VP 07001-R1 清洁过程验证计划

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 修订记录/ Revision history: Revision 1.0 : Initiation 制定人 Author 审核人 Reviewer 批准人 Approver 部门 Function 姓名 Name 签名 Signature 日期 Date

1. 目的/Purpose

本验证方案旨在确立可靠的清洁方法和程序,以防止产品在生产过程中受到污染和交叉污染,并符合GMP对于清洁验证的的要求。

2. 范围/Scope

适用于BSB所有产品生产过程相关的清洁程序的验证,适用于与所以在生产过程中与产品有直接接触的设备表面的清洁流程,或基于风险分析鉴别出的的其他高风险区域,如一些非直接接触产品的设备/设施表面的清洁流程。

3. 缩写与定义/Abbreviations and Definitions

污染:污染可能是物理性的、化学性的或生物性的,可以是内部的交叉污染,或是外部带入的污染,是指在已清洁的设备表面或生产的产品中不期望的残留物或残留水平。有些污染可以通过目检观察到,比如:脏的颗粒物;但也有些污染不可能被目检到,需要用其他分析方法进行确认。

交叉污染:下一批产品被上一批产品残留物所污染,残留物可能是上一批产品中的某些成分或其降解的产物,也可能是设备表面清洁后所残留的清洁剂,或者设备表面的未清除的微生物。

污染残留:生产结束之后清洁开始之前遗留在工艺设备上的化学或微生物物质。包括生产物、降解物、工艺助剂、溶剂、清洁剂等。

生物负载:溶液或者设备表面存活着的微生物浓度 (CFU/L)。

限度:指允许的最大残留物水平,超过该数值,则该清洁工艺不符合要求。

清洁:使用物理和化学的方法,将产品(或工艺)残留物和环境污染物去除至可接受的水平。

清洁程序:指保证生产过程中残留在设备上的产品或工艺相关的污染被除去,并且清洁后的设备被

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 适宜保存的文件。清洁程序包括手工清洁程序和自动/半自动清洁程序。

全自动或半自动清洁:整个清洁过程中没有人的操作和干涉,或人的操作非常简单和有限(比如,人的操作只涉及清洁程序选择和开启设备的操作),整个清洁过程的操作可根据预先设计的程序设定自动完成。

手动清洁:该清洁过程是经过培训过相关清洁程序的有资质的人员,使用指定的工具来手工操作完成的。

清洁剂:清洁工艺中用于清洗步骤的溶液或溶剂。最常用的清洁剂是水。根据污物在溶剂中的溶解性不同,也可以选用有机溶剂等,其目的是对污物进行充分的浸润、溶解和稀释。当有些污物在设计的清洁剂中溶解性不佳时,也可以考虑添加其他日用化学品清洁剂,如:表面活性剂、碱液等,目的是辅助优化污物的溶解性,和污物发生乳化、螯合、水解、氧化等作用,使污物转化或分解为更容易浸润和溶解的物质。比如,疏水性的油脂的主要成分是高级脂肪酸甘油酯,在水中不容易溶解,在水中添加碱液后,油脂会在碱性条件下发生水解转化成更易溶于水的高级脂肪酸盐和甘油。

降解:在制造过程中(包括清洁过程及清洁后)物质的分解(通常是化学的)。

污物残留时间(Dirty Hold Time,DHT):污物残留在设备表面的时间长度。即设备从生产使用结束后到清洁程序开始之前的一段有效时间,也叫“生产后保持时间”。

清洁保留时间(Clean Hold Time,CHT):清洁程序完成后清洁状态保持的时间长度。清洁程序完成后到再次生产再次使用此设备之前的一段有效时间。

回收率研究:结合取样方法和分析方法确定特定表面上残留物定量回收率的实验室研究。

最差条件:指在标准的操作程序中包含工艺限度和工艺条件上下限的一个或一组工艺条件。与理想条件比较产品或工艺会产生最大的失败机会,但这些条件不一定会引起产品或过程失效。

关键位置:设备的一部分可能因其特殊或负责的结构,污物容易在某些位置积聚,并且这些部分在清洁过程中又很难被触及或清洁到,这可能会引起不完全清洁的风险,这些部位通常应该考虑在清洁前进行拆预先拆解。

专属设备:某一个设备/容器只用于一种产品进行生产活动时使用,不与其他产品混用,设备/容器上必须标注用于产品的名称以方便识别。

4. 描述/Description

对于直接接触产品的设备表面和必须进行清洁验证,确认残留和微生物负载被移除的的程度;对于非直接接触产品的设备(例如:通过载体或空气,也称为间接产品接触表面),应进行风险评估,根据生产条件的具体情况,确定清洁验证要求;对于没有产品接触的表面(例如,地面、墙面、工艺设备外表面),应该有相应的清洁程序,但可以不需要进行清洁验证。

