S100B蛋白_NSE作为脑损伤标志物的研究进展

S100B蛋白、NSE作为脑损伤标志物的研究进展

%890%中国老年学杂志2011年3月第31卷

8 田立鹏,孙圣刚 定量嗅觉检测在帕金森病早期诊断中的应用 J! 神经损伤与功能重建,2006;1(3):151 3

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forJapanesepeople;verificationofsticktypeandcardtype J! JAssoci ationOdorEnvironment,2003;34:1 6

10 DaumRF,SekingerB,KobalG,etal Olfactorytestingwith#sniffin

sticks forclinicaldiagnosisofParkinsondisease J! Nervenarzt,2000;71(8):643 50

11 陈兴明,倪道凤,徐春晓 年龄和性别对嗅觉相关电位的影响 J!

临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007;21(5):223 5

12 张丽燕,陈 彪 帕金森病患者的嗅觉改变 J! ChinJNeuro,l

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13 VerbaanD,BoesveldtS,VanRoodenSN,etal Isolfactoryimpairment

inParkinsondiseaserelatedtophenotypicorgenotypiccharacteristics J!?Neurology,2008;71(23):1877 82

14 DoubleKL,RoweDB,HayesM,etal Identifyingthepatternofolfactory

deficitsinparkinsondiseaseusingthebriefsmellidentificationtest J! ArchNeuro,l2003;60(4):545 9

15 HawkesCH,ShephardBC,DanielSE IsParkinson sdiseaseaprimary

olfactorydisorder J!?QJMed,1999;92(8):473 80

2010 03 11收稿 2010 10 21修回!

检测能在临床前期快速、简便发现PD的嗅觉异常,同时在鉴别PD、PD叠加综合征及其他神经退行性病变有重要意义。4 参考文献

1 O SullivanSS,WilliamsDR,GallagherDA,etal Nonmotorsymptomsas

presentingcomplaintsinParkinson sdisease:aclinicopahtologicalstudy J! MovDisord,2008;23(1):101 6

2 PonsenMM,StoffersD,BooijJ,etal Idiopathichyposmiaasapreclinical

signofparkinson sdisease J! AnnNeuro,l2004;56(2):173 81 3 MontgomeryEB,BakerKB,LyonsK,etal AbnormalperformanceonthePDtestbatterybyasymptomaticfirst degreerelatives J! Neurology,1999;52(4):757 62

4 RossGW,PetrovitchH,AbbottRD,etal Associationofolfactorydys

functionwithriskoffutureparkinson sdisease J! AnnNeuro,l2008;63(2):167 73

5 HaehnerA,BoesveldtS,BerendseHW,etal PrevalenceofsmelllossinParkinson sdisease amulticenterstudy J! ParkinsonismRelatDisord,2009;15(7):490 4

6 MontgomeryEB,KollerWC,LaMantiaTJ,etal Earlydetectionofproba

bleidiopathicParkinson sdisease:developmentofadiagnostictestbat tery J! MovDisord,2000;15(3):467 73

7 BeckerG,MullerA,BrauneS,etal EarlydiagnosisofParkinson sdis

ease J! JNeuro,l2002;249(3):40 8

(编辑 袁左鸣)

S100B蛋白、NSE作为脑损伤标志物的研究进展

王广斌 季泰令 (烟台市烟台山医院,山东 烟台 264001)

关键词! 星形胶质源性蛋白;特异性烯醇化酶;脑损伤;生化标志物

中图分类号! R74 文献标识码! A 文章编号! 1005 9202(2011)05 0890 03

1

脑损伤是临床常见的疾病和疾病的并发症,其中各种原因导致的脑外伤、脑出血、脑缺血性梗死、脑肿瘤、颅内感染等原发性疾病所致脑组织损伤,从影像学可以明确地找到病灶,判断脑损伤的程度,并且可以客观地评估预后。另外临床尚存在较多的继发性脑损伤,如低氧血症、心肺复苏、体外循环、暴发性肝功能衰竭、新生儿缺血缺氧性脑病等疾病引起的继发性脑组织损伤,对于这些情况,影像学检查往往难以准确地判断损伤的程度,而且部分患者因为病情危重无法实施影像学动态观察。因此近年来,脑损伤的特异性生化标志物的研究得到了临床医生和研究人员越来越多的关注。这些指标对于探究脑损伤发病机制、病理生理改变、早期判断病情、评估预后、寻找更佳的治疗方法及调整治疗方案等方面有着重要临床意义。其中检测血清星形胶质源性蛋白(S100B,一种钙结合蛋白)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)以评估脑损伤的程度和预后正成为新的热点。

