）、del（ETV6）7例（7/135，5%）、"+21"（21三倍体－21六倍体）54例（54/135，40%）。获得不同数目"+21"的54例样本中超二倍体5例（4%），高超二倍体45例（33%），近四倍体1例（1%）和假二倍体3例（2%）。探针ETV6/ＲUNX1检测儿童B-lineage ALL的t（12；21）和高超二倍体的总阳性率＞50%（71例）。

本组儿童B-lineage ALL的细胞遗传学异常与韩国和西方儿童比较

本研究比较了韩国及西方儿童的B-lineage ALL的细胞遗传学异常发生率（表4）。本组病例，t（9；22）较韩国儿童明显更低（1．5%vs9．5%，P＜0．005），因t（9；22）多发生在大龄儿童［4］，可能本研究群年龄较低（≥15岁仅3例）；＜1岁患儿4例均有MLL 重排，MLL重排是婴幼儿期特发性白血病，而Pui 等［6］的研究群不包括＜1岁患儿，本文MLL重排仅与韩国儿童进行比较，发生率接近（P＞0．25）；高超二倍体，t（12；21）和t（1；19）与韩美儿童发生率接近（P＞0．25）。

Table3．Genetic subgroup characteristics of child-hood ALL

Genetic subgroup n（%）

B-cell

t（12；21）n=26t（12；21）only12（46%）

del（ETV6）8（31%）

+（ＲUNX1）/（+21）1（4%）

Combinations del（ETV6），+（ＲUNX1）3（12%）

del（ＲUNX1）2（8%）

t（1；19）n=13der（19）t（1；19）8（62%）

t（1；19）3（23%）

t（1；19）/der（19）t（1；19）2（15%）

t（9；22）n=2t（9；22）2

11q23/MLL n=6t（4；11）5（83%）

MLL rearrangements1（17%）iAMP21n=1intrachromosomal amplification of chromosome211

t（8；14）n=6t（8；14）4（67%）

t（8；14；15；14）1（17%）

t（8；14），der（14）t（8；14）1（17%）

T-cell n=20del（6q）（5），1p32－34（5），del（9p）（2），9q3213（65%）

－34（2），14q11－12（2），11p13（1），11p15（1），

7p11（1），7p15（1），del（MLL）（1）

ALL：acute lymphoblastic leukemia．

Table4．Comparison of cytogenetic frequency be-tween CHFU and other cohorts

B-lineage ALL

CHFU

2011－2014

Korea［5］

2005－2007

Pui［6］

America

N=137

n（%）

N=116

n（%）

N=422

n（%）

t（12；21）ETV6-ＲUNX126（19．0）29（25．0）96（22．7）

t（1；19）TCF3-PBX113（9．5）11（9．5）28（6．6）

t（4；11）MLL rearrangements6（4．4）7（6．0）3（0．7）

t（9；22）BCＲ-ABL2（1．5）11（9．5）a10（2．4）High Hyperdiploidy51－6745（32．8）31（26．7）121（28．7）ALL：acute lymphoblastic leukemia．a：significant difference when compa-ring with our cohorts（P＜0．005）．CHFU：Children's Hospital of Fudan University；Korea［5］：St．Mary's Hospital in Korea；Pui［6］：St．Jude Children'sＲesearch Hospital．

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163例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学异常特征

讨论

过去几十年，通过建立白血病危险因素和理解其生物学机理，儿童整个生存期已大为改善，细胞遗传学分型从基因途径提供了有益信息。以往报道［7－8］中国儿童ALL细胞遗传学异常率57%－67%，较西方儿童低。本研究分析了我院163例儿童ALL的细胞遗传学各组亚型特征及发生率。

高超二倍体是儿童ALL最大亚型，预后良好，5年EFS已达85%－95%［9］。本组HHD发生率与西方报道20%－30%的发生率一致［6，9］。HHD多数有54条以上染色体，显带常不理想，因此分子检测可以获得更准确的结果，由FISH诊断了8例HHD。此外，本组100%高超二倍体获得X和21号染色体，Paulsson等［10］报道，高超二倍体获得21号染色体100%，获得X染色体95%。国外研究认为［11］，可以采用ＲUNX1（21号染色体）和CEPX（X染色体）探针分类高超二倍体，这与本研究采用ＲUNX1获得（主要21四倍体）作为高超二倍体的分类指标策略一致。

t（12；21）在国外报道发生率为15%－25%［6，9］，预后良好，5年EFS高达80%－95%。本组发生率与国外报道一致。与其它亚型相比，t（12；21）更常见亚二倍体和多克隆细胞系异常，其他学者也曾报道［5，12］。白血病复发时可能与初发时存在小的亚克隆有关［13］。

t（1；19）的发生率与韩国报道结果一致［5］。除常见核型t（1；19）和der（19）外，还发现2例嵌合性t（1；19）/der（19）核型。曾经认为，t（1；19）有增加儿童ALL中枢神经系统（CNS）白血病复发的风险［14］，但通过改良化疗方案，这一因素对预后影响已不明显［15］。

iAMP21在2003年首先被描述，是指采用ＲUNX1探针，间期细胞多数有5个以上信号，核型特征通常是近二倍体。国外报道其发生率约为2%。近年国外研究认为，iAMP21是不良预后因子，5年EFS仅30%－40%［16－17］。美国儿童肿瘤协作组（COG）已将iAMP21阳性儿童列入高危组［17］。本文报道的这一例iAMP21病例可能也有高的危险因素。

非典型结构异常del（9p）的发生率与国外研究结果接近（11%）［5，18］。del（9p）断点主要发生在9p21－22，常同时伴有预后不良临床特征，如年龄较大，高白细胞，复杂核型，易CNS复发等，故约2/3del（9p）阳性儿童会被列入高危组。但是，仅在B-lineage ALL中del（9p）可以作为预后不良影响因子；在T-ALL中，del（9p）与预后无关［18］。

儿童ALL染色体异常率87．7%，与欧美国家及韩国的研究结果较为接近［5－6，9，19］。既往文献报道［7－8，20－22］中国儿童ALL细胞遗传学各组发生率差别较大，t（9；22）发生率2．5%－11．5%，高超二倍体8．9%－25．8%，t（1；19）1．9%－6．5%，t（12；21）6．7%－21%，MLL重排1．5%－8%，本研究与柴忆欢等［22］报道结果更接近，都获得了较高的异常率。分析ETV6/ＲUNX1的FISH结果，尤其诊断B-lineage ALL的异常率很高64%，既检测t（12；21）又可分类高超二倍体。

与西方儿童比较，高超二倍体、t（12；21）、t（1；19）和t（9；22）发生率没有明显差别（P＞0．25）（表4），相关遗传学特征与西方儿童基本相似，风险似乎不高。各组亚型特征将为进一步预后研究提供依据。

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163例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学异常特征

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