通常清洁验证是为了确认特定产品在特定的设备中生产使用后,设备使用设计好的清洁流程进行清洁,确认目标分析物的残留浓度是否在接受的最大限度之内。包括产品分析、设备分析、清洁工艺

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 设计、残留浓度设计、取样方法的验证、分析方法的验证、以及保持验证状态的再验证和人员的定期培训,完整的清洁流程设计/开发、确认/验证以及验证状态维护的流程如下:

用于自动/半自动清洁的相关设备的确认并不包含在本验证计划中,而是本清洁验证计划执行的前提条件,即清洁工艺的确认是基于相关清洁设备已经被提前确认(或校准)完成的前提下进行的。

清洁流程的工艺设计、研究以及预实验通常是在实验室中完成的,是清洁验证的前提条件,也是清洁程序的输入。在清洁工艺确认之前必须已经存在详细定义的清洁程序,应包括清洁过程所必需的参数,适用的产品、设备和清洁剂的范围,以及污染或交叉污染的限度和生物负载的限度。

对于产品和设备易清洁水平的分析,应当在正式的清洁验证前完成,并评定每个生产工艺步骤中最差污物和最差设备交叉的最差条件,作为确认的条件。

对于残留物的取样方法验证中包含回收率测试研究(Recovery Ratio Study)可以被认为是独立取样方法的验证。如需,必须在正式清洁验证前完成单独的确认。

对于分析物的分析方法的验证中包括专属性测试和非专属性测试的确认,可以被认为是独立的化学或微生物检测方法的验证。如需,必须在正式的清洁验证前完成单独的确认。

进行与清洁验证相关的过程风险分析并考虑验证的程度,当工厂引入新产品或明显不同的原料时,或当清洁设备、清洁剂或清洁工艺发生变更时,同样需要考虑遵守本验证计划中所写的内容,并重新评估已经确认过的最差条件是否还有其代表性,以确保清洁程序仍然有效。

5. 验证策略/Validation strategy

5.1 清洁工艺设计

清洁工艺的设计和开发通常在实验室中完成,通考虑关键工艺参数(CPP)对关键质量属性(CQA)的影响。对清洁工艺有潜在影响的清洁工艺参数有:温度,压力,流量、时间、清洁剂浓度,污物残留时间,清洁保留时间;关键质量属性有:目检及其限度,产品残留限度,清洁剂残留限度,微生物残留限度,排水/干燥程度,电导率/PH等。

清洗过程中通常含有多个步骤。在这个过程中每一步都有一种功能和一组参数,这些参数控制在限

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 定范围内以确保污物(和清洁剂)的有效去除。设计需要考虑到清洁的设备类型、表面材质、清洁方法、污物的理化性质,以及清洁剂类型。

典型的清洁工艺步骤有:

- 拆解 有些设备的一部分可能因其特殊或负责的结构,污物容易在某些位置积聚,并且这些部

分在清洁过程中又很难被触及或清洁到,这可能会引起不完全清洁的风险,这些部位通常应该考虑在清洁前进行拆预先拆解。

- 预冲洗(或真空) 去除易溶性和/或非粘附的残留物,在洗涤步骤之前减少污物负载。

- 清洁溶剂洗涤 去除可溶且干燥的残留物,通过降解、加热和/或用洗涤剂润湿来溶解污物。可

以在较高温度下进行,使用洗涤剂或碱、酸性洗涤剂或两者的组合,也可以是一种溶剂或多种溶剂的混合物。

- 冲洗 去除悬浮或溶解的污物,并且除去清洁液。包括多种喷淋冲洗方法,并且可以使用更高

级别的冲洗溶剂进行最终冲洗。(比如:无菌产品在预冲洗和洗涤时可使用纯化水,最终冲洗使用注射用水。

- 干燥 除去水和其他溶剂,可以用空气或氮气吹干,或者通过加热完成。通常认为干燥后的设

备表面并有适当的保护,比如:完全干燥并冷却后密封设备,或用塑料膜包裹干燥,就不必再进行生物负载的确认,因为微生物无法在干净干燥表面上繁殖,设备表面不可能有很高的生物负载。

典型的清洁工艺参数有:

- 时间(Time) 时间被定义为清洗步骤的时间长度。在一个清洗步骤中有两种典型的定义和测

量接触时间的方式:直接的和间接的。直接法中采用计时器来测量清洗步骤的所需时间;间接法不直接测量时间,例如,对于冲洗步骤,计算体积或流速而不是时间,因为通过体积和流速可以得出所需时间。对于最终淋洗水冲洗,通常有更多要求,如达到指定的电导率水平。

