人卫第5版药剂学讲义1 (12)

人卫第5版药剂学讲义

8浸出技术与中药制剂

8.1 概述

8.1.1 概念

浸出技术系指用适当的溶剂和方法，从药材(动、植物)中浸出有效成分的工艺技术。

中药制剂即以中药为原料生产的制剂。处方设计应以中医药理论为指导。 与天然药物制剂有区别。

8.1.2 中药制剂历史发展概况

(1) 悠久的历史。近5000年的应用。

夏禹（前2140年）酿酒；

商（前1766年）《甲乙经》汤液；

宋（960—年）国有中药工商业用国家规范的产生。等。

(2) 独特的理论。

汉，张仲景：整体观念、辩证施治。

(3)丰富的实践。

传统剂型有丸、散、丹、酒、、汤、茶、锭等60余种剂型。

(4)可喜的现状。

随着科学技术的发展，中药制剂的有效性、可控性和安全性等方面得到了显著提高，同时中药有效成分与治疗机理的研究为合成药物的创新提供了新的来源。

难杂症治疗：如心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、高血压等。 新剂型也开始引入。

全球医药工业产业状况；我国中药产业政策；

中药现代化问题。

(5)光明的未来。

随着社会的进步，人们对生命质量的要求越来越高，对药物除治疗要求外，在防病、抗衰老、营养保健、健身美容等方面也提出了更高的要求，中药制剂的现代化迫在眉睫，在中药制剂的研制中先进的处方设计，现代化的分析手段，现代技术与设备以及现代化剂型的改造是药物工作者所面临的历史责任与挑战。

8.1.3 浸出药剂的种类及特点

8.1.3.1 常用浸出制剂的种类

药材化学成分比较复杂，一般可分为有效成分、辅助成分和无效成分。 有效成分是指药材中起主要药效作用的化学成分。

辅助成分是指本身没有药效，但能增加或缓和有效成分作用、有利于有效成分的浸出、增加制剂稳定性等作用的成分。

无效成分是指本身没有药效，且影响漫出效果、制剂质量、稳定性、外观的成分。在浸出过程中有效成分应最大限度地漫出，而无效成分应尽量除去。 常用浸出制剂的种类 主要有水浸出剂型 ，含醇浸出剂型 ，含糖浸出剂型，

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精制浸出剂型。

8.1.3.2浸出制剂的特点

(1)具有药材各浸出成分的综合作用，有利于发挥某些成分的多效性。与同一药材中提出的单体化合物相比，不仅疗效较好，而且在某些情况下能呈现单体化合物所不能起到的治疗效果。

(2)作用缓和持久，毒性较低。

(3)提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用。

8.1.4中药剂型的改革

8.1.4.1中药剂型的改革原则

中药剂型改革必须坚持以下原则：

(1)坚持中医中药理论 中药剂型改革必须遵循中医药理论体系，突出中医药的特点。

(2)提高药效 改革后的中药新剂型，必须比原有剂型在疗效上保持或有所提高，否则剂型改革毫无意义。

8.1.4.2中药剂型改革的程序

.制剂学的研究

(1)处方来源 了解

1)根据疾病选定处方；①选择常见病、多发病的处方。②防治疑难病症的处方；③医治人体功能紊乱性病证的处方；④治疗机体免疫性疾病的处方。

2)从传统古方中筛选：运用现代药理、化学方法进行拆方研究，结合当今用药经验，确定其主治功能。

3)从整理中医药文献中发掘新药：我国保存有大量的历代中医药文献、医药期刊以及中药研究专集和书籍等，这些文献资料为中药新药研究开发提供有价值的处方。

4)从民间单方、验方、祖传秘方、少数民族药中开发新药：民间流传的秘方、验方中，凡来源可靠，组方合理，有临床基础，药效确切，能用中医药理论阐明组方的合理性，可作为选方依据。

5)从中成药中开发新药：对市场上畅销、药效肯定的中成药采用现代科学技术和方法深入分析研究，研究开发成疗效好的中药新药，继而开发成现代中药制剂。

6)从中医长期临床实践中开发中药新药。

(2)剂型选择： 结合生物药剂学讲解.

