巨噬细胞与动脉粥样硬化

研究动脉硬化了解细胞,实验前参考

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笪堂星M, li J N u a n S e a A i nci e e rsi h i Ken, e m n,t I dp e t _ o“gn pes ni i i - e。 sn b

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[ 1 N si w 2] i z aH hapo ee i n tn,

S m。 u a hi m r l, s i K et .And g ns Ki h da aI m e de r s p aⅢ a a . c ea e l s di

d bY b a d“ gi s i 1 i pr t i ki as A i 3 et c tmu at。n Vi o e n n e n T3- ad po y e Ll i c t

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a sl -es i“ d。ye e v d pf i[] Da e s 2 0 . n i u nsniz g ai t d e t n J n i ti p . re 1 i t, 0 2 b e 5 ( )23 . 4 1 9:74 2 1 7

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收稿日期：0 40— 1修回日期：0 4 1 1 2 0 -53 2 0—1 5 (文编辑本：李小清)—

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巨噬细胞与动脉粥样硬化吴歆华张华综述吴宗贵审校 (第二军医大学附属长征医院心血管内科，上海 200 ) 0 0 3

M a r p g nd At r s lr ss c o ha e a he o ce o iW U n h a ZHANG a, W U n - u Xi - u n, Hu Zo g g i

( eat n o ado g, h n zegH si l h eo dMitr dc l nvri, S a g a 2 0 0, C ia D p r tfC ril y C a gh n o t T eScn layMei ie t h n h i 0 0 3

hn ) me o p ao f i aU sy 文章编号：0 43 3 2 0 )3 3 2 5 10—9 4(0 5 0 - 0 - 0 0中图分类号：392 R 2 . 6: 5 3 5 R 4 .文献标识码： A

摘要：巨噬细胞能吞噬病原体和激活白细胞，护机体抵御感染，时巨噬细胞能摄取脂蛋白，细胞内聚积脂质，成泡沫 保同在形细胞，放不同的酶、化剂、制剂和生物活性介质，动脉粥样硬化的发生、展过程中具有重要作用。抑制巨噬细胞源泡沫细释催抑在发胞中脂质聚积、轻炎症反应可能有动脉粥样硬化预防、疗价值。减治 关键词：动脉粥样硬化；核/噬细胞；蛋白；道夫受体；沫细胞 单巨脂清泡

A bs r t: M a r pha e a r e tt d r m n e to y pha o y o i fpa h g ns a d a tv to fluko yes M a r pha e r t ac co g s c n p otc he bo y fo i f c in b g c t sso t o e n c ia in o e c t . co g sa e

i p r n u i g t e d v l p e ta d p o r s in o t e o c e o i i i o r t i s i t k i t c lu a i i c u m ot td rn h e eo m n n r g e so f ah r s l r ss v a l p o en n a e。n r e l l rl d a c mu ai n。o m e lf r a p a p lt o f a c l o ma t n a d t e p o u t n o a i u n y e。 ci a o s i h b t r。 n i a t e m e it r . n i i n i i c‘ m u a o n m a r p a e d rv d i n h r d c i fv r s e z m s a t t r。n i i s a d b o c i d a o s I h b t g l d a c o o o v o v i p u l h n i c o h g . e e ifam ls a e uc nfa matr e p ns s ma ft e a utc vaue i ev n i g c r na te i e s o cel nd r d e i l m o y r s o e y be o h r pe i l n pr e tn o o r ar r d s a e. y y K

e or At r s l r ss; 0 c t/M a r p g y w ds: he o c e o i M n0 yes c 0 ha es; p pr t i Li o o ens; c v ng r r c ptr; a c ls S a e e e e o s Fo m e l

早在 11 9 4年 A t c k w首次证实胆固醇和富含 ni h o s胆固醇的泡沫细胞与动脉粥样硬化 ( teoceoi, ah rslrs s A ) S的发生有关，出“有胆固醇就没有动脉粥样硬提没化”现在认为，。炎症是导致斑块破裂事件的基础， S A是巨噬细胞和单核细胞对“侵”脉壁的“原性”入动病 脂蛋白进行的炎症反应”。巨噬细胞的一些反应具’有保护作用，如清除氧化修饰的脂蛋白、脂蛋白来例将源的胆固醇外流到高密度脂蛋白 ( L)体，是将 HD受但高胆固醇血症小鼠繁殖成巨噬细胞缺陷的小鼠就能强烈抵御 A ,示巨噬细胞总的作用是促进 A S提 S损伤的启动和进展。

蛋白质形成的纤维帽，成 A形 S斑块。最易发生破裂的“部”质和坏死残骸含量较高，维帽薄，大肩脂纤有量激活的巨噬细胞。随着损伤面积发展，脉壁发生动重构，终引起血管腔的狭窄，床上出现心绞痛症最临状，块破裂导致血栓形成，管腔闭塞，起急性心斑血引肌梗死。 从脂质条纹的发生到最终斑块破裂和心肌梗死，

巨噬细胞在 A S的所有阶段都起着不可缺少的作用。本文从以下几个方面阐述单核巨噬细胞在 A S发生、

发展中的多重作用： 1单核细胞的迁移和分化； 2 () ()巨噬细胞清道夫受体； 3巨噬细胞转化为泡沫细胞； ()(巨噬细胞在 A 4) S斑块破裂中的作用； 5)噬细胞 (巨

