产品工艺验证-中美史克

工艺验证草案

ProcessValidationProtocol

A片剂100mg制造工艺验证

ProcessvalidationofVermox100mgTablets

目录CONTENTTABLE

目录CONTENTTABLE...................................................................................

.....................................2

1.背景介绍INTRODUCTION..........................................................................................4

1.1验证产品基本信息BASICINFORMATIONOFVALIATIONEDPRODUCT..................4

1.2背景Background.........................................................................................................................4

1.3目的Purpose................................................................................................................................4

1.4范围Scope....................................................................................................................................5

2.责任RESPONSIBILITY................................................................................................7

3.方法APPROACH............................................................................................................8

3.1工艺验证与验证批释放Processvalidationandreleaseofthevalidationbatch...................8

3.2Comparisontobiobatch.............................................................................................................8

3.3稳定性研究Stabilitystudytothisprocessvalidation..............................................................8

3.4与工艺验证相关的清洁验证Cleaningvalidationrelatedtothisprocessvalidation............9

3.5分析方法与IPC/释放标准AnalyticalmethodoverviewincludingIPC/release

specifications......................................................................................................................................................9

3.6结果记录与评估的方法Methodsforrecording&evalustingresults....................................9

4.工艺介绍PROCESS.....................................................................................................11

4.1产品处方ProductFormulation...............................................................................................11

4.1.1处方Formulation............................................................................................................11

4.1.2原材料合格供户清单QualifiedsuppliersListofrawmaterials.................................12

4.2接触容器Immediatecontainers...............................................................................................13

4.3生产设备和设施ManufacturingEquipmentandFacility....................................................13

4.4工艺流程图ProcessFlowDiagram.........................................................................................14

4.5关键工艺参数与变量CriticalProcessParametersandVariables.......................................15

5工艺验证过程PROCESSVALIDATION...........................................................................16

5.1粘合液制备Preparebindingsolution.....................................................................................16

5.2干混工序Dry-mixing(Pre-mixing).........................................................................................18

5.3湿法制粒和干燥工序WetGranulationandDrying..............................................................20

5.4整粒工序Breaking....................................................................................................................23

5.5不加硬脂酸镁的混合MixingwithoutMagnesiumstearate..................................................24

5.6加硬脂酸镁的混合MixingwithMagnesiumstearate............................................................26

5.7中间体桶料Indrums................................................................................................................30

5.8压片工序Thetabletingprocess...............................................................................................32

5.9贮存时间Holdingtimestudy...................................................................................................36

6验证中偏差/变更处理DEVIATIONANDCHANGEHANDLING.......................................38

7培训TRAINING...............................................................................................................38

8参考文献REFERENCE........................................................................错误!未定义书签。

1.背景介绍INTRODUCTION

A片剂产品名称

PRODUCTNAME:VermoxTablets

剂量

STRENGTH:

标示重量

NORMALWEIGHT

批记录编号

BPRCODE

本次验证工艺步骤PRODUCTIONSTEP:物料编码MATERIALCODE:亚批次SUB-BATCHES批量BATCHSIZE:变更控制编号CCN:制粒/整粒/混合/压

Granulating/Breaking/Mixing/Compressing片

1.1验证产品基本信息BASICINFORMATIONOFVALIATIONEDPRODUCT

次数No

1

2

3时间Time报告号Reportcode验证内容Content结果Results合格Pass合格Pass合格

Pass

1.2背景Background

生产的A100mg口服片剂的主要成分是BBBB，自1988年投放到生产后，先后进行了三次工艺验证，详细情况参见下表。

自2001年验证完成后，A的生产工艺和生产设备均没有发生变更，未出现与工艺相关的不符合事件。依据中国cGMP第七章/第58条、工艺验证管理程序SMP-VMP006有关周期性再验证的规定，在2001年成功实施工艺验证后在2006年需要对A100mg口服片剂的制造工艺再次进行全面的验证，确保现行的工艺流程可以继续稳定、持续的生产出合格的产品。