1 概 述

S100B为脑特异性蛋白,在哺乳动物中主要集中于中枢神经系统的星形胶质细胞、垂体前叶细胞。其生物学功能主要包括:(1)生理浓度的S100B具有神经营养作用,是胶质细胞和神经元之间相互作用的桥梁;高浓度的S100B具有神经毒性作用。在胶质细胞损伤情况下,星形胶质细胞大量释放S100B,S100B刺激星形胶质细胞和小胶质细胞等产生大量致炎性因子和一氧化氮,通过一氧化氮依赖途径导致神经元功能障碍或死亡。Wainwright等 1!通过体内实验发现S100B蛋白过量表达会增加大脑对缺血缺氧损伤的易感性,导致神经元凋亡,证实S100B蛋白过量表达与急性脑损伤有直接关系。(2)对5 羟色胺能神经元具有重要的营养作用,同时又受5 羟色胺负反馈的调节,从而调节神经细胞的能量代谢。(3)参与细胞内外钙离子水平的调节,维持内环境稳定。(4)增强三磷酸腺苷酶的活性,参与细胞膜表面的构成和维持以及微管、微丝的解聚。Bruni等 2!研究发现生理状态下脑组织中在胚胎第14天即有微弱的表达,成年后相对稳定。正常血浆中含量极低,小于0 g在脑高于

1 潍坊医学院附属医院神经外科

第一作者:王广斌(1978 ),男,主治医师,主要从事颅脑外伤的研究。

S100B蛋白、NSE作为脑损伤标志物的研究进展

王广斌等 S100B蛋白、NSE作为脑损伤标志物的研究进展 第5期%891%

血液中,但因其血清含量测定方便,且敏感性也较高,所以仍以检验血清S100B为主。Tanaka等

3!

2 2 脑血管疾病和颅脑外伤以外的颅脑损伤 大量研究已证实在癫痫、阿尔茨海默病、格林 巴利综合征、颈部压迫症、多发性硬化急性恶化、脑积水、脑炎等脑部疾病中也会出现血清S100B蛋白、NSE水平显著升高,可以作为脑损伤的特异性标志物。近年来国内外对成人、儿童癫痫患者及大鼠癫痫模型血清/脑脊液NSE、S100B蛋白含量变化的研究提示,这两个生化指标的浓度存在时效关系,并呈同步变化;在急性癫痫发作期较其基础值及正常对照组值成倍升高,其升高程度与癫痫发作持续时间密切相关。测定NSE和S100B可以及时判断惊厥性脑损伤,与脑电图反映脑功能受损意义一致,较头颅影像学改变更敏感,在临床上对癫痫的辅助诊断及脑损伤的判定具有重要意义。

2 3 中枢神经系统之外的疾病致颅脑损伤 近年来一些研究已证实低氧血症、心肺复苏、体外循环、暴发性肝功能衰竭、新生儿缺血缺氧性脑病等疾病继发脑损伤的患者或实验动物模型同样会出现血清S100蛋白、NSE的显著升高。Schenatto等 9!测定了87例系统性红斑狼疮(SLE)患者和25例健康对照者的血清S100B蛋白含量,发现有神经精神症状组S100B蛋白显著高于无神经精神组和对照组(P<0 01),故认为SLE患者血清S100B蛋白水平升高提示存在继发性脑损伤;缪文丽等 10!研究心肺复苏患者自主循环复苏后和健康对照组的血清S100B和NSE浓度,认为二者可以帮助判断心肺复苏患者脑损伤的程度和预测是否能够清醒,并且二者结合分析对于预测严重和持续的脑损伤更有价值。

2 4 外科手术 在一些易发生脑损伤的心外科或颅脑外科等手术过程中也发现S100B蛋白、NSE的显著升高,并且与术中、术后脑损伤和预后明显相关,可以作为脑损伤的标志物。Forsting等 11!研究显示:大面积脑梗死患者行内科保守治疗和去除骨瓣减压术后血清S100B蛋白、NSE含量均明显升高,但手术组升高幅度明显低于内科治疗组,且术后预后好的患者血清NSE和S100B到达峰值后下降速度较快,提示颅脑术后血清NSE和S100B的变化可作为颅脑手术预后判断的一个可靠的生化指标。

