氢质子磁共振波谱在胶质瘤诊断与分级中的应用进展

?综述?

【基金项目】　国家自然科学基金项目(30800349)【作者单位】　北京　100853,解放军总医院神经外科(余光宏、许百男);中山大学第一附属医院神经外科(陈晓雷)【通讯作者】　许百男,Tel :010*********

氢质子磁共振波谱在胶质瘤诊断与分级中的应用进展

余光宏,许百男,陈晓雷

【关键词】　氢质子磁共振波谱;胶质瘤;诊断;肿瘤分级【中图分类号】　R 734.9　　　　【文献标识码】　A

磁共振波谱(magnetic resonance spect roscopy ,MRS )是目前惟一能无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术。并于1995年MRS 获得了美国FDA 的认证及批准作为临床研究工具[1]。由于脑组织结构的同型性,大脑成了临床MRS 研究的主要器官。因肿,MRS 提供代谢方面的变化比磁共振成像(magnetic resonance imaging ,MRI )所显示的解剖结构变化更早、更准确。利用MRS 可以测定含氢(H )、磷(P )、碳(C )等原子核代谢物的含量,由于氢质子(1H )在人体内含量丰度和相对灵敏度较高,且不需另外添加设备,现已成为磁共振波谱分析常用的原子核。氢质子磁共振波谱(1H 2MRS )对脑肿瘤的诊断、分级、鉴别诊断、疗效和预后评价中的应用越来越广泛。本文就MRS 在脑胶质瘤诊断与分级中的应用研究进展作一综述。1　MRS 常见代谢物及其意义

目前在活体上能检测的脑组织代谢物主要有以下几种:N 2氮乙酸天门冬胺酸(nap ht halene acetic acid ,NAA )、含胆碱化合物(choline ,Cho )、肌酸(creatine ,Cr )、乳酸(lactate ,Lac )和脂质(lipid ,Lip )。上述代谢物在1H 2MRs 谱线上的化学位移位置分别是2.02、3.22、3.03和3.9、1.33及0.9～1.3pp m 。

NAA 是神经元及其轴突的标志物。婴幼儿期随

着脑组织的发育和成熟,NAA 会出现渐进性增长[2]。NAA 的降低与神经元破坏或神经轴突损伤有关。多种形式的脑组织损伤均可引起NAA 的降低[3]。

NAA 升高见于Canavan ’s 病[4]。

Cho 是细胞膜的组成部分,是细胞膜代谢的标志

物。Cho 增高表示细胞数量的增加、细胞膜合成或降解的增加,与细胞膜代谢更新、髓鞘和神经脂类崩解有关。Cho 浓度升高反映肿瘤细胞膜的转换增强[122,5]。也有报道Cho 浓度升高提示肿瘤细胞密度增加。细胞膜降解过程中磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱的释放及细

胞膜合成过程中这些化合物的合成可能是Cho 升高的化学基础[6]。Cho 在胶质瘤的诊断中具有高度敏感性,但特异性较差,除颅咽管瘤外,颅内其他肿瘤中也升高。

Cr 包括肌酸和磷酸肌酸,二者是脑细胞内的一对

能量缓冲系统,肌酸降低时磷酸肌酸增加,磷酸肌酸降低时肌酸增加,但总量一般比较稳定,常作对照值来衡量其它代谢物的含量。Cr 的降低可能与肿瘤代谢有关,脑肿瘤时,因肿瘤对能量的需求可致Cr 降低。

乳酸出现反转或增高与肿瘤生长迅速,耗氧量增加,肿瘤内相对缺氧,无氧代谢增加有关。乳酸水平的升高有两方面的原因:第一为肿瘤细胞自身代谢增加或缺氧造成无氧代谢增加;第二为转运系统受损伤,造成乳酸堆积。

Lip 增高与细胞坏死有关。许多细胞进程如细胞

增殖、炎症、恶性变、坏死、细胞停滞及凋亡等,均可导致Lip 峰的改变,细胞内脂质体是主要脂质的来源[7]。一般认为,Lip 是肿瘤细胞分解、坏死进展所致。肿瘤内出现Lip 信号提示为恶性肿瘤[8]。