A S最早期肉眼可见的损伤是脂质条纹，要由摄主取了大量胆固醇的巨噬细胞源泡沫细胞构成。血液循环中的单核细胞在动脉易损部位黏附到活性内皮细胞，动了脂质条纹的形成，附的单核细胞随后受局启黏部产生的化学趋附分子的吸引迁移到内膜下，进一并步分化为巨噬细胞。脂质条纹能发展为晚期复杂损

和巨噬细胞源泡沫细胞增殖与凋亡； 6)炎治疗在 (抗A S中的作用。 1单核细胞的迁移和分化

在正常状态下，核细胞分化成熟后从骨髓中释单放入外周血， A在 S病变处，入的脂蛋白刺激巨噬细渗胞产生并释放白介素一 (L 1、L6、L 8 I一0 I一2 1 I一 ) I - I一、L 1、L 1和肿瘤坏死因子一【T F 0)多种炎症细胞因子， 0( N一【等激

伤，血压、高高脂血症和高血糖症等危险因素能加速这一

过程。脂质负荷的泡沫细胞死亡，成坏死的富含形

胆固醇的脂质核心，上覆盖平滑肌细胞分泌的基质其

活血液中的单核细胞，化型低密度脂蛋白 ( x D )氧 oL L

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:尘堂笪垦

笙2卷第3 6期 A v a ia i M y 05V1 6 N. d C￣o s D,a, 0,o 2,。3 vc s 2 .

3 03

也可刺激单核细胞，导其迁移人动脉内膜。 A诱 s中还产生许多单核细胞趋化因子，括单核细胞化学趋附包蛋白一 ( P 1、 P2、 P3 MC . MC .巨噬 1 MC一 ) MC - MC .、 P 4、 P5、

介导 o L L摄取和促进 A xD s发生有重要功能：。S— I肝脏中介导 HD RB在 L胆固醇酯的摄取，编码对 S—I基因进行的研究表明它有致 A RB的 S的功能“, J

细胞集落刺激因子 ( C F、细胞/噬细胞集落刺 M— S )粒巨激因子 ( M— S、症迁移蛋白 ( P 1、 NF d G C F)炎 1 MI . ) T .、转化生长因子一 T F B)调节激活正常 T细胞表达 B( G—、和分泌因子 (e uae n a t ain,oma x rse rg ltd o ci t n r l ep esd v o T

推测其介导 HD L反向胆固醇运输所致。在巨噬细胞中 S— I能通过促进胆固醇酯再摄取来抑制网状 RB可A P结合盒一 ( T—idn ast ., C . )导 T 1 A P bn ig c set 1 AB A 1介 e

的胆固醇外流，在动脉壁中总的作用似乎是保护性其的。 S B和 ao R— I p E两者都缺乏的小鼠有严重的 AS,伴随明显的

斑块破裂和急性心肌梗死。抑制巨噬细胞清道夫受体活性有可能是一种潜在的抗 AS治疗方法。 3巨噬细胞转化为泡沫细胞

a dscee, A T S和内皮素一 ( T 1,中， P n ertd R N E ) 1 E一)其 MC . 1是诱导单核细胞迁移的最重要的和最强的诱导剂， 而 M— S C F是单核细胞/噬细胞分化的最主要刺激因巨子。

AS病变中血管内皮细胞、噬细胞、滑肌细胞、巨平

泡沫细胞、透的 T淋巴细胞都能表达 MC .,些渗 P1这细胞在体外经 oL x DL刺激也能表达 MC一。 MC一 P1 P1 及其受体 c c趋化因子受体 . C R. )参与了 AS . 2( C 2均 的形成。 MC .导的转基因载脂蛋白 E( p E) P 1介 a o缺陷小鼠能在巨噬细胞中过度表达 MC一，发生的 A P1其 S比 ao p E缺陷小鼠更明显； N末端缺失突变的人将 MC .基因转入 a o P1 p E缺陷小鼠的骨骼肌，断了外周阻血中 MC . P 1活性，制单核细胞在 A抑 S病变处的募集， 则能减轻 AS。A S病变处包括巨噬细胞在内的多种血管细胞能表达 M. S。 M. S CF C F参与了骨髓中单核细胞系的形成和发展、织中单核细胞分化为巨噬细组胞以及巨噬细胞在局部的增殖。一

巨噬细胞通过不同的胞吞方式 (括 S、P 包 Rs L L、

E一、 p E和 L L受体相关蛋白介导的途径 )取各 T1 ao D摄种脂蛋白 (括 o L L和脂蛋白残粒 (括 B V D、包 xD )包—L L酶解的 L DL和聚集的 L L),大多数脂蛋白最终 D后绝

被转运到溶酶体中消化并降解为氨基酸和游离胆固醇。过多的游离胆固醇对细胞有害，噬细胞可通过巨

酯酰辅酶 A胆固醇脂酰转移酶 ( C T)作用将过多 A A的的胆固醇以胆固醇酯的形式储存在胞质里，到“起解毒”的作用。在一种负反馈系统控制下，噬细胞能巨通过 S s导的细胞胞吞作用来摄取过多的 oL L, R介 xD 并在溶酶体不断地降解为胆固醇，缺乏胞外接收体在 (如 HD )例 L的情况

下，离胆固醇很容易酯化，致游导细胞质内胆固醇酯聚积为无质膜的脂滴，而使巨噬从细胞转变为泡沫细胞。在泡沫细胞中减少胆固醇酯聚积的机制包括抑制胆固醇酯的合成和刺激胆固醇酯水解，在各种情况下胆固醇酯水解的速率不能被调控，而抑制 A A C T能促进胆固醇酯在泡沫细胞中水解。 AC T有两种同功酶： C T 1和 A A -,于人 A A A一 C T2位