- 动作(Action)作用是指用于提供清洁剂的机制,可表现为浸泡、洗涤、冲击或者湍流。搅拌

通常会增强清洁剂的化学作用,并有助于提高清洁工艺的有效性,如此缩短所需的接触时间。手动清洁通常包括浸泡或擦洗来达到清洗效果。自动清洁行程通常采用冲击和/或湍流作为清洁措施。应理解清洗工艺中的每个步骤的作用机制。如果清洁剂和冲洗液流速是关键的,则应规定清洁剂和冲洗液的流速,并得到确认。喷淋装置具有最小和最大流速的要求,冲洗管道时应有足够的流速以保证足够的覆盖率,并保持湍流状态。

- 浓度(Concentration) 清洁剂的浓度直接影响清洗工艺中的性能。清洁剂的选择应考虑的各

个方面,包括污物类型、易于去除和需要的螯合剂。清洁化学品可以是浓缩型,稀释后用于清洁。清洁剂的效果可能与它们的浓度有关。过低的浓度可能会导致无法从设备中除去污物;浓度太高,可能会导致难以去除清洁剂的残留并可能需要大量冲洗。无论是购买还是自行配置,化学品可能是昂贵的,因此应考虑确定所需的清洁剂浓度以确保可清洁性。清洁剂自动稀释和加入至清洁设备系统的设计,必须使其具有可重复性。无论添加方法如何,确认清洁剂的浓度有助于证实该方法的一致性。对自动清洁工艺,最简单的确认强碱性或酸性水溶液清洁剂浓度的方法是测量其电导率。在使用清洁剂需考虑的其他因素包括毒性/安全性评价和可能需要的表

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面活性剂、螯合剂和配方洗涤剂中的其他功能助剂。

一个工艺应基于化学组成的机制及时发现洗涤剂浓度的异常。例如,某些系统通过体积控制化学品添加,使用导电率作为确认方法。如果导电率在预先设定的范围之外,将触发一个警报。允许的范围应有清洁开发数据的支持。

温度(Temperature) 对清洁工艺中的不同步骤会有所不同。首次溶剂冲洗通常在常温下进行,以尽量减少任何变性或降解的影响,并获得最大的稀释效果。清洁剂可以被加热以增加其有效性。最后溶剂冲洗的步骤可以在高温下进行,以增加残留物的溶解度,并提高冲洗溶剂的干燥速率。

5.2 标准操作规程

一个清洁工艺的设计和开发的输出是标准操作规程(SOP)。SOP应足够详细,确保清洁工艺的一致性,并应该详细考虑下列问题: - 设备清洁操作职责的分配;

- 定义每一个设备在使用后,清洁前下允许的最大保持时间(DHT);

- 定义每一个设备在清洁后,再次使用、消毒或灭菌前允许的最大保持时间(CHT); - 如需拆解,使设备所有组件均能被有效清洁,需描述拆解和安装的步骤; - 关键性部位或难清洁的区域,可能需要重点清洁的方法,或特定检查的方法; - 每一个清洁步骤,及这个步骤的清洁工艺参数已经被定义,并且可实施可确认; - 如有定期清洁和消毒计划,需制定清洁操作的日程表,必要时制定消毒的日程表; - 定义清洁前/后容器的清洁状态如何进行标识或区分;

- 详细的描述在清洁方法,包括需要额外用到的工具和材料; - 定义日常清洁后所需要进行的日常取样和测试(如必要); - 因存放和后续使用而重新组装设备所采取的步骤(如必要);

- 目视检查设备表面是否磨损、是否产品残留或异物,是否干燥的方法; - 如何保护已清洁后的设备在使用前免受二次污染的方法;

- 设计合适的清洁批记录。对于完全自动化清洁工艺,批记录的信息可能被收集和储存作为控制

系统的一部分;对于完全手工的工艺,批记录的详细程度将取决于清洁工艺的复杂性。

如果使用全自动清洁工艺,清洁设备和相关的设施确认是非常关键的,尤其是清洗行程和参数(如时间、流速、压力、清洁剂浓度的事先确认,和日常监控。

如果使用的是手工清洁工艺,对操作人员进行标准操作规程的培训是非常关键的。适当的培训包括理解SOP、由接受过培训的操作人员做示范、受培训的操作人员演示正确的操作过程。手动清洁的人员培训还包括测量清洁后设备上残留对受训人员进行资质确认和/或再确认。手动清洁过程操作人员的培训应比自动清洁过程更加频繁,应定期监控清洁操作过程以确保操作人员培训的适宜性,确保能持续符合SOP。

5.3 清洁确认中最差情况的定义 (Worst-Case)

对涉及的部门每个生产步骤涉及的清洁流程,设备清单和分组,可能含有的污物:包括原料和半成品/成品以及使用到的清洁流程,进行汇总和分类,通常根据一个矩阵列表来收集需要的信息。