2　1H 2MRS 在胶质瘤诊断及分级方面的临床意义

2.1　1H 2MRS 在胶质瘤诊断中的作用

1H 2MRS 技术可以从分子水平在体内、无创地探

测胶质瘤的代谢信息,但必须与MRI 提供的解剖信息

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结合,才能提高胶质瘤诊断的准确性。因胶质瘤起自星形细胞,由异常增殖的星形细胞形成,肿瘤细胞密度增加,侵犯正常神经元或使其完整性破坏或(和)功能缺陷,因而胶质瘤典型1H2MRS表现为NAA显著下降,Cr轻度下降,Cho显著升高,且随着胶质瘤恶性度升高出现异常增高的Lac峰或Lip峰。NAA、NAA/Cr降低是起源于神经肿瘤波谱的特点。

2.1.1　1H2MRS对胶质瘤与假瘤性病变的鉴别　目前,大多数胶质瘤的诊断主要依据C T及MRI影像,有时却与一些假瘤性脱髓鞘病变难以区分。单发病灶的脱髓鞘病变与Ⅱ级星形细胞瘤的MRI及1H2MRS 表现相似。在1H2MRS上也出现Cho峰的升高。脱髓鞘病变的病理基础是髓鞘脱失而轴突结构相对完整,理论上NAA水平应该不受影响,但是研究发现病灶区神经元中由于线粒体功能的下降,NAA的合成常减少,即使神经元结构完整,其波谱常表现为NAA峰的降低。随着病情的恢复,有些病灶的

水平可以部分恢复,这提示NAA水平的下降是由于神经元合成NAA功能的下降,并非神经元的丧失,不同于星形细胞瘤[9]。有一种表现为肿块样脱髓鞘(t u2 mefactive demyelinating lesio ns,TDL),在传统影像学上其表现为边界不清、伴周围水肿、可出现中心坏死和对比增强的占位性病变,与高级别星形细胞瘤很难鉴别。研究发现在增强区域和病灶中心TDL的NAA/Cr值明显高于胶质瘤,其它代谢水平无明显差异,该结论提示1H2MRS对鉴别两种病变有一定意义,但具体应用时需慎重[10]。亚急性梗死与低级别的胶质瘤的鉴别在于:乳酸峰高而其他代谢物低,尤其是NAA低。胶质增生为:NAA、肌酐2磷酸肌酐(TCr)、Cho降低,而无明显Lip和/或乳酸峰。MRI成像似肿瘤样改变而Cho低于正常80%以上,可考虑为非肿瘤性[11]。

2.1.2　1H2MRS对胶质瘤与颅内轴外肿瘤的鉴别　对于起源于脑外的肿瘤,因肿瘤不含神经元结构,因此肿瘤内不会检测到NAA。神经鞘瘤和脑膜瘤几乎检测不到NAA[12]。大部分脑膜瘤可检测到丙氨酸或谷氨酸[13],脉络丛乳头状瘤表现为高Cho,低NAA及Cr峰,有Lac峰出现[14]。Setzer等[10]认为当波谱与Ⅲ级胶质瘤相似而MR表现为多发或脑室肿瘤的诊断为淋巴瘤。淋巴瘤则出现升高的Lip峰[15]。

2.1.3　1H2MRS对恶性胶质瘤与转移瘤、中枢神经系统感染的鉴别　孤立的转移瘤在传统磁共振影像上难以与胶质瘤相区别。转移瘤一般表现为高Cho峰及Lac、Lip峰,NAA峰低或者没有。发现转移瘤有NAA峰可能是由于周围脑组织的部分容积效应。因此一些学者把Lac、Lip峰及低Cr峰作为鉴别转移瘤与胶质瘤的标志。转移瘤的Lip峰更明显,且NAA 和TCr峰几乎消失[10]。但当恶性胶质瘤出现坏死时,也会出现类似的情况,所以肿瘤内的波谱不具有特异性,瘤周的波谱就具有鉴别价值。因为高级别胶质瘤对瘤周组织具有浸润性,而转移瘤瘤周组织主要表现为血管性水肿,所以高Cho峰及高rCBV是胶质瘤,而转移瘤没有[16]。另外,环形强化病变需与中枢神经系统感染相鉴别。MRS上探测到多种氨基酸是区分细菌性脓肿与其他囊性、环状强化病变的主要手段。在细菌性脓肿中可以发现异亮氨酸(0.9pp m), Lac/Lip峰(1.33pp m),丙氨酸(1.48pp m),氨酸(1.92pp m)等[17]。而结核性脓肿只能探测到Lac/ Lip峰。脓肿Cho/NAA峰均低。而肿瘤只能探测到Cho、Cr,有时有NAA。