些血管活性物质如 E一、管紧张素 I和Ⅱ可 T1血

使内皮细胞功能受损，进单核细胞迁移。 E一促 T 1是内皮细胞、噬细胞和平滑肌细胞产生的一种强烈的血巨管收缩肽，人 AS病变处巨噬细胞源泡沫细胞中有在

大量表达， s患者循环中 E . A T 1的水平明显增高。 人血液中的单核细胞能合成血管紧张素原，核细胞/单 巨噬细胞分化引起血管紧张素转换酶合成的上调， S A中的巨噬细胞能产生血管紧张素Ⅱ,导血管细胞黏诱附分子 . ( C M. )黏附分子的表达，介导单核细 1V A 1等可胞与血管内皮细胞的黏附。 2巨噬细胞清道夫受体

A S病变处特别是早期脂质条纹病变中的巨噬细胞和巨噬细胞源泡沫细胞中，疫电子显微镜对人单核细免胞起源的巨噬细胞与乙酰化 L L一起孵育进行的研 D

究揭示 AC T 1位于巨噬细胞源泡沫细胞内质网来源 A .的囊泡膜上¨。与 a o p E或 L L受体 ( D R)基因 D LL单剔除小鼠相比，pE A A一 a o/ C T 1或 L L/ C T 1双基 DRA A一因剔除小鼠，生的 A发 S并未减轻，泡沫细胞数目明但显减少，噬细胞或泡沫细胞发生凋亡或坏死也明显巨减少。

巨噬细胞表达多种清道夫受体 ( R )包括清道 Ss,夫受体 . ( R.、道夫受体一 I S— I、 D 6 A S A)清 B ( RB ) C 3、 C 6 D 8及磷脂酰丝氨酸和氧化脂蛋白的清道夫受体。 这些受体蛋白质能识别聚阴离子的大分子，识别和在清除病原物和凋亡细胞方面具有生理学功能。巨噬细胞通过 S s特异性地摄取 o L

L,x D R x D o L L可诱导不同的血管细胞和巨噬细胞产生 M— S维持巨噬细胞在 C F,局部的存活。鼠科动物的巨噬细胞中， C F能显著 M— S地并选择性地增加巨噬细胞 S A的合成，强巨噬 R.增细胞摄取 o L L的功能。 xD

当胆固醇接收体如 H L存在时，噬细胞中胆固 D巨醇外流加速，防止泡沫细胞形成。中性胆固醇酯水可解酶催化胆固醇酯在细胞内水解成游离胆固醇，离游

胆固醇经 A P结合盒转运子 A C T B 1和 A C 1穿越细 B G胞膜， HD与 L中的载脂蛋白 A I( p A—结合。细— a o I)胞外的 a o I可增加巨噬细胞中胆固醇外流， A p A.对 S

基因剔除和骨髓移植实验表明 s A和 C 3 R. D 6在

有保护作用。过度表达人 a o— p A I的转基因小鼠能提

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3 4 0

:堂兰耋垦20年第 2卷第 3壁 0 5 6期 A v a ia i M y 05V1 6No.3 d Cro s D,a, 0,o 2 dvc s 2 .,

高血浆 HD L水平并减轻饮食引起 A s的易感性¨, 与单纯 ao p E缺陷小鼠相比，入人 a o .转 p A I基因的 a o pE缺陷小鼠或通过使用腺病毒转染的方法暂时表达人 a o I的 a o p A- p E缺陷小鼠都能减小其 As面积¨。此外巨噬细胞产生的 T F B可上调 A C G. B 1和 A C, B G1增

组织因子 ( F)是一种分子量 4 k T 5 D(一 4 5× . 1 )膜结合糖蛋白，Ⅶ因子的辅因子，Ⅶ/ a 0U的是与Ⅶ

因子结合启动内源性凝血途径。AS中的巨噬细胞能表达 T斑块破裂导致 T F, F直接暴露于血流，活内源激性凝血途径和血管内血栓形成。过度表达 T F的大鼠

强巨噬细胞内胆固醇的外流，制天然的或氧化的抑VD L L残粒引起的巨噬泡沫细胞形成Ⅲ 。 4巨噬细胞在 A S斑块破裂中的作用

通过凝血依赖和非凝血依赖途径，速了血栓形成和加

As发展。降低胆固醇饲养的兔子饮食中摄入的脂肪能减少 A S病变处 T F的表达，预防血栓形成的并可发症

。T F途径抑制剂 ( F I是一种具有 Ku i T P) nt z型区域的丝氨酸蛋白酶抑制剂， Xa因子存在条件下，在 能抑制 T -I F V a因子复合物形成， AS病变中内皮细 I人胞、噬细胞、沫细胞、滑肌细胞和外膜细胞都能巨泡平表达 T F和 T P。有研究表明在球囊损伤的兔颈动脉 FI中，过 T P冲洗和腺病毒介导的基因转染，栓形通 FI血