(3)剂量的确定：

剂量的确定可从以下几方面考虑：①从文献资料中了解古今医药学家用药的经验，作为人的基本参考剂量：②测定有效成分含量，制定出一个保证安全有效的剂量；③通过药理试验找到能呈现明显药效的剂量，以供参考：④通过数百例临床观察确定其有效安全剂量。

(4)工艺选择：首先应根据处方中药材有效成分的种类、含量以及存在形式，确定提取、纯化的方法。其次是根据给药途径和剂型，确定中药新制剂的制备工艺。最后，如果是固体制剂，还要根据药物的释放度确定其制备工艺。

质量标准的研究 在现代理化分析基础上建立的质量标准，仅能用于其中个别检验项目及规定指标，用以控制中药新制剂的质量标准，以确保药效的一致性

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和质量的稳定性。为了制定正确而合理的中药新制剂质量标准，首先要制定特征有效成分、总有效成分、贵重药、毒剧药的含量测定方法，或对处方中总有效成分进行限量测定。可选择处方中已知成分，或选择能反映内在质量的指标成分，建立含量测定方法作为控制指标。制定中药新制剂的质量标准，应与制备工艺平行进行。

稳定性研究

中药新制剂稳定性试验法有它的特殊性：①选择中药新制剂稳定性考察指标时，应以中医药理论为指导，结合现代药理学和现代分析技术的研究成果，加以综合考虑，选择适宜的稳定性考察指标，进行稳定性实验；②在中药新制剂中有效成分和无效成分同时存在，在测定有效成分时必然产生干扰，这就给测定方法的选择带来很大的困难，③由于各成分的互相干扰，使分解产物测定更加困难，有时甚至无法测定。

8.2浸出操作与设备

8.2.1 药材的预处理

8.2.1.1药材品质检查

(1)药材的来源与品种的鉴定 使用药材前应了解其来源并进行品种鉴定。

(2)有效成分或总浸出物的测定 药材的产地、药用部位、采集季节、植株年龄及炮制方法等对药材的质量也有影响，其有效成分的含量变化与制剂的质量密切相关。

(3)含水量测定 药材含水量关系到有效成分的稳定性和各批投料量的准确性。

8.2.1.2药材的粉碎

中药材的粉碎原理与粉碎机参见第四章。P201

8.2.2 浸出过程▲▲

把影响因素结合讲授.

浸出(萃取)过程系指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程。

药材粉碎后的状态：

完全破碎的细胞 多个相连的细胞 单个的细胞

8.2.2.1浸润、渗透过程

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当药材粉粒与浸出溶剂混合时，浸出溶剂首先附着于粉粒表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织中。

8.2.2.2解吸、溶解过程

溶剂进入细胞后，根据溶剂种类不同，溶解的对象也不同。

8.2.2.3扩散过程

浸出溶剂溶解有效成分后形成浓溶液与周围溶剂产生浓度差，从而产生药物的扩散。一般剂相对运动速度有关。

结合扩散公式讲解。

8.2.2.4置换过程

关键在于保持最大浓度梯度。如果没有浓度梯度，其他因素如D值、F值和值都将失去作用。

8.2.3影响漫出因素

8.2.3.1溶剂

水：对极性物质有较好溶解性能。一般应用蒸馏水。

乙醇：乙醇含量在90％以上时，适于浸取挥发油、有机酸、内酯、树脂等。50％～?o％时，适于浸取生物碱、苷类等。在50％以下时，适于漫取葸醌类化合物等。乙醇含量达40％时，能延缓某些苷、酯等水解作用。20％以上时，浸出液具有防腐作用。

辅助剂：酸，可以促进生物碱的浸出；碱，可以促进某些有机酸的浸出。应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出效能。

