退火操作对药品冷冻干燥过程的影响

退火操作与冷冻干燥

退火操作对药品冷冻干燥过程的影响

夏鹏

刘益勋蔡惠坤蔡洁聪张波林

（浙江大学制冷与低温研究所，杭州３１００２７）

宣王勤

摘要在实际的冻干操作中，冻干容器内部产生了形状和大小各异的冰晶颗粒，而冰晶的大小和形状直接影响后续的干燥速率以及干燥制品的质量。在文献中，理论分析表明在干燥步骤之前引入退火操作有改变冰晶形态和大小分布和强化结晶等作用。本文通过不同退火操作参数的实验结果对比，来探讨退火操作对干燥过程的影响。关键词

退火装料形式退火时间

退火温度浓度配比

ＥＦＦＥＣＴＳＯＦＡＮＮＥＡＬＩＮＧ０ＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＬＹＯＰＨＯＬＩＺＡＴＩＯＮ

ＸｉａＰｅｎｇ

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Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ

Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ

Ｕ

月ｌＪ舀

在冷冻干燥操作工艺中，有四个重要的影响

的干燥速率；另一方面，冰晶大小形状各异，导致干燥之后形成的孔隙大小也各异，最终，同样的一

因素：冻结方式、加热方式、真空度、是否退火。

文献［１］已通过实验详细探讨了冻结方式、加热方

批冻干品的质量良莠不齐。而退火这个操作可以很好地改变这种不一致性拉１。

退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某～特定温度，并保持一

式、真空度等对干燥速率的影响。本文重点考察冻干过程中退火操作对干燥过程的影响，以期对冷冻干燥工艺进行进一步的优化。甘露醇＋蔗糖是非常有效的稳定剂配方，常用于蛋白质类药品的冻干，本章就以蔗糖、甘露醇作为物料进行冷冻干燥退火实验。