A S斑块的“部”含巨噬细胞和巨噬细胞源泡肩富

沫细胞，合成蛋白水解酶降解所有细胞外的大分子能成分如蛋白聚糖、性蛋白和纤维连接蛋白，起 A 弹引 S斑块的纤维帽破裂、现溃疡。这些蛋白水解酶属于出

金属蛋白酶 ( MMP )族，括胶原酶 ( s家包 MMP 1、胶 .)明

酶 A( MMP2、质降解酶 ( -)基 MMP3、质溶解因子 -)基( MMP7) -、白明胶酶 B( MMP9)金属弹性蛋白酶 -、

成减少了，注射抗 T P F I的多克隆抗体损耗内源性 T P FI后，损动脉处形成了血栓。受5巨噬细胞和巨噬细胞源泡沫细胞增殖与凋亡

( MMP 1 ) .2和金属蛋白酶 -3( 1 MMP 1等，有这些 -3)所 MMP能降解纤维帽组织中的细胞外基质，终导致 s最斑块破裂。巨噬细胞的 MMP2和 MMP 9是通过其自 - - 身合成的环氧化酶 - C X 2)介导前列腺素 E 2( O - ( G,/ A P E ) c MP依赖的途径产生，人 A在 S肩部斑块破

在 A S病变中少数巨噬细胞群能够增殖，增殖用的细胞核抗原 ( rl eaigcl n c a ni n P N poi rt el u l r t e, C A) f n e a g

单克隆抗体和巨噬细胞 C 6 D 8单克隆抗体对人大动脉的A S病变进行双免疫染色研究发现，脂质条纹病在变中约 1 9%的巨噬细胞、 S斑块纤维帽中约 1的 .5 A%

裂区域聚集的巨噬细胞中证实有 C X-、 GE O 2 P,和MMP的共同定位 0 s。

特异性的金属蛋白酶组织抑制剂 ( I s能抑制 T MP )所有这些 MMP的活性、噬细胞聚集和 A s巨 S的发展。 其中，I .

T MP 1和 TMP2是由人单核细胞起源的巨噬 I -

巨噬细胞具有增殖能力。T淋巴细胞在渗透到 A S病变处后，生巨噬细胞生长因子， M- S、 M- S 产如 CF G CF和 I .,与了巨噬细胞的增殖。此外，x D L3参 o L L能引起巨噬细胞增殖，能增强巨噬细胞对 M- S并 C F和 G M—

细胞在胆固醇负荷后通过 I -生成而产生并分泌 L8的

的。构建了人 TMP1基因载体的重组腺病毒载体转 I .染后的 ao p E缺陷小鼠，未转染该载体的 ao与 pE缺陷小鼠相比，者可引起 TMP 1的过度表达，高了前 I -提 T MP在循环中的水平，轻了 A I减 S的发生，噬细胞巨的聚集及其在病变处的 MMP产物也明显减少¨。 s 斑块破裂，放出斑块脂质核心处的坏死组织，释引起血栓形成和随后的动脉闭塞。在血栓形成过程中， 血管壁的表面由纤溶酶原形成的纤溶酶原激活物 ( A)两种：织型 P tA)尿激酶型 P u A) P有组 A(P和 A( P,由特异性的纤溶酶原激活物抑制物 ( A s包括 P I P I) A-1P I、A- 2和 o .纤溶酶 ( r- P)节。 P I1和 o - r抗 2 o A调 2 A- r 2

C F反应；x D S o L L中富含的溶血磷脂胆碱 (yoP 1s -C)也能刺激巨噬细胞增殖， S病变处内皮细胞、噬细 A巨胞、滑肌细胞和外膜细胞产生并分泌的Ⅱ型磷脂酶平 A水解卵磷脂 ( C)成 L s- C,, P生 yoP巨噬细胞产生的脂蛋白相关的磷脂酶 A也能水解 P C生成 ls— C。 yoP 巨噬细胞和泡沫细胞能通过表达 S A抑制凋 R—亡，在局部增殖。与巨噬细胞相比，于泡沫细并由胞内游离胆固醇积聚明显，其有细胞毒性作用，对在 A S病变中巨噬细胞源泡沫细胞凋亡时更容易死亡，在a o/ C T 1或 L L/ A . pE A A . D R AC T 1双基因剔除小鼠 A S

病变中，由于 A A C T缺乏，少了游离胆固醇的酯化，减 导致大部分泡沫细胞死亡]引起巨噬细胞凋亡的 1。 4

A P主要存在于血浆和血小

板中，小板 P -血 AI 1占循环中 P I1的 9%以上，环中存在纤溶激活和抑制的 A. 0循精密平衡。巨噬细胞能产生和分泌 tA和 P I1抑制 P A-纤维蛋白溶解， A人 S斑块中 P I1和 d - P的水平 A- 2A

机理遵循由 F sF s体、氧化氮 ( O) p3或细胞 a/ a配一 N、5因子如 C 4 .扰素 ( N .等介导的各种不同的 D1、干 I F )途径。人 A S病变处氧化产生的 o L L和氢氧基类固 xD醇包括 7 .胆固醇、 -胆固醇、 5羟胆固醇和 2 - B羟 7酮 2- 6

升高，在晚期复合病变中 tA水平降低。通过转基而 P因的方法在大鼠颈动脉局部过度表达 P I1斑块破 A-,裂后血栓形成增加，示 P I1参与了 A提 A一 s的形成， 血清 P I1水平升高是人冠状动脉斑块破裂的一个可 A.

羟胆固醇，引起血管细胞包括巨噬细胞和泡沫细胞能的凋亡。巨噬细胞源泡沫细胞的凋亡，要发生在主

A s病变脂质核心处，平滑肌细胞起源的泡沫细胞凋而亡，主要发生在纤维化区域。则

预测的危险因素。

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笪堂垦

箜鲞箜 塑 d Cro sDsM y 05V1 6N . v a ia i a, 0,o2,。 dvc, 2 . 3

3 05

6抗炎治疗在 A S中的作用

ce ti b t marp aecln—t h n co( p) n pl orti J ln n oh coh g oo ysi igf tr o ada oi poenEr] mu a p.