2 5 围生期婴儿疾病 最近研究表明脐带血S100B蛋白、NSE可以作为围产期婴儿中枢神经系统损伤预测指标,特别是临床和影像学还未发现异常的阶段。Florio等 12!提出脐血中S100B蛋白浓度测定可用来评估胎儿宫内死亡的危险性,其作为实验诊断标记物的灵敏度、特异度和阴性预测值均达100%。国内许多学者研究显示新生儿窒息、新生儿缺氧缺血性脑病、颅内出血、早产儿脑损伤等患儿血清中S100B蛋白和NSE的浓度在发病早期均有升高,与Apgar评分呈负相关,与疾病严重程度呈正相关 13!。因此,S100B蛋白和NSE可以作为新生儿脑损伤早期生化标志物,对判断患儿病变程度和病情进展情况有重要意义。通过对以上指标的检测,对于阴性患儿可以避免行颅脑CT检查,从而减少不必要的放射性损伤。3 临床应用价值

理想的脑损伤血清标记物应该对脑组织具有高度特异性,无性别和,应该在迅速

研究显示局灶性脑缺血

4!

48h后血清和脑脊液中S100B水平呈良好相关性,可以用其血清水平反应脑脊液变化情况。Ingebrigtsen等

研究认为血清

S100B达0 15~0 5 g/L为临界值,>0 5 g/L为病理性升高。颅脑损伤患者血脑屏障受损通透性增加,S100B从胶质细胞透过血脑屏障进入外周血液,故可作为评判血脑屏障开放的重要指标,且与胶质细胞的损伤呈正相关。尽管S100B不是直接检测神经元的损伤,但最近对脑损伤的研究表明当其显著升高时,可能预示着不利于神经元功能的回复。

NSE即烯醇化酶 型,其总分子量为80kD,理化性质相对稳定,外界环境的变化对其影响不大。在中枢神经系统中,NSE只特异地存在于神经元胞浆中,且含量较高,约占人脑皮层烯醇化酶的40%~65%。在糖酵解的过程中,它催化 磷酸甘油形成磷酸烯醇式丙酮酸,激活时能降解参与血脑屏障基膜的主要成分层黏蛋白和纤黏蛋白等,破坏血脑屏障,引起血脑屏障的通透性升高或开放。当脑损伤等因素影响了神经元细胞的代谢变化,神经元细胞膜功能与结构受损时,NSE从胞质释放至细胞间隙和脑脊液中,穿过破损的血脑屏障进入血液循环,使血清中NSE含量升高。临床上通常采用标记免疫技术对其测定。正常血液中NSE的含量为3~8ng/ml 5!。神经元细胞损伤崩解,血脑屏障通透性增加,是血清中NSE水平增高的两个主要原因,故可作为评判颅脑损伤的重要指标,且与神经元的损伤呈正相关。2 临床应用

2 1 脑血管疾病和颅脑外伤 大量研究表明:脑缺血、脑出血等脑血管疾病和脑外伤均可导致神经细胞水肿变性和坏死,脑毛细血管损伤,造成血脑屏障的破坏,出现血清的S100B蛋白、NSE水平升高。Ingebfigtsen等

6!

发现部分脑损伤患者在早期

影像学检查中未发现损伤,但血清S100B蛋白、NSE均升高,复查颅脑CT显示有迟发病理改变;部分复查颅脑CT正常,但血清S100B蛋白、NSE水平较高患者,MRI显示有脑损伤,且脑损伤后的神经精神功能障碍明显。提示患者轻度脑损伤后S100B蛋白、NSE水平的升高对其迟发病理改变,对其以后存在的神经功能障碍可能有预测价值。Unden等 7!研究发现,S100B蛋白、NSE水平在轻度脑损伤、中度脑损伤、重度脑损伤患者依次升高,可以预测颅脑损伤的CT检查结果,因此可减少CT检查次数,并用于指导治疗;另外他们还研究了神经外科重症监护室患者每日S100B蛋白水平,结果显示每日的S100B蛋白水平与并发症明显相关,S100B蛋白水平越高,病情加重的可能性越大,S100B<0 5 g/L生存质量显著高于高浓度者。王寿先等 8!通过对NSE和S100B蛋白绘制受试者工作特征曲线评价两指标对预后的判断价值,发现将NSE和S100B蛋白联合检测,其敏感性为95%,特异性为89%,均高于单一指标检测(P<0 05)。NSE是神经元的标志酶,而S100B蛋白是神经胶质细胞的标志蛋白,在绝大多数脑部疾病中神经元和神经胶质细胞均会有不同程度的损伤。故认为NSE、S100B蛋白动态

