P53基因的研究进展

摘要：P53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，对细胞周期的调控具有重要作用与人类50%的肿瘤有关。近年来，对p53基因的结构已有明确的认识，对p53基因的功能研究也取得重要进展。但p53与多种基因之间存在相互调节的作用，目前对其研究已由单一基因发展到多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。本文从p53基因的作用机理及相关的研究进展出发，着重介绍P53基于网络、p53与p21的相互作用、p53与mdm2的相互作用以及P53基因家族，简单介绍了p53与最近发现的几种基因产物的关系，并对P53基因与肿瘤治疗做了一定的预期。本文是在大量阅读相关材料后，进行的总结与思考，希望能为从事相关研究的专家们提供一定的参考。

关键词：P53基因；作用机理；基因互作；肿瘤

P53基因因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种重要的肿瘤抑制基因。基因定位表明，人类 P53基因定位于17p13.1，含11 个外显子，转录由P1、P2二个启动子控制.其转录翻译编码的野生型P53 蛋白包含多个功能域。P53 基因还有：序列特异的DNA结合结构域、核定位信号NLS、四聚体寡聚化结构域和C-末端非专一DNA调节结构域。

其主要作用表现为：阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、 抑制肿瘤血管生成[1]。这在宏观上表现为控制肿瘤形成。但这种作用具有双重性：首先，p53作为抗癌基因而防止癌变；此外，它还可帮助细胞基因修复缺陷，该功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，同样起到修复作用，造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。p53基因正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视作用，而有p53缺陷的细胞则失去这种作用，在不利条件下继续分裂。其作用机理主要是发生基因突变，p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制导致癌变。相关研究表明，P53失活机理是，野生型P53以四聚体形式与特异位点结合，激活下游生长抑制基因的表达从而使P53失活。

1 p53基因的研究进程

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，自1979年被首次报道以来，关于该基因的研究至今仍络绎不绝。人们对 p53基因的认识经历了从癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个转变，最初，人们认为p53基因是一种癌基因，但随后的研究表明，p53更重要的是作为抑癌基因发挥作用。现已证实，p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，可消除正常p53的功能。近年来，p53基因的结构已被清晰的认识，对p53基因的功能研究取得重要进展，例如P53基于网络。

p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中p53参与调控的基因已超过160种，p53基因网络的概念便应运而生。该观点认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待。对激活p53基因网络的上游分子事件,细胞内p53蛋白表达水平的调节及p53基因功能的研究已有新进展[2]。

2 p53与其他基因互作

p53可与其他基因相互调节，目前对其研究已转向多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。较为突出的有以下几点： 2.1 p53与p21

在细胞周期中，P53 的调节功能主要体现在G1和G2/M 期校正点的监测。在p21编码区上游有2个p53结合区，p53和p21的相互调节对于使损伤的细胞阻滞于G1期有重要意义。新的研究结果认为细胞在DNA损伤后，p53和p21的调节作用对于细胞阻滞于G2期也是必需的［3］。以p21作为标志物对慢性粒细胞白血病中p53基因的研究还发现慢粒中可能存在p53

抑制因子或结合蛋白，致使p53功能丧失[4]。此外，P53与P21 的相互作用对DNA修复也起到一定作用。 2.2 p53与mdm2

双微粒体2(murine double inute2,MDM2)是也是一种癌基因,在功能上与P53基因密切相关。戴文鑫等从蛋白水平研究了肺癌的发生发展，表明MDM2、p53在肺腺癌中的表达及其意义[5]。p53与mdm2相互作用，还可能促进急性白血病的发生。关于其在发病机制中的作用，

[6]