有证据表明抗炎治疗能抑制 A s及其临床并发症的发生。C反应蛋白 ( RP主要由肝脏产生，在人 C )但A S中，噬细胞和平滑肌细胞中有 C P的 mR A和巨 R N

Pr Na l Ac d Sc A, 99 9 1: 2 4.2 8 oc t a i US 1 5 2( 8) 8 6 8 6 .,

1 All J B uas A, ide e l J 4 el R, o rsaP Ln syS,t Moo yece at ca t rti. a - o a n ct h mota tn oen 1 c r Dc lr ts te s lr ss n p l o r ti E— e ce t m ie J e

e ae ah r ce o i o i a oi p oen p d f in c i.

Are os er t r ct i

T r mb V s i 1 1 9 1 6) 1 1 - 5 5 h o a e Bo . 9 9,9(: 5 8 1 2

l Ni, gsiaK, i mooS e lNe ni nc t c e at catDoen 5] E ahr Kt t,ta w at— oye hmota tn rti. W a mo r1 g e he ap a t ua e aher s l r s s n p lp r t i E— no ko m i e en t r y ten t s t o c e i i a op i op e n o o k c ut c

蛋白质水平的表达。他汀类药物主要用于降低胆固醇，究发现也能降低循环中 C,少基础 C P研 RP减 R和 L L胆固醇水平增高患者的心血管事件的发生， D在内皮细胞、滑肌细胞和巨噬细胞中有潜在的抗炎和平抗血栓作用，动脉壁有独立于降胆固醇的保护作对2 9。

l] Ci uain,0 1,0 1:0 62 0 . . r lt 2 0 13( 6) 2 9—1 1 J c o

[] 6

I i g C, be H R, p l , t a End t ln. .i mmun e c i iv i . hln Go l Li po dtA e 1 o he i 1 1ke i or a tv t n hu.

ma h r s l r t c c r n y t s e: t ie na y i f t e l ardi ti to n at e o c e o i o o ar i u a de a l d a l s s o s he c lul sr bu i n

o e d te n1] JP t l19,7 ( ) 3 33 8 f no l h i J a o, 6 19 3: .0 h 9 0[] T m maa P。 e 7 u l E Ch n XL, u d n CL. ta . goe sn 1 id c s v s u a e Sne e 1 An itn i 1 n u e a c lrc l la he i n m o e ul 1 x e s o n at a c l u e.A p en i l i k et e t e d s o l c e e pr s i n i r v s u at r ot ta ln b we n h

r i— g tni ss m ad ahrsl oi[] Cr l i, 9 9 10( ) e

na i e s yt n te c r s J . i ua o 19, 0 1: n n o n e o e s c tn 11 23— 2 2 1 29.

贝特类药物主要用于降低三酰甘油、高升

一[] d lir J, r sr I Hu h sDA,ta1 Maco h g c ln) si uai g fc e Vile sW F a e P, g e e . rp a e oo, tm ltn a—trs lciey e o e e tv l nha c ma r p g s av n r r c pt r e r s i a u to n es c ha e c e ge e e o xp e son nd f nc n o i

HD,床试验中降低冠状动脉疾病的发病率，要是 L临主通过调节过氧化物酶体增生激活型受体 ( P R t P A o) 的活性起作用。 P AR P a在肝脏中能调节脂肪酸的代

[] JE p M d 19,8 ( ) 7 5 7 9 J . x e,9 4 1O 2:0— 0[] Lit n M F, azo S Cls sav ng rr c p os, cop a es a d ahe s l r— 9 no F i a sA c e e e e t r ma r h g, n t r ce o o s[] C r O i Lpdl2 0, ( ) 4 94 5 i J s u pn ii,0 1 1 5:8 -9 r o 2[0 F b ri, j rDP,ivrti L D 6: ls cvn e ee tri— 1] e baoM Haj a Sl sen R C 3 acasB sae grrcpo n e vl d i ag gn s,te sl oi, f m t n a dl i m tbl m[] o e n i ee i a r c rs i l ma o,n i d e o s J . v n o s h o e s na i p a iJCi ne t2 0 18(: 8 -9 l Iv s,0 1,0 6) 7 57 1 nHu z r D Va ba L s a r n M Ri ni g eta I r a e n n er F l nc e s d LDL c l s e la t r ho e t r nd a he . o os er s s i LDL ec pt— e c e t mi e wi h te a e e pr s i n o c v— cl o i n r e or d f i n c t a t nu t d x e s o f s a en i

谢和

脂蛋白的生物合成，人单核细胞和巨噬细胞中在有表达并在这些细胞中起抗炎症的作用。 用于 2型糖尿病治疗的噻唑烷二酮类化合物 (h. ti aoiie i e, Z s通过激活 P A￣改善了胰岛素 zl n do s T D ) d n P R/抵抗。P A￣在人和小鼠 AS中的巨噬细胞、沫细 P R/泡[ 3 1]

g r ee t 1 J . r r sl ho a i,0 0 2 ( ) 1 6—0 3 e c p rB[] A t i c r r r o e o e T mbV s Bo 2 0,0 4:0 8 17 . e l [ 2 Che , iv rDL, mih J e l c v n e e e trBIi hbisAT bidig 1] n W Sle S t D, ta S a e g rrc p o— n i t P— n n cs t a so e一 d t h l t o e lx i m co hg s J JBo as t t np r r1 ee r t me ie c o s rl tu n a r ae[] i a d ee l p lC e 2 0 25 4 h m, 0 0, 7 ( 0):0 9— 0 0 374380Sa s ia N, ya ak , k a ka h t Mi z i A Ta ey M, a .Lo a i a i n f h et 1 c lz to o uma a y c en y n c l o z me