根据矩阵,再分别对产品/物料、设备、清洁工艺流程进行分组,基于实验室研究和/或生产经验等知识确定的最难清洁的污物、设备和清洁条件,根据交叉的极端条件。

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5.3.1 最差情况产品的定义

为了完成特定的清洁过程的验证条件,首先要决定最差情况的产品。

涉及不同生产步骤的产品清单列表由生产部输出 ,并由研发部或工业化部门根据对物料的知识进行评分,根据评分定义出最差条件的物料/产品。可以将在同一或者等同设备上生产,同时清洁工艺又相同的产品定义为一组。采用代表性产品(最差条件产品)进行确认。最差条件产品的最低可接受残留限值可作为组内所有产品最严格的可接受标准。

产品的评分标准定义如下:

通常并不需要对每一个原材料的最差情况进行评分,只需要考虑对中间品/成品的最差情况进行评分,因为这些原材料会被一起添加进同一个设备进行混合。

毒性:通常指产品的生物/化学有效活性成分,这些成分在清洁后的残留会引起交叉污染,即可能对容器中配制的下一批产品质量产生影响。

1 2 毒性 1 2 3 浓度≤1g/L 1<浓度≤5g/L 浓度>5g/L 1 2 3 少许或没有毒性 2 4 6 有毒性

溶解度:污物中组分在清洁溶剂(通常是水)中的溶解度。

1 2 3 溶解度 易溶/可溶 微溶 不溶 根据溶解度常数

产品状态:通常认为溶液残留最容易被清洁, 而固体粉末或者颗粒更难以清洁。

1 溶液 2 悬浮液/胶体 3 粉末/固体 产品状态 溶液形式 含琼脂、悬浊液或泡沫 含粉末或固体颗粒,比如: 血红蛋白含颗粒

加工过程:通常考虑是加工过程的温度,加热后的设备表面待冷却后更难以清洁。

加工过程 1 冷(即室温环境) 2 热(沸腾或灭菌) Confidential Information

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按已上四个因素进行打分,并按以下权重算出总分,得分最高的即为产品的最差条件。

权重 毒性 溶解性 产品状态 生产过程 20% 20% 50% 10%

5.3.2 最差情况设备的定义

涉及不同生产步骤的设备清单列表由生产部输出 ,并由研发部或工业化部门根据不同设备的材质和结构复杂程度,根据评分定义出最差设备。可将设备设计、操作模式和可清洁性相似,并且清洁工艺相同的设备分为一个设备组。采用代表性设备(最差条件设备)进行确认。最差条件设备的最低可接受残留限值可作为组内所有设备最严格的可接受标准。

设备的评分标准定义如下:

材质:鉴别直接与需要清洁污渍接触的物件材料的性质,材质硬的表面更容易清洁,材质软的表面容易产生划痕且较不容易清洁。

1 9 材质 玻璃/不锈钢 塑料/硅胶

表面积:直接与需要清洁污渍接触的物件的表面,其表面积越大的越容易承载更多的污物,按要考量对比的一组设备不同大小尺寸的尺度进行划分。

1 3 9 表面积 小 中 大

结构: 指设备结构的复杂程度,简单结构的设备污物残留的部位能直接接用手接触到进行清洁,并在清洁后能进行方便的目检;结构复杂的设备通常内部形状不规则,用手或者工具也无法进行很方便的清洁,清洁效果也无法通过正常的目测观察到,这些设备往往需要考虑拆解后清洁或使用特殊方法进行清洁。

1 3 9 结构 简单 中等 复杂

光滑度:表面光滑程度影响清洁的难易度,粗糙的表面为污物提供了更大接触表面,同时可能存在小裂缝或裂纹,使得清洁剂更难渗透,通常直接接触产品的设备不锈钢内表面应进行抛光处理。

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1 9 光滑度 光滑 不光滑

按已上四个因素进行打分,并将4个分数相乘得出总分,得分最高的即为设备的最差条件。

对于难以清洁的污物或者交叉污染风险很高的工艺,可以使用指定的专用设备以降低交叉污染的风险。专用设备清洗后只用于相同的产品,或不同批次的同一中间体,这些设备清洗后如果满足“目视洁净”这一个条件,那么批间清洗过程可以不需要进行验证。因为对于专用设备而言,不存在前一产品的活性成分转移至下一个产品中的问题,因此不需要对活性成分本身进行清洁验证。但是,如果有清洁剂残留或生物负载,或降解副产物影响下一产品质量时,还是应当考虑对专用设备进行清洁验证。

5.3.3 最差清洁工艺条件的定义

最差清洁工艺条件的评估原则应包含或引用在验证方案中,根据目前的清洁工艺,在每一次清洁确认时均采用最差清洁参数进行设备的清洁。例如,最差工艺条件可包括最长的污物残留时间和清洁保持时间、最短的手工清洗时间、最短的清洁时间,最低的手工清洗用水温度,使用最低和最高浓度的清洁剂等。