8.2.3.2药材的粉碎粒度

扩散面积F愈大，扩散愈快，因此药材应予粉碎，粉碎需有适当的限度，细粉粒过细溶剂流通阻力增，过细的粉末并不适于浸出。当用渗漉法时，甚至会引起堵塞，致使浸出困难或降低浸出效率。

8.2.3.3浸出温度

温度升高，扩散系数D增大，因而扩散速度加快，有利于加速浸出。一般药材的漫出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度进行比较有利，但温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围内。

8.2.3.4浓度梯度

浓度梯度是指药材块粒组织内的浓溶液与外面周围溶液的浓度差。

浓度梯度越大浸出速度越快，在选择浸出工艺与浸出设备时应以能创造最大的浓度梯度为基础。

8.2.3.5浸出压力

提高浸出压力有利于加快浸润过程，使药材组织内更快地充满溶剂而形成浓溶液，使较早发生溶质的扩散过程。

8.2.3.6药材与溶剂相对运动速度 ，

在流动的介质中进行浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快，能使扩散边界层变薄或边界层更新加快，而有利于浸出过程。但相对运动速度应适当，过快时较易增加溶剂的耗用量。

8.2.3.7新技术的应用

胶体磨浸取颠茄和曼佗罗以制备酊剂，可使浸出在几分钟内完成。利用超声波提高浸出效能是一个新的发展，如用500kMHx的超声浸出颠茄叶中的生物碱，

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可将渗漉法浸出48h缩短为3h。其他的强化浸出方法，如流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等也都得到较好的效果。

8.2.4浸出方法与设备

8.2.4.1．煎煮法

药材切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎器中，加水使浸没药材，浸泡适宜时间后，一般以不少于20～60min为宜，加热至沸，保持微沸浸出一定时间，一般每次约煎1～2h，分离煎出液，药渣依法煎煮数次，2～3次较为适宜，至煎出液味淡薄为止。收集各次煎出液，粗分离，浓缩至规定浓度。

8.2.4.2．浸渍法

取药材粗粉或碎块，置有盖容器中，加入定量的溶剂浸渍规定的时间，使有效成分充分浸出，倾出上清液滤过。

由于浸出效率差，故对贵重及有效成分含量低的药材，或制备浓度较高的制剂时，应用重浸渍法或渗漉法为宜。

8.2.4.3．渗漉法 图示

将药材粉末加入药材量60％～70％浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置15min至数小时。使药材充分膨胀；取适量脱脂棉，用浸出液润湿后，垫铺在渗漉筒底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度视药材和浸出溶剂而定。装完后，用滤纸或纱布将上面覆盖，并放入一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮起。操作时，先打开渗漉筒进口的活塞，从上部缓缓加入溶剂以排除筒内剩余空气，待溶液自筒口流出时，关闭活塞，并继续加溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置浸渍24～48h，使溶剂充分渗透扩散。 渗漉法适用于高浓度浸出制剂的制备，亦可用于药材中有效成分含量较低时充分提取。但对新鲜及易膨胀的药材，无组织结构的药材不宜应用。

8.2.4.4．大孔树脂吸附分离技术 大孔树脂吸附分离技术是采用特殊的吸附剂，从中药复方煎药中有选择地吸附其中的有效成分，去除无效成分的一种提取精制新工艺。

特点：①缩小剂量，提高中药内在质量和制剂水平；②减小产品的吸潮性；③可有效去除重金属，既保证了患者的用药安全，也解决了中药重金属超标的难题；④具有较好安全性；⑤此外还具有再生简单，使用寿命长等特点。该技术已在国内广泛用于分离纯化苷类、黄酮类、生物碱类等成分。