胞中有高度表达， T淋巴细胞和 B淋巴细胞中也有在表达。T D Z s能抑制 L L和 a o DR p E缺陷小鼠 A S的发生，移植了缺乏 P AR/鼠骨髓前体细胞的 L L 而 P￣小 DR缺陷小鼠，生的 AS比移植了野生型骨髓的小鼠更发广泛。T D还增加了人单核细胞和巨噬细胞中肝 Zs

A:h lseo ay rnfrs一 ( c oetrl c ha s ae1 ACA 1 i c p a e n nv r u su s e T一 )nma r hg sa di a o sts e o i i

l] Am JP to,0 0,5 ( ):2—3 . . ah l2 0 1 6 1 2 72 6 J e d S【 , wa d e 1 si e a to o i n a ee l[ 4 Ae ar M。 mih SJ Ne l n DL, ta .Ma sv r n h matss a d trd 1]c mp st n o t eo ce t ei n n h p d pd mi

c a kn c l o o io fah r slr i ls s i y e ii e c mie lc i ga y i o c o

C A:h l t o ay r s rs[] J l vs,0 0 15 6:1—1 . o c o s r ch a f ae1 J i I et 0,0 ( ) 7 1 9 eel ne Cn n 2 7[ 5 1]Rubi n EM . a s RM, Kr us Spa g e n l rEA, ta . n b to f e r y a he s l o s s i e 1 I hi ii n o a l t r c er i n o

t ng n c y h m n a o p po i A[] N tr, 9 1 3 3( 3 1: r sei mi b u a pl o r e 1 J a c e i tn a e 19, 5 6 4 ) u265- 267

脏 x受体 ( X -的表达，过 L— B A 1途径增 L R)通 XR A C加了胆固醇的外流。研究发现 T D治疗明显减低了 Z s

ni Emma u lF, i a d J e a . o t e e t n fro u n a o n e Cal u , t 1 S mai g n r se fh ma p A— l c a[ 6 Be otP, 1] I n i t ahrsl oi po r s ni m u e o e[] Cr l i,9 9 9 hb s t oc rs r e i o s m d l J i ua o 19,9 i i e e s g so n s c tn

( ):0—1 1 1 51 0

[ 7 1]

Ar ma g nn CA, a d n v n e Di psr t n CH, wye e tae Sa z CG, t a Tr ns o mi r wt e l a f r ng g o h

循环 C P和 MMP R s的水平。T D Z s抑制 A s的作用与胆固醇外流的增强和炎症反应的减轻有关。

f co一 ih bt c o h g h l s r l s r c u l t n i d c d b a v a tr01 n iisma r p a e c oe t y e t c muai n u e y n t e e e a o i

a doii d V D e n ns J A t i c rT r b V s Bo, 0 1 2 n x z L L r a t[] r r sl ho a i 2 0 . 1 de m eo e m e l( 2):01—01 1 2 12 8

C X-一种可诱导的酶，与前列腺素的产生，

O 2是参在 A S中的巨噬细胞泡沫细胞中有表达。移植了缺乏 C X 2的胎肝前体细胞的 L L缺陷小鼠， O . DR AS面积明显减小，用非甾体类抗炎药物吲哚美辛 (炎痛 )使消或 C X-择性抑制剂 rfxcb治疗 L L缺陷小鼠， O 2选 oe oi DR引起 A S面积也明显减小。7结语

[ 8 1]

Ci lo e po l n F, o e a Pr nt r C,P ni i B, t l e a 0v e pr s i n f f ct a l u e er x e s o o un i ly co pl d on y l o g na e 2 n pr s a l nd n c o y e s一 a d o t g a i E s n ha e i s mpt ma i aher s l r t y t s n y o tc t o c e i o c

p q e sabs f r t ln i E一e e d n p q ei t it[] Cru l u s ai o o a a dn 2 dp n e t l u s b i J i— a a s p sg a na l y cl t n。0 1。0 8):219 7 ai 2 0 1 4( o 9 -2

[ 9 1]

Ro s M, ui Ada , ve g , t l my C Du r er N e a Ad o r— di t d v r x e s o o en vius me a e o e e pr s i n f ts ue i hi t f m e a l pr t i s一 r d es at r s l r t l s o i a o i i s n bi o t lo o e na e 1 e uc he o c e i e i ns n p l— or o c

p p t nE d f i t i[] Cru t n 1 9,O ( ) 5 35 0 o r e —e c n c J . i l i,9 9 1 0 5:3— . o i i e m e c ao 4 [ O 2]Ha e t b D, a H, o s s bs a Le Cl we AW .L ca p as n g tv t r n i io yp 1 o l l mi o en ac i a o i h b t r t e o er x e s o n r t a ot t r e ha e t omb i nd e o e i l r e v e pr s i n i a c r i are y n nc s hr d oss a nd t la eg n— h

e t nw i hb igi i a ti e ig J A t oc r ho aeBo

, r i hl i ii t lh k n[] r r sl r ao en t n nm c n e i e T mbV s i l2 0 2 3):5— 5 0 0, 0( 8 38 9