5.4 残留物检测方法和限度定义

残留物通常包括产品中的活性成分、清洁剂残留和微生物负载(对于无菌产品,还包括内毒素),针对不同的残留物需要先分析其成分,然后选择适当的检测方法和允许的限度。

5.4.1 残留检测方法

对于活性成分和清洁剂残留,可以使用专属或非专属性测试的方法对残留物的浓度进行检测。在选择合适的分析方法之前,必须先了解目标残留物的主要的化学成分、活性组份以及他们的稳定性。

专属性分析方法是指那些在有预期干扰物存在的情况下仍可以检测特定残留物的方法,例如,蛋A 质在淸洗工艺中不存在降解成分,那么可以选择一个特定的方法测定蛋白质的活性。在这种情况下特定的分析方法可以精确测量主要的残留物,即蛋白质的活性。

如果在验证方案中的目标分析物是活性成分,那些干扰物可能包括降解物和有关物质、辅料、清洁剂和清洁工艺副产物。专属性方法包括液相色谱法(包括HPLC、UPLC 和TLC)和光谱法(包括紫外、可见和红外),这些方法都需要使用适宜的对照品。相反的,非专属性方法测量的是一种大致的性质,例如电导率和TOC,它可能源于多种分析物和不同来源。

分析方法的选择可能取决于清洁工艺后存在的残留物的性质。只有在清洁过程中活性成分没有发生 降解(例如,在经过高温和极端的pH 之后),使用一个专属性的方法测定该活性成分才有意义;如果已知在清洁工艺中活性成分会发生降解,那么使用专属性方法检测活性成分时,可能就不会检测到活性成分。在这种情况下,验证方案中就应该考虑使用一个专属性测定降解物或采用一个非专属性方法(例如TOC)测量残留;如果限度是按照活性成分的降解物建立的,也可以考虑采用一个专属性分析方法测定降解物。

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 在验证方案中,定义合适的非专属性分析方法更能证明清洁方法的可靠性,因为除了目标残留物外其他成分也会有响应,而这种响应将被认为也是源于目标残留物。然而,当检测结果超出限度时,使用一个非专属性分析方法无法为失败调查到底是什么残留物超标提供任何有用的信息,因为偏高的检测结果可能来源于产品活性成分、其降解产物、其他辅料、清洁剂残留等所有成分共同作用造成的响应值。

分析方法应经过适当的验证,包括准确性、精密度、专属性、线性和范围,以及确定定量限

(LOQ)和检测限(LOD)。某些药典记载或者公认的标准检测方法,无需额外验证,如:PH和电导率测试;感官检验也无需额外的验证,但需要对操作人员进行充足的培训。

如没有特定的方法,通常可以考虑用以下检测方法进行污物进行的检测:

TOC:TOC可以在一个很高的灵敏度条件下检测总有机碳。TOC分析仪可以检测所有的有机残留,包括培养基、蛋白质、多肽以及淸洗工艺中的有机物及其降解物质。由于TOC检测的是所有有机成分,所以很难区分检测的物质是产品有机残留还是其降解产物,或其他有机混合物,所以,TOC方法代表的是“最差情况”。另一方面,TOC的取样和测试的过程中也有很大可能会引入污染物质,所以对于TOC取样,所有的取样人员必须经过严格的培训,并熟练掌握淸洗的取样技术,尤其要注意取样工具不要对检测结果带来干扰。

电导率:电导率检测是一个比较灵敏的方法,用于检测冲淋水样中游离的离子。一般用于检测离子型淸洁剂的残留,比如:酸性和碱性试剂;以及在自动控制的清洗工艺中控制清洁剂的浓度,比如:CIP。电导率受温度的影响很大,所以在检测时要严格规定检测温度。与TOC检测对比,电导率一般仅用于水样测试,电导率通常不适用于检测产品的残留。该方法不会区分不同的离子,因此如同TOC一样,所有只要超过水的基准电导率的结果,都被认为是由于污染造成的(例如:清洁剂)。

感官检验:包括目视和其他评价,例如嗅觉。目视检査是一个定性的方法确定设备表面的洁净度,也是一个比较简单而冇效的方法评估设备表面的洁净度。目视检查通常在清洁验证的各个阶段都有使用,因为目视洁净是生产设备符合GMP 的最低要求。目视检查是一种非专属性方法,除非做进一步分析,一般无法鉴定残留物的性质。鬥视检杏本身存在很多的缺点,它需要一个有效的培训和详细的程序确保“ 目视洁净” 在不同人员之间的差异,不同人员从不同的角度、距离和亮度评估,都会有不同的结果。