１

段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷

却终温的过程。如图１所示，虚线之间的过程即是退火过程：

文献的理论分析＂叫１表明，在干燥步骤之前引入退火操作有以下几个作用：

（１）退火能够改变冰晶形态和大小分布；（２）退火能够强化结晶：

（３）退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化转变温度Ｔ。。

（３）退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化

冷冻干燥退火

在实际的冻干操作中，冻干容器内部，由于

各点成核温度有差异，而产生了形状和大小各异

的冰晶颗粒，而冰晶的大小和形状直接影响后续

作者简介：夏鹏，（１９７９一）．男，硕士。！Ｅ２ＱＱ§鲣』！！：！塑

１６３

退火操作与冷冻干燥

０

６０

１２０

１８０

２４０

３００

３６０

４２０

４８０

５４０

６００

ｅ

图１退火曲线

转变温度Ｔｇ。

２退火操作对一次干燥的影响

在本实验中，传热方式主要为底部冻结层导热，传质控制哺１问题常常发生，也即水蒸气扩散阻

力决定着干燥过程是否顺利进行。此时，退火过

程对整个冻干过程就能起很大的作用。由于退火式中，

Ｍ——Ｍ值的平均。

过程能够使冰晶颗粒尺寸变大，使水蒸气升华后膨——各瓶的一次干燥速率留下的孔径变大，阻力变小，从而提高一次干燥门——样品瓶数

速率，缓解了传质控制问题。下面针对影响退火从占的定义可以看出，占值越小说明样本的离散效果的几个因素进行了实验研究，以期对冻干工度越小。

艺进行优化。

２．１装料形式对退火效果的影晌

＾０．０５５

比较退火后一次干燥速率和未退火时的一次干燥速率，发现物料的装料形式不一样，退火后姑叩ｓｏ

一次干燥速率的改善程度也不一样。

曩

蚪

在实验中，配置１０％的蔗糖溶液，用５ｍｌ注鹱０．０４５

Ｈ＿

熨

射用玻璃瓶装液，退火温度为一２０℃，退火时间是

‘０“０

一小时，干燥时，保持隔板温度为一３２℃（蔗糖的

Ｏ０３５

玻璃化转变温度为一３２。Ｃ幅１），真空度约为ｌＯＰａ，

一次干燥速率以从干燥开始的１０小时内的一次干

表１

装液量对退火效果的影响

２ｍｌ

１０％蔗糖溶液

３ｍｌ

ｉ０％蔗糖溶液

４ｍｌ

１０％蔗糖溶液

不退火∥

退火∥

不退火∥

退火∥

不退火∥

退火∥

（ｇ／ｈｒ）

（ｇ／ｈｒ）

（ｇ／ｈｒ）

（ｇ／ｈｒ）（ｇ／ｈｒ）（ｇ／ｈｒ）１＃Ｏ．０５

０．０５９

０．０３９

０．０５９０．０３９０．０５９２＃０．０４６Ｏ．０６０．０３７０．０５８０．０４ｌ０．０５８３＃０．０４３０．０５８０．０３８０．０５９

０．０３８０．０６４＃０．０４４

０．０５８

０．０４Ｏ．０６

０．０４１

０．０５９

５＃０．０４５

Ｏ．０６

０．０３６０．０５９０．０３９０．０５７

６＃０．０４３０．０６

０．０４ｌ０．０５９

０．０４３

０．０５８７＃Ｏ．０５０．０５９０．０３８０．０５７

０．０３７０．０５９

８＃

０．０４９

０．０５９

０．０３７０．０５８０．０３９０．０５７

Ｍ

０．０４６２５

０．０５９１２５０．０３８２５０．０５８６２５０．０３９６２５０．０５８３７５占

０．００７９７

０．００２２ｌ

０．００４４２

０．００２４２

０．００５０９

０．００２８１

退火操作与冷冻干燥

由表ｌ和图２可以看出：

（１）经过退火之后，各瓶的占值较未退火减小

５０％以上，因而一次干燥速率不均匀程度明显减小。

（２）装入３ｍＩ蔗糖溶液，经过退火之后，与未

退火的情况相比，其干燥速率改善最大；若装液

量增大或减少，其改善率皆会降低；

实验证明，退火可以改善不同冻结条件而导

致的升华干燥速率的不均匀性；

相同的玻璃瓶装入的液体容积不一样，液体高度也就不一样。在干燥过程中，多孔干燥层的厚度越大，水蒸气的阻力就越大，因而其干燥速

率也就较小：而经过退火之后，则二者的升华速

率差不多。这样可以看出，物料高度较高的装瓶方式，物料经过退火之后，其干燥速率改善效果

更明显。

２．２退火时间和退火温度的影响

本节进一步考察退火时间和退火温度对一次

干燥速率影响。冻干溶液为１０％的蔗糖溶液，将溶液瓶密封投掷到液氮中，保持２分钟后取出，

放到温度控制在一６０℃的隔板上，保持一个小时后，升温到退火温度，保持一定的退火时间，再降低到一６０℃，维持在～６０℃半小时，最后以ｌ℃／ｍｉｎ升高到一３２℃；温度控制在一３２℃，抽真空至１０Ｐａ，开始干燥。共进行了－４０℃，－３０℃，一２０℃，一１０℃，一５℃，一３℃六组退火温度和０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ六组退火时间的３６组实验。实验结果见图３。

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蓁

葵

０．Ｏ

０．５，．０，。５

２．０

２．５

３．０

３．５

４。０

４，５

５．Ｏ

５，５

时间（ｈ１

图３退火时间，退火温度对一次干燥速率的影响

从上图３可以看出：

（１）当退火温度为－４０℃时，在所有退火时间实验中，一次干燥速率比不退火（退火时间为０

小时）的～次干燥速率没有明显增大。这是因为

当温度低于其玻璃化转变温度时，由下式（３）可以看出来非晶态基质的粘度随着温度的降低而升

高。由于粘度可以看作是分子间相互运动的摩擦阻

力，因此粘度的增大即摩擦阻力的增大将抑制由内压差驱动的流动，抑制非晶态基质结构重组，退火就不会起到应有的效果…。

ｌｎｌ卫ｌ＝———ｊ——』÷

ｆ，７１一１７．４（Ｔ—Ｔ）ｏ

（３）

Ｉ７７。Ｊ

５１．６＋｛丁一瓦）

其中，乃——玻璃化转变温度。

，７——在温度丁时的粘度：

，７。——玻璃化转变温度乃时的粘度；

（２）当退火温度高于玻璃化转变温度时，一般退火温度越高，其退火效果越好。如退火时间为０．５小时，退火温度越高，其退火效果越好。在退火温

度为一３℃，一５＂Ｃ，退火时间为３个小时之后的实验中，其干燥速率有减小的趋势，这可能是由于退火

温度过高，使得物料局部出现熔融的现象，这样也

会使得干燥制品的质量下降。所以，一般选择在一ｌＯ℃左右的退火温度进行退火。

（３）对于～定的退火温度，一般，退火时间越长，

其退火效果越好。但是退火时间很长之后，其一次干燥速率增幅已不大。所以，长时间退火，固然一次干燥时间会进一步减少，但退火本身也需要很长时间，所以对于总的经济性并无太大改善。

