中试试验方案

浙江大为药业有限公司中试试验方案

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目录

1 试验项目小组成员与职责 2 试验目的

3 产品试制项目内容简介 4 产品试制项目工艺技术方案

5 试验项目安全风险评估和事故应急预案 6 产品试制场所选址 7 试验项目环境、安全性论证 8 产品试制方案变更

9 产品试制项目相关文件编制计划 10 中试车间生产装置的设计与设备安装 11 产品试制项目进度安排

一、 试验项目小组成员与职责

1 组长：王具明

2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善 顾正辉 3 组员：操作工人10名 职责分配如下： 人员 王具明 职责 负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事故应急救援预案。 汪部长 慕龙治 朱立荣 柴志善 顾正辉

负责编制中试项目生产计划编制并提出物料采购计划、合理调配人员。 负责工程设备选型。 负责工程设备采购。 组织环境及安全性论证。 负责开工前的设备检查确认。 二、 试验目的

1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。

2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。

三、产品试制项目内容简介

本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。

四、产品试制项目工艺技术方案

1 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程

NO2CH3NHCH3CHO+ 2CH3COCH2COOCH3+NH3CH3OOCNO2COOCH3邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平

151.1 116.1 17.03 346.34

1.1.2 .工艺流程图

冰醋酸 邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨 水 甲 醇 套用 环 合 吡 啶 离心甩滤 粗母液 蒸馏 回收 甲醇 无水 乙醇 精制脱色 活性炭 回收 硝苯地平 热过滤除炭 套用 结晶甩滤 结晶分离 精母液 蒸馏 干燥粉碎 回收 乙醇 混合包装

1.2 工艺过程 1.2.1 环合工艺过程 1.2.1.1 投料配比及投料量

名称 邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨 水 甲 醇 冰醋酸 吡 啶 投料量 60kg 120L (129.43kg) 44±4L (39.6±3.6kg) 170L (134.56kg) 880mL (0.92kg) 1260mL (1.24kg) 分子比 1.0 2.7786 0.7259 10.7519 0.0392 0.0399 备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。 1.2.1.2 工艺过程

确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后，将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L，再将用量筒计量的880mL冰醋酸和1260mL吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至40±3℃止，保温搅拌0.5小时。保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至75±5℃，将氨水计量罐内备好的44L氨水分七次加入反应液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入氨水后各保温回流1小时10分钟，最后一次加入氨水后保温回流2.5小时。保温回流毕，将甲醇计量罐中的90L精馏甲醇放入罐内，关闭夹套蒸汽阀，打开夹套冷却水进出水阀，进行冷却降温，待料液温度降至15～20℃时，将反应液放入离心机内进行离心甩滤（收集母液，待回收处理），母液甩净后，用40L甲醇分两次冲洗滤饼，至甩干、出料、称重，得112±20kg（湿重）硝苯地平粗品。申请取样检验，检验合格后转入精制工序。 1.2.2 精制

1.2.2.1 投料配比及投料量

名 称 硝苯地平粗品 无水乙醇

投料量 56±10kg 560±100L 重量比 1.0 10.0（V/W）

1.11 启动离心机前，须用手顺时针方向盘转转鼓，检查转鼓运转是否正常。启动后，不准用任何物件触及转鼓。续料要均匀，若续料不均匀出现震动应停车，将物料铺弄均匀后再重新启动。

1.12 双锥真空干燥混合机启动运转后锥前不得站人。

1.13 邻硝基苯甲醛及硝苯地平遇光不稳定，分解变色，而影响产品质量，操作时应尽量避光。 2 苯酰甲硝唑安全评估和事故应急预案 1. 工艺

（1）本工序为防爆生产工序，严禁一切明火作业，禁止将火种（火柴、打火机等）带入本工序，工序内所有电器设备必须按防爆规范配置。

（2）工序内确需明火作业时，必须停产彻底清场。将工序内所放易燃物料转移至安全处，动火所涉及到的设备和管道需用水清洗处理，并申报安保处审查批准开具“火票”后方可动火作业。

（3）本工艺有二步压滤过程，压滤时罐口和压滤包的紧固螺栓必须加上齐全，在压滤过程中若密封垫处出现泄漏，不得带压紧固，要泄压后再进行紧固。除炭压滤包要用铜制搬手紧固或拆卸。

（4）本工艺有二步蒸馏过程，蒸馏加热前一定要确认接收罐的放空阀和冷凝器冷盐水进出口阀处于开启状态。加热时要缓慢，切勿过快造成冲料。在蒸馏过程中突发搅拌停转，不得马上开启搅拌，要先停止加热，观察视盅流出液基本停止后，再重新启动、加热。 2. 原料