已有学者着手研究，并取得一定进展。在肝癌方面，邱双健,叶胜龙等的研究结果充分证

【7】

明了肝细胞癌中mdm2基因表达与p53基因失活有关。当p53基因失活时，mdm2基因表达异常，从而引起肝细胞癌。 但同时，还有资料显示，MDM2蛋白可与P53蛋白结合抑制和灭活P53蛋白。郭洪涛,刘彤华等就通过对人胰腺癌细胞系表达野生型p53基因后对凋亡的诱导作用及MDM2过度表达在野生型p53基因诱导的细胞凋亡中的作用研究，证实了MDM2癌基因对p53基因诱发凋

[8]

亡具有抑制作用。 2.3 P53基因家族

李虹,张玲,姚开泰在研究鼻咽癌发病机理时，推测P53可能是以基因家族的形式发挥作[9]

用。新近发现，p53基因家族有两个新成员：p73和p51基因。由于三者在四聚体化结构域上存在一定的同源性，不同的家族成员有可能形成异源（杂合）四聚体［ 10］。野生型p53与

［ 11］

突变型p53形成的四聚体，可抑制野生型p53的功能；那么，我们是否可以推测p53基因家族内的其它各成员之间也会形成类似的四聚体，从而对P53的表达起到促进或抑制的作用？这是值得我们进一步研究的。目前已有学者对这一方面作了一定的研究，发现野生型

［ 12］

p53与p73形成异源（杂合）四聚体也有报道不具备野生型p53的功能。但这一事实并不足以推测其它成员间的微妙关联。对p51和 p73结构功能，p51和 p73如何与细胞内的生物分子相互作用的进一步研究，将有可能为肿瘤的发生和发展机理的阐明奠定基础。 2.4 p53与最近发现的几种基因产物的关系

［13］

随着克隆技术的成熟，P53基因的克隆产物不断更新。Nishimori等克隆了一种可特异性在脑组织中表达，抑制胶质瘤组织中的血管生成的基因BAI1，是p53调节的靶基因。

［14］

Israeli等克隆了一种能诱导细胞凋亡的基因PAG608，为一种p53的靶基因。Simons等［15］

以p53作探针得到了可影响p53基因的特异性DNA结合功能的PACT的基因克隆。这些克隆，是否会激发我们探寻其在肿瘤治疗方面的灵感呢？相关的研究还有待专家们进一步探讨。

3 展望：

P53基因与人类50%的肿瘤有关，目前，p53基因结合放疗治疗鼻咽癌、头颈鳞癌、子宫颈癌等已走入临床[16]。由此可见，p53基因有望在肿瘤治疗方面发挥良性作用。随着研究的不断深入，进一步加深对p53基因生物学功能和在肿瘤发生发展过程中作用的理解，将更有助于肿瘤的诊断、治疗和预后评估。这无疑为众多癌症患者及其家属带来福音，为人类征服癌症带来了新的希望和曙光。

参考文献

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[5]戴文鑫,雷怀定,吴智勇,等.MDM2、p53在肺腺癌中的表达及其意义[J].中国热带医学,2009,12(9):2245-2246.

[6]晁恒军,王立,王建祥,等.肿瘤抑制基因p53及其拮抗癌基因mdm2在急性白血病发病机制中的作用[J].实验血液学杂志,1996,04(4):358-367.

【7】邱双健,叶胜龙,吴志全,等.肝细胞癌中mdm2基因表达与p53基因失活有关[J].中国肿

瘤生物治疗杂志,1997,03(4):227. [8]郭洪涛,刘彤华,高洁.MDM2癌基因对野生型p53基因诱发凋亡的抑制作用[J].中国医学科学院学报,1998,06(20):401-406.

[9]李虹,张玲,姚开泰.p51基因在鼻咽癌组织中表达的研究[J].中国病理生理杂志,2000,9(16):141-145.

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［15］Simons A, Melamed-Bessudo C,Wolkowicz R,et al. PACT:cloning and characterization of cellular p53 binding protein that interacts with Rb. Oncogene,1997,14:145-155.

[16]宋国炜,陈远耀,金晓伟.胰腺癌 P16、 P53及 PCNA 的表达及其临床意义[J].白求恩医科大学学报,1999,04(25):531-532.

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