S100B蛋白、NSE作为脑损伤标志物的研究进展

%892%中国老年学杂志2011年3月第31卷

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12 FlorioP,MichettiF,BruschettiniM,etal AmnioticfluidS100Bprotein

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S 100Letaproteinlevelinexperimentalacutespinalcordinjury J! JClinNeurosc,i2008;15(5):541 4

2011 01 10收稿 2011 01 24修回!

出现,也应该确保血清浓度和组织损伤之间有可预测的关系。S100B蛋白、NSE几乎具有全部这些条件。Raabe等 14!的研究表明血清S100B蛋白、NSE没有性别和年龄差异性;在动脉血与静脉血中均能检测;不受肝素、鱼精蛋白、异丙酚和溶血以及酒精浓度的影响;性质较稳定,采样后S100B蛋白、NSE可在室温或4&全血标本中保存48h而不受影响。而且目前针对上述指标的研究结果可以得出以下结论: 轻型脑损伤患者,NSE、S100B蛋白平均浓度较低,一般在伤后3d内可降至正常水平;(重型脑损伤预后良好患者,NSE、S100B蛋白平均浓度较高,并且数日内持续存在,下降缓慢;)重型脑损伤预后不良患者,高含量的NSE、S100B蛋白持续存在。因此S100B蛋白、NSE的联合检测对于判断脑损伤病情的轻重,动态观察脑损伤的病情变化,评估脑损伤的预后有着很多的应用价值。临床推广意义极大。4 尚存的问题

然而,鉴于目前尚无大样本量、多中心、良好设计的系统性临床研究,S100B、NSE作为脑损伤标志物的研究尚有以下问题: NSE应避免溶血。(中枢神经系统之外来源的S100B、NSE。如:心脏损伤、严重软组织损伤、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、结直肠癌、胆道阻塞、慢性阻塞性肺疾病等等疾病亦可引起S100B、NSE升高,甚至在一些正常人中也可出现一定比例的假阳性反应。Aderson等

15!

研究中测定

的17例无脑部伤的多发伤患者血清S100B蛋白水平升高,其中骨折(为2~10 g/L)和不伴骨折的胸部挫伤(为0 5~4 g/L)最高,烧伤(为0 8~5 g/L)和软组织轻微挫伤也引起升高。认为血清S100B蛋白对排除脑组织创伤性损伤的诊断无预测价值,并认为非急性期测定比急性期相对更有价值。)S100B、NSE的增高具体在一个什么样的范围内才能表明发生了疾病?如何区别脑损伤、血脑屏障损伤和S100B、NSE关系等课题都有待于进一步大样本的合理设计的系统研究。 Cao等 16!研究发现实验性急性脊髓损伤模型同样出现S100B、NSE等的显著升高,那么如何区分脊髓损伤对脑损伤诊断的影响也影响到治疗决策和预后。5 展 望

S100B蛋白、NSE是目前具有较高敏感性和特异性的最具应用前景的脑损伤标记物。脑损伤患者血清S100B蛋白、NSE定量测定不仅能反映脑细胞损伤的程度,对脑损伤的诊断及伤情评估具有重要的临床价值,而且可望成为预后早期判断的重要手段,甚至外源性蛋白有可能成为脑损伤的一种治疗方法,但尚需大样本量的多中心的良好设计的系统性临床研究来进一步验证,以便其能像肌钙蛋白之于心肌损伤、淀粉酶之于胰腺炎一样在颅脑损伤的诊治方面得到广泛应用。6 参考文献

1 WainwrightMS,CraftJM,GriffinWS,etal Increasedsusceptibilityof

(编辑 袁左鸣)

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