新生儿坏死性小肠结肠炎防治的研究进展

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综述

新生儿坏死性小肠结肠炎防治的研究进展

余蓓萌（综述）杜立中（审校）

【摘要】新生儿坏死性小肠结肠炎（ｎｅｏｎａｔａｌ

ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ，ＮＥＣ）是新生儿较常见的胃肠道

ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ

疾病，是早产儿死亡的主要原因，其发病机制目前尚不明确。近年来，国内外学者对ＮＥＣ的危险因素、发病机制、治疗及预防作了大量的深入研究，试图从喂养方式、微生态制剂的应用、病原菌感染的控制、营养因子或细胞因子的干预等手段来减少ＮＥＣ的发病率和病死率。

【关键词】小肠结肠炎，坏死性；婴儿，新生，疾病

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新生儿坏死性小肠结肠炎（ｎｅｏｎａｔａｌ

ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ。

ＮＥＣ。

ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ，ＮＥＣ）是新生儿常见的胃肠道急症，是早产儿死亡的主要原因。流行病学统计发现ＮＥＣ在早产儿的发病率全世界有很大差异，我国香港约２８％，阿根廷约１４％，澳大利亚约７％，而日本仅１．５％ｏＩＪ。ＮＥＣ的发病机制目前尚不明确，大多认为与早产、喂养不当、感染、肠道黏膜缺氧缺血及细菌异常种植等原因有关，预防上也没有明确的指南。近年来，国内外学者对ＮＥＣ的发病机制、诊断、治疗及预防作了大量的临床和实验研究。本文对近年来关于ＮＥＣ的防治方法作一综述。１合理喂养

１．１母乳喂养母乳中含有多种生物活性物质，能活化新生儿的免疫系统，增强宿主防御机制，更有刺激胃肠黏膜成熟、减少肠道菌群移位及抗炎等功能。Ｍｅｉｎｚｅｎ—Ｄｅｒｒ等怛Ｊ研究发现，在超低出生体质量儿中（出生体质量为４０１—１０００９的患ＪＬ），剂量依赖的母乳喂养降低了出生两周后ＮＥＣ发病率及病死率。ＶａｎＨａｖｅｒ等【３１建立早产小猪ＮＥＣ模型，发现牛奶喂养组的小猪肠道样本中细菌黏附量较母乳喂养组多，且有更多的类ＮＥＣ样损害。他们认为，牛奶喂养促进了细菌黏附及肠道促炎症反应，使早产儿更容易发生

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作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科通信作者：杜立中，Ｆ＿ｍｍｉｌ：ｄｕｌｉｚｈｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

１．２早期微量喂养早在２０世纪７０年代，延迟喂养的治疗方法在全世界ＮＩＣＵ达成共识。然而现在更多的研究表明早期微量喂养不仅安全，而且减少了其他并发症‘４１。

微量喂养是指小剂量喂养，主要目的并非在于增加体质量，而在于减少长期禁食带来的不良反应。生后ｌ周内的早期微量喂养能促进肠道成熟，增强喂养耐受，减少从肠外营养过渡到全肠道营养的时间”Ｊ。Ｂｒｏｔｓｃｈｉ等Ｍ１对４７例ＮＥＣｌＩ期患儿进行回顾性研究，发现ＮＥＣ急性期后的短期禁食降低了病死率。但Ｂｏｍｂｅｌｌ等∞１对极低出生体质量儿的研究发现，生后９６ｈ内开奶，渐增加奶量，至生后１周与同期禁食组相比，并没有提示对喂养耐受有利，对ＮＥＣ的发病率也无显著性影响。因此，现有的数据不能推断早期喂养的利弊，也不能用于指导临床实践。２益生茵

益生菌主要存在于回肠，是宿主天生的防御机制，对肠道微生态群的多样性起重要作用，能促进肠道正常菌群的生长，阻止可能致病菌过度生长一Ｊ。

Ｋｈａｉｌｏｖａ等悼１发现双歧杆菌降低了小鼠ＮＥＣ的发病率。Ａｌｆａｌｅｈ等一１对１４２５例ＮＥＣ患儿研究发现，肠内给予益生菌将减少重症ＮＥＣ的发病率及病死率。Ⅱｎ等¨刨对我国台湾地区７个ＮＩＣＵ的极低出生体质量儿进行了 项多中心前瞻性随机双盲对照试验：治

万方数据

疗组在母乳喂养或混合喂养时加入双歧杆菌和乳酸杆菌，每天２次，共６周；而对照组仅母乳喂养或混合喂养，最后统计死亡或ＮＥＣＢｅｌｌ分期Ⅱ期以上者。共有４３４例患儿人组，治疗组２１７例，对照组２１７例，死亡或ＮＥＣＢｅｌｌ分期Ⅱ期以上者的发生率治疗组明显低于对照组。目前，已有越来越多的实验室和临床试验证实益生菌对ＮＥＣ的预防有重要作用。３抗生素