8.2.4.5．超临界萃取技术 超临界萃取技术是利用超临界流体(Supercritical Fluid，SCF)对药材中天然产物具有特殊溶解性来达

（1） 到分离提纯的技术。

（2）三相图：指出超临界区

（3）超临界流体：特性，适用范围，夹带剂的应用

（4）工作流程：图示

8．2．5 蒸发与干燥

8.2.5.1蒸发

蒸发是用加热的方法，使溶液中部分溶剂汽化并除去，从而提高溶液的浓度的工艺操作。

蒸发方式分为自然蒸发和沸腾蒸发两种，蒸发过程进行的必要条件是不断地

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向溶液供给热能和不断地去除所产生的溶剂蒸气。蒸发在沸点温度下进行的称为沸腾蒸发，亦可在低于沸点温度下进行的蒸发称自然蒸发，由于前者的蒸发效率远超过后者，故一般多采用沸腾蒸发。

dm S(F-f) = dt P

8.2.5.2 干燥

（1）常压干燥 药材的浓缩液一般用常压干燥法。此法的缺点是干燥时间长，易因过热引起有效成分破坏，干燥后较难粉碎。

（2）减压干燥 减压干燥是在负压条件下进行干燥的方法。此法减少了空气对产品的影响，温度较低，产品质松易于粉碎，从而保证了产品的质量。

（3）喷雾干燥、直接将浸出液喷雾于干燥器内与通人干燥器的热空气接触过程中，水分迅速汽化,从而获得干粉或颗粒的方法。该方法的最大特点是物料的受热表面积大，传热传质迅速，水分蒸发极缺，几秒钟内完成雾滴的干燥，喷雾于燥后的制品，质地松脆，溶解性能好，适用于热敏性物料的干燥。。目前该方法是浸膏液的固体化制剂中最常用的方法。

（4）冷冻干燥 将浸出掖浓缩成一定浓度后预先冻结成固体，并把水分直接升华除去的干燥方法。冷冻干燥后的干粉有以下特点：①可避免高热而分解变质；②质地疏松，加水后迅速溶解，③含水量低，一般在1％一3％范围内；④外观优良。

8.3 常用的浸出制剂

▲ 8.3.1汤剂是指用中药材加水煎煮，去渣取汁制成的液体剂型，亦称为“煎剂”。汤剂之服用剂量与时间不定，或宜冷饮的制剂称为“饮”；将药材用水或其他溶剂，采用适宜方法提取，经浓缩制成的内服液体制剂称为“中药合剂”。 制备方法 汤剂系按照煎煮法制备。汤剂煎煮前先用溶剂浸泡约20～60min，制备汤剂时应根据药材中所含有效成分性质不同，决定人药顺序，此外还应注意以下几点；①先煎药、后下药、袋装煎煮药、另煎药、烊化药均应按照医生规定处理；②煎药的用具以瓦罐、搪瓷、不锈钢煎煮器为宜；③应掌握煎煮量并控制加热时间；④先将第二煎、第三煎药液浓缩至一定体积，再加入第一煎药液，防止有效成分长时间加热而破坏。

中药合剂的制备工艺与汤剂基本相似，按汤剂的煎煮法进行浸出，纯化和浓缩，必要时可加入附加剂。

8.3.2酒剂又名药酒，系指药材用蒸馏酒浸取的澄清的液体制剂。药酒为了矫味或着色可酌加适量的糖或蜂蜜。酒剂多供内服，少数作外用，也有兼供内服和外用。

制备方法 除另有规定外，酒剂一般用浸溃法、渗漉法制备。漫渍法又分为冷漫渍和热漫渍两种，处方中必要时可加入蔗糖、蜂蜜等作矫味剂。《中国药典}2000年版一部收载国公酒等酒剂3种。

8.3.3酊剂系指药物用规定浓度的乙醇漫出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，或用漫膏溶解制成。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品的酊剂，每100ml相当于原药物l0g，其他酊剂每100ml相当于原药物20g。

8.3.4流浸膏剂系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂。除另有规定外，流浸膏剂每lml相当于原有药材

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1g。

浸膏剂系指药材用适宜溶剂浸出有效成分，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂．除另有规定外，浸膏剂每1g相当于原有药材2～5g。

8.3.5煎膏剂系指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，也称膏滋。煎膏剂药效以滋补为主，兼有缓慢的治疗作用(如调经、止咳等)。煎膏剂应无焦臭、异味，无糖的结晶析出。