（1） 二氯甲烷

[危险性] 与热表面或火焰接触时，可分解生成有毒和腐蚀性气体（光气和盐酸气），在特定条件下与铝、镁、强碱和硝酸反应激烈，有火灾和爆炸危险。对皮肤和眼睛有刺激性，对中枢神经系统和肝脏发生作用，可导致疲乏、恶心、头痛、肝肿大。

[ 防护 ] 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，并移至安全处，不要冲入下水道以免污染环境。 [ 贮运 ] 防热、防晒，属有机有毒物品。

[ 消防 ] 周围环境着火时，允许使用各种灭火剂。 （2） 吡啶

[危险性] 该蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物。燃烧时，生成有毒烟雾。对眼睛、皮肤和

呼吸道有刺激性，可对胃肠道和中枢神经系统发生作用，可引起血压下降，长期作用可能导致神志不清。

[ 防护 ] 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，并移至安全处，再用少量水冲洗地面，尽可能不要冲入下水道，以免污染环境。

[ 贮运 ] 防火、防晒，与强氧化剂、强酸分开存放，属有机有毒物品。 [ 消防 ] 干粉、二氧化碳和水。 （3） 苯甲酰氯

[危险性] 易燃、有毒。对皮肤、眼睛和粘膜有强烈刺激作用，有很强的催泪作用。 [ 防护 ] 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，移至安全处，再用水冲洗地面。

六、产品试制场所选址

本次试验场所选择在废物杂货库内，该场所面积能够满足试验设备设施需求，将原固废物移至废水处理池西侧。

七、试验项目环境评价及安全性论证

1 硝苯地平的环境及安全性论证

1.1 该合成反应在密闭系统下进行回流反应，其冷凝器选用面积8m2的石墨冷凝器，并采用冰盐水进行冷热交换，保证回流尾气不产生甲醇气体。

1.2 固液分离采用密闭全不锈钢离心机，避免敞开式离心对人体造成的伤害，并且离心母液产生的气体通过室外引风机排除。

1.3 甲醇蒸馏残液按危险固废由有资质处理单位进行处理。 1.4 本合成步骤不产生废水。

因此，可以说硝苯地平工艺从环境、安全方面来讲，是可以接受的。 2 苯酰甲硝唑的环境及安全性论证

2.1 该合成反应在密闭系统下进行反应，其冷凝器选用面积8m的石墨冷凝器，并采用冰盐水进行冷热交换，保证放空尾气不产生有毒气体。

2.2 固液分离采用密闭全不锈钢离心机，避免敞开式离心对人体造成的伤害，并且离心母液产生的气体通过室外引风机排除。

2

2.3 二氯甲烷、乙醇蒸馏残液按危险固废由有资质处理单位进行处理。 1.4 本合成步骤产生的食盐固废用水溶解转入公司废水处理站。 因此，可以说苯酰甲硝唑工艺从环境、安全方面来讲，是可以接受的。

八、产品试制方案变更

试验过程必须严格按照试验方案进行，如在试验过程中，需要对试验方案进行变更，应将

变更的内容提交试验项目领导小组，由领导小组组织相关技术人员对变更可能出现的安全问题重新论证并制定可能出现的事故应急预案。

九、产品试制项目相关文件编制计划

由总工负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事故应急救援预

案。并在2012年10月底前完成。

十、 中试车间生产装置的设计与设备安装

选择有设计资质的单位设计安装

中试车间设备一览表

序 号 01 02 03 04 05 06 07 08 设备名称 搪瓷反应釜 搪瓷反应釜 石墨冷凝器 离心机 高位计量罐 高位计量罐 热风循环烘箱 热风循环烘箱 规格型号 0.5m3 1.0 m3 8 m3 800 500L 200L RXH-27-C RXH-5-C 材 质 搪玻璃 搪玻璃 石墨 不锈钢 PP PP 数量 3 14 8 6 3 8 1 1 附 件 减速机、防爆电机 减速机、防爆电机 防爆电机 备 注 十一、产品试制项目进度安排

时 间 2012.09.01-31 2012.10.01-30

进 度 安 排 中试车间安全环境论证 中试车间设备安装及相关文件编制

2012.11.01-15 2012.11.15-30 2012.12.01-31

中试车间设备确认及安全检查确认 安全培训、工艺培训 试生产

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