由于ＮＥＣ可能的发病机制之一是致病菌的存在以及肠道细菌移位，因此便提出了预防性肠内使用抗生素（即口服抗生素）。本世纪初，Ｂｕｒｙ等…］发现预防性口服抗生素可以减少极低体质量儿ＮＥＣ的发生率，但对病死率的减少并没有很大作用。同时，他们发现抗生素的耐药性以及导致的正常菌群移位，会加重感染。Ｔａｇａｒｅ等¨引对早产儿常规使用抗生素的研究中发现此举对ＮＥＣ的发病率并没有影响。预防性口服抗生素对ＮＥＣ治疗已受到越来越多的质疑。４糖皮质激素

研究证实，对可能早产的母亲生前常规使用糖皮质激素促胎儿成熟，能减低早产儿ＮＥＣ的发生率。但生后使用糖皮质激素能否预防ＮＥＣ的发生目前仍不明确。Ｈａｌｌｉｄａｙ等¨孓１４１研究发现对早产儿生后无论是早期（≤７ｄ）或晚期（＞７ｄ）使用糖皮质激素（主要是地塞米松）对ＮＥＣ的发病率没有影响。另外，使用糖皮质激素可导致胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚性心肌病及生长迟缓等，长期随访发现增加了脑性瘫痪的风险，还可能存在神经系统后遗症。

５表皮生长因子（ＥＧＦ）和肝素结合表皮生长因子（Ｈｂ－ＥＧＦ）

ＥＧＦ和Ｈｂ—ＥＧＦ主要存在于胃肠道、羊水、母乳及唾液中，它们的生物活性通过与ＥＧＦ受体（ＥＧＦ．Ｒ）结合来表达。生理条件下，ＥＧＦ对肠道上皮的增殖、分化起重要作用；而病理条件下，ＥＧＦ则主要用于对损伤上皮的保护和损伤后黏膜的修复¨５‘。ＮＥＣ的发病可能与肠道ＥＧＦ的减少和ＥＧＦ－Ｒ的表达增强有关。Ｌｕ等¨纠研究发现有肠道损伤的新生小鼠空肠ＥＧＦ水平显著性下降，肠道损伤程度与ＥＧＦ的水平负相关。Ｒａｄｕｌｅｓｃｕ等ⅢＪ也在小鼠ＮＥＣ模型上发现ＥＧＦ和Ｈｂ－ＥＧＦ均能减少ＮＥＣ的发病率。

在临床研究中，Ｓｈｉｎ等¨驯通过对ＮＥＣ组和对照组患儿的唾液、血清和尿液中ＥＧＦ水平的测定，发现ＮＥＣ组患儿唾液和血清中ＥＧＦ水平均较对照组明显降低。Ｓｕｌｌｉｖａｎ等¨纠对８个ＮＥＣ患儿分别给予连续６ｄ静脉输注ＥＧＦ和安慰剂，并观察不同时期直肠黏膜活检的形态学表现，发现治疗组对损伤肠道的修复

万方数据

明显优于对照组。目前，对于ＥＧＦ预防ＮＥＣ均处于研究阶段，在临床推广运用仍需要大规模的临床试验。６免疫制剂

免疫活性物质（如ｓＩｇＡ、Ｔ细胞等）能促进肠道菌群的定居，抑制菌群移位，刺激有益菌的生长，一定程度上保护未成熟的肠道，预防ＮＥＣ的发生。因此有学者提出在配方奶中加入ＩｇＡ、ＩｇＧ等物质是否对胃肠道黏膜有保护作用，从而预防ＮＥＣ的发生。但研究发现早产儿和低体质量儿口服ＩｇＧ或静脉滴注丙种球蛋白

并没有减少ＮＥＣ的发病率‘批１‘。更有Ｎａｖａｒｒｏ等‘２２］

发现在同族免疫性溶血性疾病中，使用大剂量丙种球蛋白会使ＮＥＣ的发病率增高。因此，预防性使用免疫制剂仍值得商榷。

７促红细胞生成素（ＥＰＯ）

ＥＰＯ与其受体结合可抑制炎症刺激产生过多的ＮＯ，减少血管通透性的改变和组织损伤，保护胃肠道黏膜。Ｋｕｍｒａｌ等旧１在ＮＥＣ的实验模型中研究发现，ＥＰＯ预处理组的ＮＯ水平较低，肠道黏膜坏死局限。然而近年来，Ｆｏｎｔａｉｎｅ及Ｆａｕｃｈｂｒｅ等Ⅲ。２５１均发现在早产儿使用ｒｈＥＰＯ对ＮＥＣ的发病率没有显著性影响。８多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）