1.3目的Purpose

该方案的目的是Thepurposeofthisprotocolisto:

确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合所有事先确定的质量标准与品质的中间产品，并且如果适用的话，确认在制造完成后至包装开始前的预先设定的中间品保留时间能够始终一致地保证中间产品的质量特性。

提出一个工艺验证方案。该方案确定在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括对中间品样品的取样与检测的要求，并规定工艺监控及产品检测的接受标准。

更具体而言，本次工艺再验证工作的目的是用书面证据来证明当运行操作正确时，A100mg口服片剂的生产工艺过程能够始终一致地生产出符合已确定的接受标准的产品。

1.4范围Scope

本验证草案适用于A100mg片的制造工艺再验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：

No

1

2

3

4

5

7工艺步骤Processstep筛粉Sieving制备粘合液Bindersolution干混Drymixing喷液Spraying颗粒干燥Drying整粒

Breaking简述验证范围DescriptionScope将物料微晶纤维素101、微粉硅适用Applicable胶、BBBB和羧甲淀粉钠按顺序不适用NotApplicable过筛并收集于一步制粒机容器中。Passingredients（MicrocrystallineCellulose101,ColloidalAnhydrousSilica,MebendazoleandCarboxymethylstarchSodium）throughSweco800LintothecontainerofWSG-UD-200将糖精钠、日落黄、十二烷基硫适用Applicable酸钠（进口）加入中制成色液，不适用NotApplicable同时制成淀粉浆，将色液加入淀粉浆中搅拌均匀过筛后的物料在1/B/R01混合适用Applicable均匀。关键参数包括阀控制压力、不适用NotApplicable工作压力、排风阀位置、进风温度和混合时间Mixthematerialsfromsievingtohomogeneouswith1B/R01.criticalparametersincludeControlpressureofvalves,Operatingpressure,Exhaust-airflap,Inlet-airtemp.andPremixingtime利用喷液泵向混合后物料中喷入适用Applicable淀粉浆后再喷入已溶于2335ml不适用NotApplicable异丙醇的桔子香精和500ml的异丙醇。关键参数包括喷液压力、进风温度、排风阀位置、喷嘴口径、喷嘴数目和泵速Spraythesolutionintomixedmaterialwithspraypump.ThenspraytheFlavoursolutionandisopropanalontogranules.criticalparametersincludeSprayingpressure,Inlet-airtemp.,Exhaust-airflap,Nozzlediameter,NumberofnozzlesandPumpspeed关键参数包括进风温度和产品温适用Applicable度不适用NotApplicablecriticalparametersincludeInlet-airtemp.andProducttemp.用整粒机将1/2亚批的物料整粒适用ApplicablePassthe1/2subbatchthrough不适用NotApplicable

1/B/S02&collectinthe

1/B/R02-V2

用整粒机将物料微晶纤维素

101、滑石粉与2/2亚批的物料整

粒Checkandpassthe

materials（Microcrystalline

cellulose101andTalc）&2/2

subbatchthrough1/B/S02&

collectin1/B/R02-V2。

No工艺步骤

Processstep简述Description

itintomixingmachine

1/B/R02-V2.Critical

parametersincludemxingtime

andspeed.

装桶储存

Fillingindrums

在半成品库存放至压片工序开始

StorageinHFPwarehoursetill

compression

在压片机上用双凹冲将物料压成

片子，直接装入带盖100L不锈钢

桶中

Themixtureispressedto

circulartabletsbythetablet

pressmachine(1/C/K01,

1/C/K02)usingbiconcave

punches.Transferthetablets

intos.s.bucketswithacover.