生物负载:生物负载的检测可以采用淋洗水取样、棉签擦试取样和接触碟取样。淋洗水取样后一般采用薄膜过滤法过滤,再将膜贴在适宜的琼脂培养基上,培养、计数。对于棉签擦试法,应将棉签上的菌释放出来,通过涂布法或倾注法进行计数。接触碟法则可直接培养并计数,但接触碟法要求设备表面是平整的。同一个平面上的生物负荷样本 应在化学样本取样之前获取,以免化学取样时造成二次污染。

5.4.2 限度的选择

限度通常可以基于以下几点建立: ? 活性成分的医学或药理效力

? 残留的毒性对用户或者产品性能的影响 ? 默认值

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对于化学物残留限度,残留限度通常指的是目标残留在后续产品中的可接受水平,用可接收残留水平ARL(Acceptable Residual Level)表示,它指是下一产品中允许的最大目标残留浓度。除非清洁工艺研发实验室有特殊的输出,否则最常用的默认ARL可以选用10ppm,即残留浓度测试后如果达到这个限度以下,即可以认为残留物已经被完全去除。

对于生物负载限度,通常以菌落数CFU、CFU/g 或CFU/mL表示,考虑清洁之后的生物负载限度时,不能期望仅依靠清洁过程本身就使设备达到无菌状态。对于非无菌产品,典型的生物负载限度对于表面取样法可选用1-2 CFU/m2,对冲洗样品,则通常采用100CFU/mL纯化水限度。

对生产表面的目检是确认残留去除的直观方法。通常,目检在清洁验证方案中作为擦拭法或冲洗水 法检测残留的一种补充。此时,通常不需量化目检限度。如果没有擦拭取样或冲洗水取样,仅使用目视检查,则需要量化指定表面上残留的目检限度,并说明具体观察条件。通常文献中的目捡限度

2

相当于1-4 μg/cm。

5.5 残留物取样方法和取样回收率验证

取样方法的选择取决于设备、待检测残留物的性质,残留物限度以及所需的分析方法,包括: ? 直接表面取样法 ? 擦拭法 ? 淋洗法

? 安慰剂取样法

5.5.1

直接表面取样

直接表面取样法包括目检法和仪器法,即直接通过肉眼观察或使用仪器探测确认一个清洁过程是否有效,设备表面是否已经去除可见的残留物。

目检存在一定的局限性,如一些复杂设备的表面(比如:管路的死角位置)无法直接用肉眼观察到,一些光学设备如镜子或者内窥镜,连同辅助照明可用于辅助目检。另外,不同熟练程度的操作人员,在不同灯光和环境下,目检效果通常也可能造成差异。一般来说,需要目检的表面应已经完全干燥,因为这代表着目检的最差条件。

仪器法通常采用一个通过光纤电缆连接至分析仪器的表面探针,这种取样法的优势是不需要像擦拭法和冲洗法那样从表面取残留物进行分析(如擦拭以及冲洗取样),因此也不需要单独的取样回收率研究。

5.5.2 擦拭法

拭子以及擦拭取样都采用纤维材料(最常用)擦拭表面。擦拭过程中,表面的残留物会被转移到纤维材料上。然后再将纤维材料置于溶剂中,将残留物转移到溶剂中去。然后用经过验证的合适方法分析溶剂中的残留物。大多数情况下,表面取样前要用溶剂润湿拭子以及擦拭巾。选择的的溶剂应有助于溶解残留物并同分析方法兼容。

擦拭法可以对所有较难清洁区域(即最差条件)进行定向取样,但需要根据不同材质的表面进行取样方法确认,即确认回收率。表面残留物的回收率还取决于拭子头部或擦拭巾的大小和形状以及把手的性质(例如弹性和长度)。

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 通常擦拭法为首选的取样方法,适用于活性成分,微生物和清洁剂残留取样,因为这个方法能对最难淸洁部位直接取样,通过考察有代表性的最难淸洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况,并且通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法,可将清洗过程中未溶解的,已“干结” 在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来,能有效弥补淋洗取样的缺点,擦拭法的检出能力最强。

5.5.3

淋洗法

淋洗法取样是指在相关设备表面采用一定体积的流动的溶剂(水,含水溶液,有机溶剂或者水/有机溶剂混合物)去除残留物,然后再检测冲洗液中残留量。

可以使用清洁过程中最后一次润洗的水样做为冲洗样本;也可以在清洁流程完成后,额外用润洗用水再冲洗一次,进行单独进行冲洗取样。前一种方法取样的方法更加推荐,因为样品更能代表可能转移至下批产品的残留的最差条件,因为它反应了最终冲洗液中的残留量,而不是最终冲洗后的表面残留。