虽然许多动物和临床试验都提示在配方奶中加入ＰＵＦＡ能减少ＮＥＣ的发病率，但其作用机制仍不明确。可能与ＰＵＦＡ抑制了肠道上皮细胞中Ｔｏｌｌ样因子受体４和血小板活化因子受体基因的表达有关。Ｃａｐｌａｎ等Ⅲｏ研究发现，加入ＰＵＦＡ的配方奶喂养能减少血浆内毒素水平及血小板活化因子受体的表达，降低小鼠肠道的炎症反应及ＮＥＣ的发病率。但近来，Ｓｍｉｔｈｅｒｓ等悼¨发现添加长链不饱和脂肪酸的配方奶喂养并不能减少ＮＥＣ的发病风险。９精氨酸和谷氨酰胺

精氨酸和谷氨酰胺对维持胃肠道黏膜功能等方面有重要作用。谷氨酰胺为胃肠黏膜细胞增殖的必需物质，诱导肠上皮细胞成熟及维持肠黏膜屏障的完整性；精氨酸可在酶的催化作用下，增加肠道黏膜厚度和小肠绒毛数量，维持正常菌群比例，减轻肠道细菌、毒素移位。Ｋｕｌ等Ⅲ１实验发现，早产小鼠在缺乏氧化作用下，谷氨酰胺和精氨酸能预防ＮＥＣ的发生。Ａｍｉｎ等【凹。对１５２例出生体质量≤１２５０９、胎龄≤３２周的早产儿进行随机双盲对照研究，发现精氨酸组［生后２８ｄＥｌ服或肠外给予左旋精氨酸１．５ｍｍｏｌ／（ｋｇ ｄ）］ＮＥＣ的发病率较对照组低。但这些数据对ｌ临床指导是远远不够的，需要更多多中心随机对照研究来验证。

５７０

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１０其他

肿瘤坏死因子．ｄ（ＴＮＦ－ｏｔ）是重要的炎症介质，通过激活其他炎性介质和细胞因子在ＮＥＣ中的连锁反应而发挥作用。Ｈａｌｐｅｒｎ等啪１发现应用抗ＴＮＦ—ｏ【后，回肠损害显著减小，ＮＥＣ的发病率从８０％降至１７％。

粒细胞集落刺激因子（Ｇ．ＣＳＦ）通过促进肠道黏膜细胞的增殖，加速肠道黏膜受损后的愈合，从而起到对肠黏膜的保护作用，预防ＮＥＣ。Ｃａｎｐｏｌａｔ等¨¨研究发现，Ｇ—ＣＳＦ处理组［肠道内给予１００ｍｓ／（ｋｇ ｄ）Ｇ—ＣＳＦ，连续５ｄ］的小鼠对缺氧．再灌注所造成的肠道组织学损伤较对照组轻。

近年来，肠三叶因子（１ＴＦ）被认为是肠道的保护因子。Ｓｈｉ等∞纠研究发现加入ＩＴＦ后，ＮＥＣ小鼠肠道黏膜下层和固有层仅轻微分离，损伤较对照组轻。

但以上研究目前均处于实验室阶段，是否对ＮＥＣ的预防有作用及可否应用于临床仍需要更多的实验来证实。

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３０

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ａ１．Ａｎ

ａｐｐｒｏａｃｈｔｏ

ｕｓｉｎｇｒｅｃｏｍ—

ｂｉｎａｎｔ

ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｆｏｒ

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ｖｅｒｙ

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ｆａｔｔｙ

ａｃｉｄｓｕｐｐｌｅｍｅ

ｎｔａｔｉｏｎｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

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ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ

ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ

ｒｅｖｉｅｗ

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Ｍ，ＶｕｒｕｅｕＳ，ＤｅｍｉｒｋａｙａＥ。ｅｔａ１．Ｅｎｔｅｒａｌｇｌｕｔａｍｉｎｅ

ａｎｄ／ｏｒ

ａｒｇｉｎ—ｉｎｅ

ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ

ｈａｖｅ

ｆａｖｏｒａｂｌｅ

ｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｎ

ｏｘｉｄａｔｉｖｅ

ｓｔｒｅｓｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓ

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Ｍ，Ｏｚｓｏｙ

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ｏｆｒｅｃｏｍ—

ｂｉｎａｎｔ

ｈｕｍａｎｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ

ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒｉｎａｒａｔ

ｍｏｄｅｌ

ｏｆ

ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇｅｎｔｅｒｏｅｏｌｉｔｉｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ

Ｓｕｒｇ

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Ｌ，ＺｈａｎｇＢＨ，ＹｕＨＧ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒｅｆｏｉｌｆａｃｔｏｒ

ｉｎ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｏｎａｔａｌｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇｅｎｔｅｒｅｃｏｌｉｔｉｓｉｎｔｈｅｒａｔｍｏｄｅｌ．Ｊ

Ｐｅｒｉｎａｔ

Ｍｅｄ．

２００７，３５（５）：４４３４４６．

（收稿日期：２０１０－０６－０３）

（本文编辑：林强）

［３０］Ｈａｌｐｅｒｎ

［３２］Ｓｈｉ

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/2e84.html