制备方法，煎膏剂用煎煮法制备，将中药材加水煎煮2—3次，每次煎煮2～3h，滤过，静置，取上清液浓缩至规定比重，得清膏，按规定量加入糖或炼蜜，加炼蜜量应为25％，收膏即得。煎膏剂收膏时应防止焦化，：糖可选用冰糖、白糖、红糖等。胶类药材应在收膏时加入。

8.3.6颗粒剂系指药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成的颗粒状内服制剂。分为可溶性和混悬性两类，服用时用开水冲服因此亦称冲剂。颗粒剂是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的。其制备方法同第四章第三节颗粒剂的制备。 中药颗粒剂特点是保持汤剂特色，克服临用时煎煮、易变霉的缺点。质量要求保持原有疗效。

8.4 浸出制剂的质量

P212参考教学内容,自习。

8．5 中药成方制剂的制备工艺与质量控制

8.5.1 中药注射剂▲

我国20世纪40年代制备了柴胡注射液用于治疗感冒发热。到70年代文献发表的中药注射剂已达百种以上。

中药注射剂的特点

(1)作用迅速，疗效确切，符合“急症重症治疗”的原则要求。

(2)有单方和复方之分，单方中药注射剂制法简单，疗效确切

(3)有控制质量的标准，但制订质量标准较困难、复杂。

(4)对药效试验、安全试验和毒性试验要求较为严格。

(5)有些中药注射剂常含有杂质，容易发生沉淀，且制备工艺复杂，质量不易恒定;中药注射剂药效不稳定；有的刺激性较大。

中药注射剂的制备

(1)中药材的预处理：中药注射剂大部分以植物性药材，少数以动物和矿物性药材为原料。提取需要适当粉碎成粗粉。

(2)中药材的浸出和纯化：根据有效成分的理化性质进行提取、分离、纯化后得到比较纯净的成分，再用适当方法制成注射剂。另一类是有效成分尚不清楚(单方或复方)，为了保持原有药效，缩小剂量，通常采用提取、分离、纯化的办法，最大限度的除去其中的杂质，保留有效成分，制成有效部位或提取物，再制成注射剂。中药注射剂大多数属此类。

1)水醇法：根据水、醇加入的顺序不同，水醇法又分为水提取醇沉淀法和醇提取水沉淀法。水提取醇沉淀法较常用。

2)蒸馏法：某些中药材中含有效成分为挥发油或其他挥发性成分时，可用蒸

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馏法提取、纯化。将药材粗粉或饮片放入蒸馏器中，加蒸馏水适量，待充分浸泡，加热蒸馏，收集馏出液。

其他纯化方法有透析法、反渗透法、超滤法、离子交换法、酸碱处理方法、有机溶剂萃取法等。

(3)配液与滤过；中药材经过浸出和纯化后，可按一般注射剂生产工艺进行配制。中药注射液浓度表示方法：有效成分mg／注射液m1表示，有效部位g／注射液m1；原药材g／注射液m1。

8．5．2中药眼用制剂

中药眼用制剂系指以中药为原料制成的用于治疗眼科疾病的各类无菌制剂。 可按中药注射剂的制备方法制备。

8．5．3中药软膏剂

中药软膏剂系指中药材的细粉、提取物或提取的单体成分与适宜基质混合制成的半固体制剂，为外用制剂。中药软膏剂主要选用治疗皮肤病和外科病的中药材，如清热解毒类、活血收敛类、拔毒生肌类、活血燥湿祛风类等中药材。 8．5．4中药片剂▲