冲洗法存在一定的局限性,冲洗后溶剂中的残留浓度,并不一定能真正体现设备表面实际的残留浓度,因为不适当的冲洗过程,或者选择不恰当的溶剂,并不一定能将设备表面的残留完全溶解和洗脱。所以,只有当设备表面不易接近时,或者无法采用其他直接取样方法时,并且污物是易溶物质(水溶性)的情况下,才会考虑只使用冲洗法进行取样,例如阀门和管路、或难以拆开的系统。

5.5.4 安慰剂法

安慰剂取样法是在清洁后,进行一批安慰剂批的加工,以检测污物在安慰批中的残留量。安慰剂取样法主要用于证明未将残留携带到下一产品。选用的安慰剂应模拟产品性质。设备特点也影响安慰批量的大小。对于安慰剂取样,可能难以测量安慰剂中的残留量。安慰剂取样也被称为“模拟生产”或“空白生产”,在生物技术中一般只采用水进行加工。后一概念不同于冲洗取样,安慰剂取样中水在设备中的加工与产品的加工几乎一样。

在取样过程中,首先要清洁设备。清洁完成后,执行安慰剂产品的生产过程(尽可能同生产工艺一致),同其他清洁验证样品一样,对安慰剂产品中残留物进行评估,检测下一产品中可能存在的残留物污染。安慰剂取样法可以展示下一产品中的真实残留量,通常可作为擦拭或冲洗取样的一种补充,但不适宜单独使用。

5.5.5

回收率研究

取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序,可充分测量或量化设备表面的残留物。这些研究为残留物测量的取样以及分析方法建立提供了科学依据。它的目的是建立一个可重现的设备表面回收率,回收率可在实验室中单独进行研究。

在擦拭以及冲洗取样的回收率研究中,在材质试样上涂布的残留物量,尽量应与残留限度一致。如果涂布更多的残留,那么涂布量应与清洁验证方案一致。需要注意的是极低的涂布量将导致更低的回收率,这是由于在低残留水平时分析方法的固有变动性导致。通常在一个标准的材质试样表面上进行回收率研究,并采用验证方案实施取样相同的表面积。

对于微生物取样,不适合进行回收率研究以确定表面百分回收率,因材质样本在晾干时微生物会死亡或失去生存能力。

6. 残留物检测方法和限度定义

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微生物污染

设备上的生物负载在下述情况中需要进行:

清洁 是 设备是否有干燥步骤 否 清洁过程后进行生物负载 清洁过程后进行生物负载 是 是否对设备有隔离或保护 否 CHT后进行生物负载 不需要进行生物负载 CHT后进行生物负载

接受标准

该计划描述了验证方案中的接受标准。

1)设备清洁后及使用前的目检标准:

在生产期间对所使用的设备进行目检,如果可能目检将在关键部分被移除后实行(最差情况)。

备注:

在使用了含硅的材料的情况下,若之后与有色产品接触,其目检如下:在清洁过程后看起来干净, 设备可能被染色。该设备应该保留,以便对产品进行鉴定。

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 清洁 2* 1* 理化检测 是 目检是否干净? 是 是否合格? 否 否 在t0后连续跟踪的准备 修改清洁过程 识别示踪剂 否 是否影响? 是 分析影响风险/最终产物的可能用途 **

1和2同时进行

2)在用洗刷的方法进行最后一次润洗之后,检测在润洗液中的示踪剂: 检测的示踪剂——用去污剂的清洁过程 最终的润洗液 刮擦 非特征 特征 非特征 特征 3-3-电导率( 电导率( PO4PO4++TOC(ppm) K(ppm) TOC(ppm) K(ppm) (ppm) (ppm) μS/cm) μS/cm) 需消除的产品 去污剂Deconex CIP Power-X 去污剂Deconex CIP Surf 去污剂Deconex manuel ≤10 ≤10 ≤10

≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 Confidential Information Page 13/16

Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 TFD7 中和剂Deconex CIP 酸 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 检测的示踪剂——用水的清洁过程 最终的润洗液 刮擦 非特征 特征 非特征 特征 3-3-电导率( 电导率( PO4PO4++TOC(ppm) K(ppm) TOC(ppm) K(ppm) (ppm) (ppm) μS/cm) μS/cm) 需消除的 ≤10 ≤10 ≤10 产品 备注:

检测有机碳总量TOC是一种非特征的经常在清洁的验证过程中使用的定量方法,用以检测产品中的痕量物质。该验证方法参考了FDA于1993年7月和另一个法定机构(加拿大卫生部,2008年1月)发布的《清洁过程验证指南》。大多数大型制药企业承认的和在关于清洁过程验证的文献中的可接受上限为10ppm。因此该上限在清洁过程验证期间作为参考被使用。

该上限≤10ppm,规定的电导率的数值≤10μS/cm,参考附件10中电导率的可接受标准。

清洁过程的验证可以在特定情况下完成(原料的特征检测,例如??),用一种规定的分析方法检测该物质。在这种情况下上限应是≤10ppm。

3)在清洁过程及清洁保留时间(CHT)后设备上的微生物污染的检测:

