综述-PDGF、PDGFR与肿瘤血管生成的关系的研究1

PDGF/PDGFR与恶性肿瘤血管生成的关系的研究

安霞 血小板衍生生长因子（PDGF）是一种促血管生成因子，PDGF是多种间质细胞如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、肾小球血管细胞、神经胶质细胞、内皮细胞等的强效促有丝分裂原和重要的血管生长因子，由血小板，组织细胞和某些肿瘤细胞产生。血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等生理过程中起积极重要的作用，并与肿瘤的发生密切相关。PDGF与PDGFR结合触发受体的二聚复合物形成，使受体磷酸化从而激活下游信号分子产生一系列生物效应，可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。近年来的研究证明PDGF/PDGFR是肿瘤血管发生过程中起重要作用的信号通路，在多种恶性肿瘤中过表达并与肿瘤血管形成关系密切，因此用一种创新的方法使PDGF诱导的信号通路失活，则可以治疗癌症。本文以NHERF与PDGF在卵巢癌细胞系中的相互作用来研究NHERF与PDGF之间的调节关系，并做一综述。 1. PDGF的结构和生物学功能[1]

PDGF属于血管内皮生长因子家族，是含有糖链，相对分子量为30 000 kD左右的多肽生长因子。PDGF基本是由A、B、C、D 4条多肽链通过二硫键形成的一个同源或异源二聚体分子，有PDGF-AA、BB，AB、CC、DD 5种亚型。

PDGF的功能主要为:

血小板衍生生长因子（PDGF）是一种促血管生成因子，PDGF是多种间质细胞如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、肾小球血管细胞、神经胶质细胞、内皮细胞等的强效促有丝分裂原和重要的血管生长因子，由血小板，组织细胞和某些肿瘤细胞产生。血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等生理过程中起积极重要的作用，并与肿瘤的发生密切相关。PDGF与PDGFR结合触发受体的二聚复合物形成，从而激活下游信号分子产生一系列生物效应，可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。近年来的研究证明PDGF/PDGFR是肿瘤血管发生过程中起重要作用的信号通路，在多种恶性肿瘤中过表达并与肿瘤血管形成关系密切。本文就PDGF/PDGFR与各种恶性肿瘤的关系及其血管生成的关系做一综述。

1. PDGF的结构和生物学功能[1]

PDGF属于血管内皮生长因子家族，是含有糖链，相对分子量为30 000 kD左右的多肽生长因子。PDGF基本是由A、B、C、D 4条多肽链通过二硫键形成的一个同源或异源二聚体分子，有PDGF-AA、BB，AB、CC、DD 5种亚型。PDGF最先发现于血小板的α颗粒中，目前已经证明二倍体细胞，如单核细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、胚胎细胞、系膜细胞(MC)和集合管细胞等均可产生PDGF。PDGF的功能主要为:

1）促进周细胞迁移、募集分布：PDGF-B是机体发育过程中血管成熟和稳定极其重要的调节基因，可以显著促进周细胞向血管周围的定向迁移及血管包绕。

2）PDGF与淋巴管生成和淋巴结转移的关系：PDGF-A、B、C有一定的促淋巴管新生的作用，尤其是PDGF-B被认为有很强的促淋巴管新生的作用，且与血管生成有一定的关系。有研究发现PDGF-A、B、D可能是通过促进肿瘤淋巴管新生来促进肿瘤生长，通过促进肿瘤淋巴管新生促进早期宫颈癌的淋巴结转移. 3）PDGF在其他方面的作用：PDGF是最早被发现的结缔组织生长因子，其能促进内皮细胞、胶质细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞的生长及分化，已在临床上被广泛应用于创伤的修复治疗。PDGF及其受体结合后，通过特异的酪氨酸残基反向磷酸化作用启动并放大信号促进生长，促使肌动蛋白重排和发挥趋化作用。PDGF是多种间充质细胞如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、肾小球血管细胞、神经胶质细胞等强促有丝分裂剂、生长因子和趋化因子。 2. PDGFR的结构和生物学功能

PDGFR属受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白二聚体分子，在正常的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞以及神经细胞等多种细胞中均有分布，且在多种人肿瘤细胞呈高表达。PDGFR主要包含两种结构相似的受体亚型PDGFR-α和PDGFR-β。二聚体的配体分子使得与之结合的受体分子也形成同源或异源二聚体，有αα、αβ、ββ三种亚型。PDGF与受体发生特异性结合使受体二聚化导致受体的自体磷酸化和受体酪氨酸激酶激活，酪氨酸残基暴露SH2结构域/PTB结构域结合位点和底物蛋白分子结合，从而激活细胞内信号转导通路。如图所示：[2]

PDGFR信号转导通路主要有4条[3],如图所示：

(1)Ras／MAPK信号途径：Grab2 通过自身的SH2 结构域和活化的PDGFR结合, 再利用SH3结构域和Sos1组成复合物激活Ras, 激活的Ras依次激活Raf1、 MEK1/ 2、ERK1/ 2, 再将信号转移到核内催化核内转录因子的磷酸化启动相关基因的转录, 使细胞发生生长、分化、迁移、血管生成、抗凋亡和耐药性改变等生物学效应；(2)PI3k／Akt信号途径：PI3-K的p85亚单位通过SH 2 结构域与磷酸化的PDGFR结合, 再激活下游分子丝氨酸/苏氨酸激酶如Akt/PKB和PKC, 后者使核蛋白体上丝氨酸残基磷酸化, 促进DNA 的合成, 促使肌动蛋白重组, 介导代谢调节、刺激细胞生长和阻止细胞凋亡；(3)PLC一γ／PBC信号途径，PLC一γ和活化

的PDGFR 结合而激活, PLC一γ水解磷脂酰肌醇产生三磷酸肌醇( IP3) 和甘油二酯( DG)。IP3作为第二信使诱导cmyc基因表达, 使细胞内DNA合成加快; DG可激活PKC,PKC可使靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化, 产生生物效应。DG还可通过活化Na+/K+ 泵,降低细胞内H+ 浓度,诱导c-fos原癌基因的表达, 促进细胞分裂。(4)STAT 通路: 活化的PDGFR 或JAK 激活STAT, 后者转移到胞核活化核膜上丝氨酸或苏氨酸残基激酶, 再作用于核内转录因子, 促进细胞生长和分裂。上述信号通路在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。PDGFR的两个亚型与配体结合后可诱导细胞出现边缘波动现象和应力纤维的消失、调节钙磷代谢、促进细胞的趋化及细胞间信号交流等作用。研究证实，PDGFR的表达参与多种疾病的纤维化过程。PDGFR-α对组织创伤修复至关重要，在创伤愈合的炎症反应、组织再生及瘢痕形成3个阶段中均发挥作用。PDGFR的过度激活后导致细胞增殖转化能力增强，从而促进肿瘤发生发展。

3. PDGF/PDGFR与肿瘤血管生成的关系

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