[1 2]

Ha e t b D, a H, r s ns a Le Ha CE, t a .Ti s e f c or o e e pr s i n i r t a t r a t e 1 s u a t v r x e s o n a re l i

AS是多因素作用的复杂病变，噬细胞在 A巨 S发生、展中有重要作用。抑制巨噬细胞脂质聚积和炎发症反应成为预防、疗 A治 S的一个方向，于治疗 A 用 S

n o t dl. ho b s n r r s no vn e teo l s[] e i i moesT r oi ad p ge i f d a cda rs e i J . n ma m s o so a h c r s oCruain 2 0 1 (2):6—6 7 iclt,0 0,O1 2 o 2 512 5 .[ 2] Aiawa M . gi SJ. u ia e a Di tr i i lwern r d ce tsue 2 k Vo l c S gy ma S, t l ea l d o i g e u s i y p s

fco x rsini a btah rma[ atrepes n rb i te o o J] Ci uain.9 9. 0 r lt c o 19 10(1 l1— 1): 2 51 2 22

常见危险因素 (胆固醇血症、三酰甘油血症、高高 2型糖尿病 )药物可能在控制或减轻 AS的炎症过程中的起作用。进一步研究控制脂质内平衡和炎症反应的机理，可能获得更大的治疗益处。有[参考文献]

s c N s i a T, u s e 1 i t fa b if rg t t o i o h[ 3 Atu hiN, ih d Mar tukaK, bnain o re riain wi 2]

t sefco ah a n ii r T P ) n d nvrsme itdlc l P e e i u atrptw yihbt ( F I a da eo i dae o a Ig n s o u TF t nfra dt eyrd c sn oni o aini alo— jrdrb icrt r se d ivl e ue eit a i mafr t nb l ni ue abt ao d m o o n i

a

ei[] Ci uain 2 0 13( 5 05 5. t e r r s J . r lt,0 1,0 4):7—7 c o mi n J My r t J sp W e 1 i zd L c n c c o ae[ 4 Ha lo A, es D,esu 。 ta.Oxdie DL an idu e ma rph g 2]s vial DNA s t s s, d en an d pr l f r tv e po e t ur v, yn he i an h ce oi e a i e r s ns o CSF一 a d GM— 1n

C F J . r r sl ho a i,9 9 1 ( ) 9— 5 S[]A ti c r r e o e T mbV s Bo 19,9 1:81 e l 0 k i n T, ma J Hi t nM e 1 L p p en a sc ae o p o o[ 5 Ha kne Luo S。 lune O, ta . i o rti so itd ph s h— 2]lp s i a e A2, a e e— c i a i g f c o c t l ydr l s i e p e s y ma o pha pl t l t a tv t n a t r a e y h o a e, s x r s ed b cr‘

gsi h m na dr b te slr i l i s J . r r sl h m ae e n u a n b ia r c o c e o[] A t o e T r b V s a t h o e t s n e c r o i[] Lb yP Rd e M, aei If m t na da e s e s[] C r l 1 i 。i r b k P M sr A. l mao n t r c r i J na i h o los i ua c— t n 2 0, 5 9:1 51 4 i,0 2 1 ( ) 13 .1 3 o 0 s z e e s o a l[] G asC W itm J Ah rsl s:h od a ed[] C l 2 0, 0 4: 2 l . tu . t oc r i te r h a J e,0 1 14( )5 03— 6. 51

Bo。9 9.9( 2) 2 O 2 1 il1 9 1 1:9 9—9 7a K0 a G g Y Ex e s0 f a sA c v“ e e tri i t c [ 6 LI0 HS, d ma T, e“ J. prs in o ls s a e g rrc po nhbis 2] p po i o co h gstg ee y0 iie 0 e s‘ l 0 mti n s 0 ts f s m

a rp ae g rdb xdzdlw d ni i p ena doy- y p

trlJ . eof] Ane￥lrT rmbVac Bo,O o,O( oce ho s il2 0 2 8):9 81 7 . 16—9 5

h g . h e s e t[] S i D Toa Gn b r M,ta D cesd a eoc rs nmi e - 3 m t J, rg nE。 is e e 1 erae t rsl o i i c df

[ 7 2]

Hul ￡ LM, n en Li dmar , c l y U,￡a .O y l r s p e e i b r c e D卜 k K Di z us e 1 s e D】『 sⅢ n at e Ds】 r

研究动脉硬化了解细胞,实验前参考

维普资讯

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笪兰垦 o堡箜堂箜 5 期 Av a ia i M ay, 005,Vo1 26, .3 d Cr。 s D dvc s 2 . N。,

1 i s c e s he ex r s i n o i op o e n lp e me s ng r RNA i C t s ue de r a e t p e so f lp r t i i as s e e n humal l

m nc t d r e c p ae[] J l n et19,7 2:6 4 8 o o y—ei dmar h gs J . i I s,9 6 9 ( ) 4 1 6 e v o C n v[ 8 Y sj aK,c w bC, c erE e a. e ea 0 f - at eD t na d 2] ao m S h a M G e G,t 1 nrt n0 C r c v m e n i G i e i i cmp met o p n ns na e s e t lq e[] A a o,0 1 1 8 o l n cm o e t i t r c r i p u s J e h o l oc a m JP t l 0,5 h 2(:0 91 5 . 3) 1 3— 0 1

[9 2] P l si, s ia S I m n m d l。ye e t o tis meh n m n a nk W T i k s .m u 0 0 u tr f cs fs t: ca i sa d i m a f an s p t t l m at na e oc rs[] J m ScN p rl 0 2 1 ( ) 1 7 . o ni p c o r r sl oi J . o eho, 0,3 6:6 3 e ai ti e s A 21 81. 6

[ 0 B ri T r , u u y e a Pe t p c o s f e x o ep

l r 3] a e O,or I D ga t l l o o i at n r i m r i a b r aP Y, i r c i o p o s of。 et。ciae ee tr nlpdmea oi a dah rslrss J Ar roee o a t td rcposi ii tb lm n teoceoi[] t islr t v s eT rmbVaeBo,0 2 2 5):1—2 ho s il2 0,2( 7 77 6.