（４）在退火温度为－２０℃，退火时间为１个小时之后的实验中，其干燥速率突然减小，这可能是出现

了反玻璃化现象¨１，物料中局部放热，导致熔融现象。

２．３物料浓度、配比的影响

本节用浓度分别为５％、１０％、１５％和２０％的蔗

糖溶液来考察溶液浓度对退火效果的影响。用５ｍｌ的药瓶分别装３ｍｌ上述浓度的溶液，放在隔板上降

低到一６０℃，保持在－６０℃一个小时之后，保持隔板一３２℃，退火一小时，然后抽真空到１０Ｐａ，开始干燥。对一次干燥速率进行比较，实验结果如图４所示。

从图中可以看出：不退火的时候，随着浓度的增

加，其干燥速率变小。浓度比较大的溶液，经过退火之后，其干燥速率较不退火改善幅度很大；而对

于浓度比较小的溶液，其改善的幅度不大。

这与物料的粘度有关，浓度比较大的溶液，其初始粘度很大，在退火的熔融阶段，其粘度降低，晶

体的大小和形态产生很大的变化，非晶态基质多孔

结构间的相互熔合使被冰晶占据的通道平均孔径增大，从而使水蒸气从下向上的流动阻力减小，得到

更快的升华速率。所以，浓度大的溶液，经过退火之后，其改善效果很明显。

而浓度比较小的溶液，其粘度比较小，结晶比较

完全、规则，在退火的熔融阶段，其粘度变小的空

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退火操作与冷冻干燥

间并不大，所以经过退火之后，冰晶的大小和形由于相同浓度，甘露醇的粘度小，而蔗糖的粘度大。

态并没有太大的变化。

所以以上不同配比的溶液的粘度就会不同。这与上

述浓度对退火效果的影响因素分析类似，粘度大的溶液，经过退火之后，其改善效果就明显；而粘度

小的溶液，经过退火之后，其改善效果则不明显。

３退火对二次干燥的影晌

干燥过程中，自由水分在一次干燥时除去，二次

干燥主要是除去物料的吸附水分，以保证储运之后

物料的质量。

我们通过动态称量装料瓶的质量来判定干燥过程是否结束，但是由于二次干燥解吸出来的水本来

退：足工况

就很少，在天平已经很难判断出质量是否变化的时

｝一不退火，２｝一一：ｊＯ℃退火，３｝一一１０℃一退火，４｝一５℃退火

候，我们可以辅以压力判断方法：在相同条件下，

图４退火溶液浓度对退火效果的影响曲线

当真空度恒定不变的时候，则可以判断二次干燥结

束。

类似的，我们还可以探讨物料的配比对退火将１０％蔗糖溶液３ｍｌ装入５ｍｌ的玻璃瓶中，进效果的影响。我们用蔗糖和甘露醇的混合溶液进行冷冻干燥，一次干燥时，隔板温度控制在一３２℃，行实验，三种配比分别为：

二次干燥时，隔板温度控制在３５℃，得到退火和未退（１）蔗糖：甘露醇＝５％：５％；火时的干燥曲线如图６所示。由于二次干燥速率远（２）蔗糖：甘露醇＝５％：ｉ０％；远小于一次干燥速率，往往只能反映一次干燥过程

（３）蔗糖：甘露醇＝ｉ０％：５％。

的重量变化。经过退火，二次干燥开始时的吸附水

将三种不同配比的溶液各３ｍｌ装在５ｍｌ的药

量减少。从总的干燥时间来看，退火操作对于缩短

瓶中，放置在隔板上降低到一６０。Ｃ，在一定的退火

总的干燥时间是有利的。

温度上，退火一小时，然后比较一次干燥速率。从图５上可以看出来：混合溶液中甘露醇比份越大，不退火时，其一次干燥速率越大，但是经过

退火之后，其改善效果不明显；而混合溶液中蔗

糖比例越大，不退火时，其～次干燥速率越小，但是经过退火之后，其改善效果越明显。

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时间（ｒａｉｎ）图６干燥曲线图

４实验结果小结

本文得到了如下的实验结果：

（１）装料形式对退火的效果有很大影响。相同直

径，如果高度相对较高，其一次干燥速率不大，但

退火工况

经过退火之后，其一次干燥速率改善效果明显；如

（Ｉ｝一不退火，２｛一３０℃退火，３｛一２０℃一退火．４｝一ｌＯ＇Ｃ退火）

果冻结物料高度较低，其一次干燥速率很大，但经

图５退火溶液配比对退火效果的影响曲线

过退火之后，其一次干燥速率改善效果不明显。

退火操作与冷冻干燥

（２）退火时间和退火温度对退火的效果有很大影响。一般情况下，退火时间越长，其效果越

明显，但是退火时间不宜太长，否则整个冷冻干

燥过程的经济性并无太大改善。退火温度必须高

于药品的玻璃化转变温度，否则退火没有明显效

果，同时，退火温度必须低于熔点，否则就会因

为冻结物料熔化而无法正常进行一次干燥。通过实验看出，一般在一１０。Ｃ左右的退火温度退火，其

一次干燥速率改善比较明显。

（３）物料浓度和配比对退火效果也有很大影响。对于相同体积的蔗糖溶液，浓度越小，其一次干燥速率越大，经过退火之后的改善效果越不明显：而浓度越大，其一次干燥速率越小，经过退火之后的改善效果越明显。对于相同体积的蔗糖和甘露醇的混合溶液，蔗糖所占的比例越小，其一次干燥速率越大，经过退火之后的改善效果越不明显：而蔗糖所占的比例越大，其一次干燥速率越小，经过退火之后的改善效果越明显。

（４）经过退火，二次干燥开始时的吸附水量减少。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/2s21.html