2.1.4　1H2MRS对胶质瘤复发与放射性坏死的鉴别　许多学者研究了胶质瘤复发和放射性脑坏死的1H2MRS表现。放射性坏死有2种表现形式:一是Cho/Cr值显著降低,而Lac/Cr值显著升高;二是所有代谢峰均消失,波谱呈一直线。胶质瘤复发时, Cho、Cr浓度及峰值常呈中度升高,其中以Cho的水平最为重要。胶质瘤复发1H2MRS表现为Cho升高, Cho/Cr比值升高,NAA下降,NAA/Cr比值下降,出现Lac波。

2.2　1H2MRS对胶质瘤分级的临床意义

一般认为NAA的下降对胶质瘤的分级没有明确的特异性[11]。研究发现胶质瘤的K i267标记指数与Cho水平具有明显的正相关性。尽管Cho在判断肿瘤的级别是一个很有用的参数,但其特异性较低,因为Cho反映的是肿瘤的细胞水平,而肿瘤的分级是根据肿瘤不典型细胞的特征、肿瘤有丝分裂细胞的数量、肿瘤的新生血管的形成及有无坏死决定的。Hattingen 等[18]研究认为,Cr增高可能是胶质细胞对肿瘤浸润的一种反应。他们在研究W HOⅡ级胶质瘤时认为Cr 对判断肿瘤进展及肿瘤恶化具有明显的预测作用。他们发现Cr下降的低级别胶质瘤比Cr正常或升高的低级别胶质瘤患者具有肿瘤发展时间延长,且转变为恶性的时间推迟,肿瘤恶化进展明显较晚的关系。脑组织内Astroglial cells可以合成Cr并可释放胍乙酸激酶来调节Cr的合成,而肿瘤细胞合成的Cr较少。Hattingen等[19]的另一研究认为,Cr增高可能是As2 t roglial cells对肿瘤细胞浸润性生长的一种反应。因此,Cr可以反映肿瘤细胞的浸润活性,从而解释了为

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什么高TCr的肿瘤进展较快的原因。另外,Lip信号可有助于辨别低级别和高级别胶质瘤。Negendank 等[16]报道在41%的高级别胶质瘤中可见Lip峰,而低级别胶质瘤中出现的比率仅为16%,且Lip峰值差异有显著性。Lac峰可出现于各级别组胶质瘤中,且峰值差异无显著性。因此,Lac峰的存在不能反映肿瘤的良、恶性,但其浓度的增加可反映肿瘤的缺氧程度。

Setzer等[10]在术前应用单体素波谱时,以如下指标对胶质瘤进行分级:与正常脑组织相比,低级别胶质瘤的NAA下降20%,Cho升高低于50%;Cho升高超过50%被认为是高级别肿瘤;Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤的区别在于Ⅳ级胶质瘤存在Lip峰升高,而且Ⅲ级的Cho峰比Ⅳ级的要低。

除了参考各代谢物的绝对值外,各代谢物之间的比值是对胶质瘤诊断及分级的主要指标。主要有NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho、Lac/Cr等。