[] Ka p c e G, ls C oe o p r i m r i rt— tae ee t 3 l ah r W G a K R l f e x o epo f a r c v t r po 1 p s s os le o a i d c r

心房颤动电生理重塑机制研究进展乔卫卫综述刘同宝审校

(东大学山东省立医院心内科，山东济南 2 0 2 )山 5 0 1

Pr g e s i e ha im fAt i lElc rc l o r s n M c n s o ra e t i a

Re o l n At i lFi il to m dei i ra brla i n ngQI e- i LI o g b o AO W i we, U T n -a( eat n o ado g,h n og Poica H si l h n og U i r t, Jn n 2 0 2, C ia Dp r metfC ril y S a d n rv il opt S a d n nv sy ia 5 0 hn ) o n ao f ei 1文章编号：0 43 3 2 0 ) 30 0 -5 10—9 4(0 5 0 -3 6 0

豪孽淼 一收

中图分类号： 5 17 R 4 . 5

文献标识码： A

摘要：心房颤动是人类最为常见的快速型心律失常， 而心房电重构在心房颤动的发生和维持中起着重要的作用。目前，内国 外学者对心房电重构的机制进行了许多先进的研究，为心房电重构主要是由离子通道重构引起，认同时也可能和心房肌钙超载、肾素一管紧张素系统及其他有关。本文对此机制进行了全面的综述。血

关键词：心房颤动；心房电重构；离子通道

A b t a t At a i r l t n i t e c m m o y e o c y H h t mi n h m a en s A ra lc r a e d l g i t e mo ti p ra t sr c: r lf

i a i s h o i b l o n tp ft h a y h a i u n b i g . t lee t c l mo e i s h s m o t n a i i r n f c o n t e p o r s f a ra i rl t n a t r i h r g e so t lf i l i No, h r r a y a v n e e e r h s a o t t e m e h n s o t a lc r a e d l g i i b a o w t e e a e m n d a c d r s a c e b u h c a im f ar l ee t c lr mo e i, n i i n w i h t e r s a c e s r p r t a t a lc rc lr mo e i g i i h r lt e t h o h n e e o si t n, lo r l t e c li m o e l a f h c h e e r h r e o h t r lee t a e d l s h g e a i o t e in c a n lr c n t u i t a i i n v t o as e a i a c u v ro d o v ara u c e c l a d r n n a g oe sn s se . i a il e iws t i o e a 1 t lm s l e l n e i— n i tn i y t m Th s r c e r ve h s v r l. i t K e ol s Atilf rl t n; At a l c r a e o e i g; I n c a n l yw r: d r i i ai a b l o r le e t c lr m d ln i i o h n e’

一一~ 郭一一一锻啪梆

心房颤动 ( ta~b l t n A )临床上最常见 a ilf r l i, f是 r ii a o 的快速型心律失常之一，其随年龄的增加发生率明且显上升。成年人中， f的发病率为 0 3~0 4, A .% .% 6 0岁以上可达 2~1%。由于对 A% 0 f的病理生理机制还不完全清楚，当前尚无有效的防治措施。随着故

心房传导速度减慢等心房电生理学特性改变从而使A得以维持。因此， E在 A f A R f的发生和维持中是一个十分重要的环节。A R有以下几个特点。 E1 1 A R的时程双峰性 . E

G e e等利用动物犬建立 A模型，现连续快 ot t f发速心房刺激 (0 8 0次/ i )引起

的 AE有明显的时 mn后 R

分子生物学和膜片钳技术在心血管领域的应用，们人对 A的电生理机制有了进一步的了解。本文就 A心 f f房电生理重塑的机制进行阐述，结如下。总1 A电重构 f

程性，呈双峰状。前 3 mi且 0 n内可发现心房 E P的迅 R速缩短， 7h后心房 E P缩短>1%, R 0以后重构呈进展

性，速度趋缓， 1周后达最小值。 G so等将犬但约 ap分 3组，别快速心房起搏 1 d 7 d和 4 ,果示随分 、 2d结着心房起搏时间的延长，房 E P缩短和 E P的频心 R R

心房电重构 ( t a e cr a e d l g A R) ar l l t clrmo e n, E是 i ei i 19 9 5年由 Wifl jes等首次提出的。随后许多学者通 f过动物实验及临床研究证实快速性心房起搏及快速性心律失常 (别是 A )可引起 A R。A R是指心房特 f均 E E

率适应性逐渐降低，心房传导时间延长 ( V减慢 ) A C,f周长逐渐缩短，房内各点之间的 A周长的差异也随心 f之增大，示心房电活动的不一致性加大。提

动作电位时程 ( P、效不应期 ( R缩短，应 A D)有 E P)不期离散度增加，房不应性对心律改变的适应性改变，心

动物模型证实了 A f可使心房 E P缩短， R同样在

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