在半成品库存放至包装工序开始

StorageinHFPwarehoursetill

packaging验证范围Scope101112装桶Indrums中间体贮存Granulaholding压片Tableting适用Applicable不适用NotApplicable适用Applicable不适用NotApplicable适用Applicable不适用NotApplicable13半成品贮存Tabletholding适用Applicable不适用NotApplicable

A片剂100mg的制造工艺参见生产批记录BPR234005，其中筛粉、制粒和整粒等工艺步骤为两个亚批分别进行生产，在混合阶段合为一个整批。

2.责任RESPONSIBILITY

部门

新产品与技术支持

NPI&TSDepartment姓名Name职Responsibility责验证协调人Validationcorrdinator 起草验证草案Draftprotocol

负责验证数据的收集及数据分析

Collectandanalysisthevalidation

results

负责对相关人员进行培训，确保验证

工作按草案进行Trainrelatedperson

协调进行验证中可能出现的偏差的

调查、完成变更的书面记录、完成验证

报告Coordinatethedeviationand

changehandlingduringvalidation,draft

validationreport

车间协调人Corrdinatorinworkshop

负责安排具有资格的操作人员及IPC

人员开展验证工作Responsiblefor

arrangingqualifiedoperatorandIPC

tester

负责设备的清洁、安装、生产等工作

并提供原始记录Responsiblefor

equipmentcleaning,installing,

manufacturinganddatarecording

负责向验证管理小组及时报告验证

中出现的问题Reporttimely

discrepencyobservedduringvalidation

toValidationTeam

协助验证协调人完成验证报告Assist

tofinishvalidationreport固体制造Solid

车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。Theprocessvalidationareexectuedbytheoperatorsstrictlybasedontheapprovedprotocol.TheprocessparametersandvariablesshouldberecoredinBatchProductionRecordbyoperators.

IPC检查由IPC检验人员完成，同时将检验结果填写在批记录或本草案设计的附件记录表中，在检验过程中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。TheIPCtestshouldbeperformedbyIPCoperators.TheresultswillberecordedintheBatchProductionRecordorannexedformsdesignedinthisprotocol,togetherwithanyprint-outduringtest.

负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。ThepredefinedtestitemsforQCwillbeperformedinQClaboratories.TheresultswillberecordedintherelatedTestRecordorannexedformsdesignedinthisprotocol,togetherwithanyprint-outduringtest.

负责验证现场执行的监控QAisresponsibleforsitesupervisionofvalidationimplementation

固体制造Solid验证管理小组Validationmanagement

team

负责验证草案及报告的审核及批准

Reviewandapprovaloftheproject

documentsconcerningcontents,

correctness,completeness

负责对验证中出现的问题提出指导

意见、执行偏差调查、批准变更等Coach

theinvestigationforobservationsand

approvethechangeduringvalidtaion

新产品与技术支持

NPI&TS

质量控制

QC

质量保证

QA

验证处

V&Q

质量认证部Q&C

负责验证草案及报告的批准

Approvaloftheprojectdocuments

concerningcontents,correctness,

3.方法APPROACH

3.1工艺验证与验证批释放Processvalidationandreleaseofthevalidationbatch

此次验证为同步验证。采用供应商提供3批共计300kg的BBBB进行生产。本次验证中变更的物料及使用的入库序号参见下表。

参考文件ReferenceDocument

原辅料名称RawMaterialName物料编号MaterialNumber

第一批

Forfirstbatch入库序号Lotnumber第二批Forsecondbatch第三批Forthirdbatch

各物料的生产商和供应商参见4.1.2节theinformationaboutmanufacturerandvendorseesection4.1.2

本次工艺验证应该进行3个连续而且成功的批次。验证批为正常生产批量300kg/批。

验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合释放要求，且验证报告被批准后，才可以释放。

由于本次验证为同步验证，没有对处方、工艺步骤、工艺参数、生产设备等进行变更，因此对于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合释放要求的前提下，形成中间报告支持释放。

3.2Comparisontobiobatch

由于本产品已经上市多年(始于1990年)，所以不涉及。

3.3稳定性研究Stabilitystudytothisprocessvalidation

依据稳定性考察程序制订稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。由于本次验证没有进行任何影响产品生产和质量的变更，同时每年均对首批生产的该产品进行稳定性考察，因此本次验证不涉及验证批的稳定性研究。

3.4与工艺验证相关的清洁验证Cleaningvalidationrelatedtothisprocessvalidation

参见4.3节“生产设备与设施”项。

Seesection4.3,ManufacturingEquipmentandFacility.