Zonari等[20]研究发现,NAA/Cr比率的下降与肿瘤级别呈现一致性,NAA/Cr的比率在高级别肿瘤(0.28)明显低于低级别肿瘤(0.67)(P<0.0001),两组级别的比率差异明显大于Cho/Cr的比率差异。因此认为NAA/Cr比率具有明显的敏感性与特异性。同时Zonari等[20]在研究中还发现,低级和高级肿瘤组织间的NAA/Cr和Cho/Cr比值差异存在显著性, NAA/Cr比值差异更明显。肿瘤级别越高,其比值越低。Lehnhard等[21]认为Cho/Cr比率在低级别复发胶质瘤中明显升高。Reijneveld等[22]根据NAA/Cho 的比率却没有得出肿瘤浸润的相关因素。Zhang等[23]研究认为Cho/NAA和Cho/Cr比率与胶质瘤的浸润性有关。Guillevin等[24]认为,Cho/Cr比率升高,而无Lip和Lac表示低度增殖指数,Lac表示中度增殖指数,Lip表示高度增殖指数,而且,Lip与细胞异型性有关。

部分作者研究发现星形细胞瘤的Cho/Cr值与高级别星形细胞瘤(包括间变型星形细胞瘤与胶质母细胞瘤)Cho/Cr值差异有统计学意义,但后二者之间的Cho/Cr值差异无统计学意义,总趋势为Cho/Cr值越高,肿瘤恶性度越高。1H2MRS显示肿瘤代谢物并非均一分布,在星形细胞瘤中心比肿瘤周围NAA降低更明显;在生长较快的星形细胞瘤Cho信号增加明显,在肿瘤边缘Cho增加比中心高,实体部分比囊性部分高,高级别肿瘤比低级别肿瘤高。

国外学者在MRS对胶质瘤分级的研究归纳为:①肿瘤组织与正常脑组织之间、低级和高级别肿瘤组织间的NAA/Cr和Cho/Cr比值差异存在显著性。②低级与Ⅳ级的Lac/Cr比值差异也存在显著性。③Cr 一般较稳定,可随肿瘤恶性度的增高而轻度下降, NAA呈显著下降,Cho则显著增高。④在肿瘤坏死组织内,NAA、Cho和Cr浓度达到最低点,STEAM序列Lip峰常见。⑤胶质瘤可在NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr和Lac/Cr基础上分级,其中NAA/Cho和Cho/Cr比值反映肿瘤级别较稳定,高Cho/Cr反映高级别胶质瘤[25226],Lac/Cr的比率反映肿瘤的恶性程度。

3　MRS评价的有效性

在MRI基础上进行MRS检查可使胶质瘤正确诊断率提高15.4%,不正确诊断率减少6.2%,可疑诊断率下降16%[27]。Setzer等[10]在比较1H波谱与影像指引下的立体定向活检的诊断准确性时,发现波谱对高级别胶质瘤的敏感性为87.7%,对转移瘤为92.3%,对高级别胶质瘤的特异性为93.3%,对低级别胶质瘤为100%,对低级别胶质瘤的阳性预测值为100%,对淋巴瘤和转移瘤的阴性预测值为100%。Plot kin等[28]在研究比较SPEC T与MRS对复发或残留胶质瘤的鉴别作用时,发现SPECT的敏感性、特异性及精确性分别为95%,100%和96%,而MRS分别为89%,83%和88%,认为SPEC T在鉴别复发或残留胶质瘤的作用较MRS好,可能与MRS采用单体素有关。Fayed等[29]研究认为MRS中Cho/Cr的比率大于1.78时判断恶性肿瘤的敏感性为80%,特异性为73%。

4　MRS的局限性及展望

尽管根据MRS推测肿瘤分级的前景较好,但没有令人信服的证据显示MRS具有组织学上的特异性,比如,根据波谱特征,人们不能区别星形细胞瘤、室管膜瘤或少枝胶质细胞瘤。一些技术性限制影响了波谱作为诊断工具的有效性[9]。组织内明显的钙化、邻近颅骨的组织、脂肪、坏死或出血、组织的不均一、空气及部分容积效应均会改变MRS信号。而且,常见的脑水肿也会影响MRS的分析。术中高或超高场强磁共振已逐渐投入临床使用,术中行MRS分析已在技术上成为可能,但鉴于以上种种原因,术中MRS的有效性还有待进一步研究。但是,随着技术的不断发展,及其与传统MRI影像的完美结合,MRS将是胶质瘤的诊断及分级的一种非常有用的工具,而且将会在术中胶质瘤的治疗上发挥更大的作用。

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(2009211203收稿　2010202223修回)

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/25jq.html