接受标准 4微生物合格线 ≤10CFU/L

5.2验证的前提:

为了进行清洁过程的验证,应当满足以下条件: - 设备已验证(IQ/OQ);

- 根据相关的生产过程决定最差情况的产品(参考产品清单); - 决定清洁过程(水,去污剂,??); - 决定使用的清洁剂; - 决定使用的示踪剂;

- 决定验证的分析方法,并与接受标准兼容的灵敏度和检测限; - 撰写一份清洁过程的草稿;

- 根据该份草稿对负责清洁过程的人员进行培训。

5.3 验证的组织结构: 5.3.1 验证方针:

在验证之前,设备必须和在过程[文件号:??。目前生效的版本《设备评价管理??》]中已规定的一致。

全自动/半自动清洁过程的验证属于BSB公司生产的一个步骤,以实现产品在安装,设备,运行和人员培训最优的条件下生产。

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该验证类型的准备和发展应符合质量标准,尤其是要和过程文件[文件号:??。目前生效的版本《验证过程管理??》]中已规定的一致。

清洁过程验证的目的是证明文件中规定的清洁流程的科学方法可以达到表面看起来清洁,并且残余的万人那不高于先前所规定的值以及该方法具有可复制性。

5.3.2 预测试:

如果为了决定新的最差情况或准备新的清洁过程,预测试是必须被实行的。

在预测试中要决定以下几点是恰当的: - 示踪剂可使用的最大量; - 每种示踪剂的使用规范; - 合适的定量方法。

该预测试的目的在于:

- 评估清洁过程的有效性并优化清洁过程; - 确认所选择的示踪剂和最差情况的可行性。

该预测试将作为参考并且帮助确定合适的验证测试。

5.3.3 清洁过程的验证:

预期的或者同时进行的清洁过程的验证测试有三个。清洁测试的实现应在产品的各个状态进行或新产品研发过程中持续被定义为最差情况。

验证测试包含下列操作:

- 对设备和关键清洁位置进行目检;

- 对润洗液进行抽样(或其他可收集残余的方法,如:浸泡,等); - 在规定位置/关键位置利用刮擦的方式取样; - 使用规定的分析方法对残余进行定量分析; - 寻找微生物污染。

润洗的方法可以使大表面的取样变得可行,这些表面是往往达不到或者按常规不能拆卸的体系。

刮擦的方法使对在表面上的残余进行直接定量分析变得可行。

这两种取样技术是用于所有清洁设备,这些清洁设备的一些表面和产品有接触。

在验证方案中同样也根据生产部门规定了关键时间: - 和污染产品的接触时间; - 污渍残留时间(DHT); - 清洁过程循环所需的时间;

- 清洁和使用/生产之间的时间(CHT)。

5.4 验证的输出结果:

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 清洁过程的验证需要进一步确认:

- 在清洁操作期间通过可复制的方法达到清洁状态的关键参数; - 恰当的清洁,贴标签和储存方法。

5.5 验证计划:

下表是要进行的清洁过程验证的预计划表: 部门 设备 清洁过程 日期 5.6 培训

所有负责验证的人员应该接受培训,该经验可使得他们完成安排的任务。

5.7 变更控制

在需要对清洁过程或者设备进行修改的情况下,要由修改委员会进行影响分析(根据文件xxx的有效版本xxxx)。

该委员会要判断是否有必要展开验证,对清单进行修改并且对流程进行更新。

7. 职责/Responsibilities

该验证计划必须得到工业化部门,产品管理部门 和QMS部门的确认和批准。

每一份验证档案应该符合(验证过程管理文件)。

8. 参考文件/References

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Doc Number Revision Doc Type 2.0 025333-05 Effective 2013-03-29 4 - Forms 清洁过程验证计划 VALIDATION PLAN OF CLEANING PROCESS 编号/ ID: VP 070/01-R1 清洁过程的验证需要进一步确认:

- 在清洁操作期间通过可复制的方法达到清洁状态的关键参数; - 恰当的清洁,贴标签和储存方法。

5.5 验证计划:

下表是要进行的清洁过程验证的预计划表: 部门 设备 清洁过程 日期 5.6 培训

所有负责验证的人员应该接受培训,该经验可使得他们完成安排的任务。

5.7 变更控制

在需要对清洁过程或者设备进行修改的情况下,要由修改委员会进行影响分析(根据文件xxx的有效版本xxxx)。

该委员会要判断是否有必要展开验证,对清单进行修改并且对流程进行更新。

7. 职责/Responsibilities

该验证计划必须得到工业化部门,产品管理部门 和QMS部门的确认和批准。

每一份验证档案应该符合(验证过程管理文件)。

8. 参考文件/References

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