3.5分析方法与IPC/释放标准AnalyticalmethodoverviewincludingIPC/releasespecifications方法/标准列表Listoftestmethodandspecification

方法验证列表Listoftestmethodvalidation

程序

Procedurecode号对Objects象方法类TypeofTestMethod别标准类Typeofspecification别文件编号DocumentCode验证方法名称ValidationName验证时间Year

3.6结果记录与评估的方法Methodsforrecording&evalustingresults

草案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、IPC检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合XJP质量记录管理程序SMP-DCP003的要求。

验证协调人负责收集整理批记录、IPC检验结果和QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科学分析，并与上一次验证结果进行比较后完成验证结果评估，总结验证结论。

4.工艺介绍PROCESS

4.1产品处方ProductFormulation

4.1.1处方Formulation

下表列出在A片剂100mg生产时产品的处方。TablebelowpresentstheproductformulationusedforthemanufactureofVermoxtablet100mg.

参考文件Reference

Document:

物料编号Material

Number

010193

备注COMMENTS:

NAMasterFormulaNo.(QAAuthoritationnumber)F84批量BatchSize:原辅料名称Raw每批的数量QuantityMaterialNameperBatch亚批次Sub.batch

4.1.2原材料合格供户清单QualifiedsuppliersListofrawmaterials

下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。

Tablebelowliststhequalifiedsuppliersofallthematerialstobeusedintheprocessvalidationbatches.

参考文件ReferenceDocument进口合格供户XianJanssenImportQualifiedSuppliersList(2005.11.15)

国内合格供户XianJanssenLocalQualifiedSuppliersList

(2005.11.15)

原辅料名称

MaterialNameRaw物料编号NumberMaterial生产商Manufacturer供Vendor应商

如果对于某个给定的原辅料所列的制造商或供应商多于一个时，请注明在执行该验证时所使用的该物料的制造商或供应商。Ifmorethanonemanufacturerorsupplierislistedforagivenrawmaterial,pleaseindicatewhichmanufacturerorsupplier’smaterialwillbeusedintheexecutionofthisPQ.

依据RATIONALE:（如果对于给定的物料，其生产商或供应商多于一个）。(Ifmorethanonemanufacturerorsupplierislistedforagivenrawmaterial)NA

备注COMMENTS:

NA

阶段Phase

制造阶段与产品直接接触的设备Contactequipmentsinthe

manufacturingprocess接触容器Immediatecontainers筛粉机、一步制粒机、整粒机、混合机和压片机与产品接触部分：304不锈钢

ContactpartsofSievingmachine,Fluidbedgranulator,

Breakingmachine,MixingmachineandCompression

machine:304stainlesssteel

不锈钢桶SSbucket

PVC硬片、铝箔FoilPVCandAlu.Foil

黑色塑料袋Blackplasticbag颗粒、片子贮存的容器Containersforgranulaandtablets内包装材料（国内销售）Primarypackagingmaterial(Local)内包装材料（国外销售）Pramerypackagingmaterial(Export)

4.2接触容器Immediatecontainers

4.3生产设备和设施ManufacturingEquipmentandFacility

根据制造A片剂100mg的现行版批记录BF234005在检查表1中列出了在工艺验证批次中将使用的所有生产设备。

用于A100mg片制造的主要生产设备必须完成设备验证、处于校验有效期内；相应的清洁程序的验证状态须进行回顾或评估。具体的检查结果参见检查表1。

与A片剂100mg制造相关的设施与公用系统均得到验证，可用于生产。

4.4工艺流程图ProcessFlowDiagram

4.5关键工艺参数与变量CriticalProcessParametersandVariables

下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量。关键工艺参数必须设定在特定的设定点或范围内，而关键工艺变量则必须控制和维持在特定的目标或范围内。

Me

工艺阶段ProcessStage关键的工艺参数与变量

CriticalProcess

ParametersandVariable

流化床制粒GranulationwithFluidbedgranulator

干混阀控制压力Controlpressure

Pre-Mixingofvalves

工作压力Operatingpressure

排风阀位置Exhaust-airflap

进风温度Inlet-airtemp.