中药片剂系指药材细粉或提取物与适宜的辅料均匀混合，经压制而成的片状制剂。一般供内服使用。中药片剂主要从中药汤剂、丸剂、中成药、中药单方和复方、经验方等经过剂型改革而制成的。目前中药片剂品种可达1000种以上。 中药片剂的制备 制粒压片法：①药材全粉末制粒法，本法适于药味少、剂量小、药材细粉有一定粘性的片剂。②浸膏与药材细粉混合制粒，这种制粒方法有利于缩小片剂体积，浸膏可全部地或部分地代替粘合剂。③干浸膏制粒，全部药材制成浸膏(细料除外)，再制颗粒、压片(浸膏片)。④含挥发油药材的制粒，将提取挥发油加入干燥的颗粒中。⑤药材有效部位制颗粒，药材提取有效部位后，干燥，再粉碎成细粉，单独或与其他辅料一起制颗粒、压片。也可将有效部位与适量淀粉混合，经干燥后粉碎，加润湿剂即可制粒。⑥含化学药物的中药片剂制颗粒将化学药物粉碎成细粉与药材细粉混合，加粘合剂制颗粒、干燥、压片。也可将化学药物细粉与浸膏混合加适量淀粉制颗粒、干燥，压片。

中药片剂的薄膜包衣 中药片剂实施薄膜包衣可以解决以下方面的问题：①防止片剂吸潮，提高中药片剂的稳定性；②掩盖中药不良味道，提高病人顺应性；③改善外观。

8．5．5中药胶囊剂

硬胶囊剂 系指中药材或中药材提取物的粉末或颗粒填充于空胶囊中制成的固体制剂，主要用于口服。

中药软胶囊剂 系指填充中药液体药物的胶囊剂，又称胶丸剂。中药软胶囊剂填充的药物多为中药材挥发油、油性提取物、能溶解或混悬于油的其他中药材成分。

8．5．6中药栓剂

中药栓剂系指中药材浸膏与适宜的栓剂基质混合制成的用于人体腔道的制剂，中药栓剂主要有肛门栓和阴道栓。中药材需经过提取与精制处理，以缩小体

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积，与一定量的栓剂基质混合制备栓剂，若处方中所含中药材的量很少，也可将药材粉碎为极细粉末再与基质混合制成栓剂。

注意事项 有强刺激性的中药材不宜制成栓剂。使用药材浸膏制备栓剂时，会降低栓剂熔点，可加中入蜂蜡调节稠度。

8．5．7中药膜剂与涂膜剂

中药膜剂 中药膜剂系指中药漫膏溶解或混悬于适宜的成膜材料中，经涂膜、干燥、分剂量而制成的薄片状的固体制剂。

制备中药膜剂有三种方法：①将药材提取物精制成纯化学成分后再与成膜材料制成膜剂；②将药材提取物或将提取物精制后制成漫膏溶液，再与成膜材料制成膜剂；③当药材剂量很小时，可将药材粉碎为极细粉末与成膜材料制成膜剂。

中药涂膜剂 中药涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料及中药材提取物制成的外用涂剂。

制备中药涂膜剂时需先将中药材制成提取物的乙醇溶液或乙醇丙酮溶液溶液制膜即得。

8．5．8中药橡胶硬膏

中药橡胶硬膏系指中药材提取物或部分中药材与橡胶基质混合后摊涂于裱背材料上制成的外用制剂。它是在橡胶硬膏的基础上研制开发出来的新型的外用硬膏贴剂。目前主要用于治疗风湿痛、气管炎、哮喘、高血压、心绞痛等疾病。 8．5．9中药巴布剂

中药巴布剂又称巴布膏剂，系指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于无纺布上制成的外用制剂。与巴布剂膏药相比，传统的膏药生产要求极高，在生产工艺方面，传统的橡皮膏要靠汽油来溶解挥发，生产时必须做好防火防爆措施，不仅安全性差，生产成本也高，而巴布剂膏药是采用水溶性高分子材料制成。

8．5．10中药气雾剂

中药气雾剂与一般气雾剂不同之处在于中药需制成有效部位或有效成分后再制成气雾剂。它具有一般气雾剂的特点。中药气雾剂主要是呼吸道途径给药，经肺吸收而发挥全身速效作用，在治疗局部和全身疾病上起重要作用。也有皮肤、粘膜和人体腔道用中药气雾剂。

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