混合时间Premixingtime

制粒Granulation喷液压力Sprayingpressure

进风温度Inlet-airtemp

排风阀位置Exhaust-airflap

喷嘴口径Nozzlediameter

喷嘴数目Numberofnozzles

泵速Pumpspeed

颗粒干燥Drying进风温度Inlet-airtemp.

混合Blending

不加硬脂酸镁的混合混合时间Mixingtime

MixingwithoutMagnesium

stearate

转速Speed

加硬脂酸镁的混合混合时间Mixingtime

MixingwithMagnesium

stearate

转速Speed

压片Tableting

压片Tableting压片机速度Speed

片重Weight

冲头直径Punchdiameter

冲头标记Inscription

100批记录步骤编BPRStepNumber3333344444457a7a7c7c9999参数设定值/目标值（范围）ParameterSetpoint/VariableTarget(Range)1.45bar6bar38-48%50-60℃2-4min3.5bar55-60℃38-48%3mm6155-175rpm75-85℃20min.110min.1120,000~150,000tablets/hr.300±7.5mg10.0mm上冲upperpunch下冲lowerpunch

5工艺验证过程PROCESSVALIDATION

5.1粘合液制备Preparebindingsolution

工艺步骤主要设备批记录对应步骤工艺

Processstep步骤主要设CriticalEquipment

200L配液罐

变速搅拌器备批记录Reference对应步骤制备粘合Preparebindingsolution液Step2inBF234005

5.1.1目的和关键参数Objectiveandcriticalparameters

证明使用糖精钠、日落黄、十二烷基硫酸钠（进口）和淀粉搅拌能够持续及重复地制备出符合要求的粘合液。TodemonstratethatthemanufacturingprocessforusingSaccharinSodium,Sunsetyellow,Sodiumlaurylsulfateandstarchtoproduceconsistentlyandreproduciblybindersolution

观察粘合液并进行粘度测试。粘合液无泡沫和可见团块，粘度仅作为参考。

Observethepasteandchecktheviscosity.Thepasteshouldbefoamlessandnolumpsshouldbevisible.Theviscosityofpasteisforinformationonly.

关键参数

Criticalparameters:a.搅拌速度mixingspeed

b.搅拌时间mixingtime

c.在线匀化时间homogenizingtimebyin-linemixer

5.1.2取样计划Samplingplan

取样时间：喷液前

Timeofsampling:beforespraying

取样位置：容器的上下部的中央位置

Placeofsampling:themiddleoftopandbottominthecontainer.

取样量：每个样品50ml

Samplingsize:about50mleach.

5.1.3测试计划Testplan

喷液前取样置于透明容器中目测

Visualaspectimmediatelybeforespraying(inacleartransparentrecipient)

喷液前取样50ml置于容器中进行温度测试

Performatemperaturemeasurementbeforespraying(about50mlinrecipient)

进行粘度测试

Performaviscositymeasurement.RefertoTylenolbindingsolutiontestmethod

5.1.4可接受标准Acceptanceciteria

无团块、不溶性颗粒和泡沫

Nolumpsandinsolubleparticlesshouldbevisibleandthesolutionshouldbefoamless.

温度结果留存供参考

制备粘合液200L配液罐

Preparebindingsolution变速搅拌器Step2inBF234005

Thetemperatureofthepasteisforinformationonly.

粘度结果留存供参考

Theviscosityofthepasteisforinformationonly.

5.1.5结果记录Resultsrecording

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在结果附件Script1中

Monitorandrecordthepre-definedmanufacturingprocessparametersandvariables,thenrecord

observationresults,thecommentsofprocessobrvationandtestreslutsarerecordedinScript1process

5.2干混工序Dry-mixing(Pre-mixing)

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/22ae.html