FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政策介绍

中国药事2009年第23卷第4期393

FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政

策介绍

张　宁1,2,平其能1

局药品审评中心)

摘要:　目的介绍FDA。制剂的生物等效豁免先后出台了4个指导原则,,结果与结论自生物药剂分类系统(BCS)提出以来,效性研究()关键词:　;FDA

中图分类号:1712　　文献标识码:B　　文章编号:100227777(2009)0420393203

IntroductionofFDA’sBiowaiverPolicyforIRSolidOralDosageForms

2

ZhangNing1,2andPingQineng1(1ChinaPharmacauticalUniversity,Nanjing210009;　CenterforDrugEvaluation)

ABSTRACT:　ObjectiveTointroduceFDA’sbiowaiverpolicyforIRsolidoraldosageforms.MethodsFourguidancesrelatedtobiowaiverforimmediaterelease(IR)solidoraldosageformsareissuedbyFDA.Theirmaincontentsaresummarizedhere,andthedraftingbackgroundispresented.ResultsandConclusionsSincetheintroductionoftheBiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS),invitrotestingasareliablesurrogateforaninvivoBEstudy(biowaiver)becomespossible.KEYWORDS:　IRsolidoraldosageforms;biowaiver;FDA

2

(1中国药科大学国际医药商学院,南京　210009;　国家食品药品监督管理

对于仿制的口服固体制剂、已上市的口服固体

制剂发生变更或者放大生产规模,通常是要求进行体内生物等效性研究来验证自研产品和被仿产品、变更前后产品、放大生产前后产品之间是否保持治疗学等效。但是,自生物药剂分类系统(BCS)提出以来,结合药物的溶解性和渗透性特点来分析处方组成以及制备工艺对于药物制剂在体内吸收行为的影响的研究不断深入,对于部分药物而言,采用体外溶出对比研究,来替代体内生物等效性研究,已成为可能。采用体外溶出对比研究,来替代体内生物等效性研究,即称之为“生物等效豁免”(biowaiver)[1]。

目前,FDA涉及生物等效豁免的相关指导原则主要有4个:普通口服固体制剂放大生产及上市

后变更(Immediatereleasesolidoraldosageforms1Scale2upandpost2approvalchanges,FDA,SUPAC2IR,1995);口服缓释制剂体内外相关性的建立、评估及应用(Extendedreleaseoraldosageforms:development,evaluationandapplicationofinvitro/invivocorrelations,FDA,IVIVC,1997);基于BCS分类系统考虑普通口服

固体制剂体内生物利用度及生物等效性的豁免[Waiverofinvivobioavailability(BA)andbioequivalencestudiesforimmediatereleasesolidoraldosageformsbasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem,FDA,BCS,2000];口服

制剂生物利用度和生物等效性研究的一般考虑(Bioavailabilityandbioequivalencestudiesfor

作者简介:张宁,主管药师;Tel:(010)685855662532

394orally

administered

drug

products2general

中国药事2009年第23卷第4期

类变更一般要进行体内生物等效性的验证。Ⅱ类变更需根据药物的治疗特点、溶解性和渗透性特点考虑体外溶出的要求,一般要考察变更前后产品在多介质中的溶出相似性(采用相似因子f2来进行计算)。如药物为高溶解性(药物单次最高剂量可溶解于250mLpH1～8的介质中)、高渗透性(口服吸收大于90%),且达到快速溶出(15min内在900mL011N盐酸中的溶出超过85%),则无需进行溶出相似性考察。

对于治疗指数窄的药物(therapeuticN。该NTIRegulations)中规定如果差别少于2倍,并且临床使用中需进行血药浓度监测和用量调整的药物即为治疗指数窄的药物。

considerations,FDA,BA/BE,2003)。由于缓释

制剂的情况比较复杂,本文重点介绍普通口服制剂生物等效豁免的相关内容。1　FDA,SUPAC2IR,1995

FDA在1995年发布的指导原则“Immediatereleasesolidoraldosageforms1Scale2upandpost2approvalchanges”[2],是各国药政管理当局中第一个关于普通口服固体制剂放大生产及进行上市变更后如何考虑研究工作的技术指导原则。该指导原则根据变更的程度,将变更分为3种情况:Ⅰ类变更(微小变更)、Ⅱ类变更(中度变更)、Ⅲ类变更(重大变更)。表1、更、Ⅰ,Ⅲ

表1　FDA对于不同变更的技术要求

变　更

处方变更　　　辅料变更幅度≤5%　　　　　　　辅料变更幅度≤10%　　　　　　　辅料变更幅度>10%生产地点变更　同一厂区内　　　　　　　相邻厂区　　　　　　　不同厂区生产规模变更　10倍以内　　　　　　　10倍以上生产工艺变更　验证范围内的变更　　　　　　　验证范围外的变更重大变更　　　

程　度Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更

符合溶出标准要求

多介质中的溶出相似性比较(除非为BCS分类Ⅰ及快速溶出药物)体内生物等效性研究符合溶出标准要求符合溶出标准要求

在标准中溶出条件下的溶出相似性比较符合溶出标准要求

在标准中溶出条件下的溶出相似性比较符合溶出标准要求

多介质中的溶出相似性比较(除非为BCS分类Ⅰ及快速溶出药物)体内生物等效性研究

技术要求

2　FDA,BCS(2000)

FDA在2000年发布的指导原则“WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate2ReleaseSolidOralDosageFormsBased

on

a

Biopharmaceutics

Classification

[3]

System”,明确了BCS分类概念,根据药物的溶

的药物不能给予生物等效豁免,对于BCS分类Ⅰ的药物可以考虑生物豁免,但尚需符合以下条件:

(1)该药物为非治疗指数窄的药物。目前FDA已经确定的治疗指数窄的口服药物有:氨茶

碱、茶碱、胆茶碱、双羟丙茶碱、苯妥因钠、丙戊酸、炔雌醇/孕酮、地高辛、洋地黄毒苷、华法令钠、卡马西平、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸异丙肾上腺素、米诺地尔、扑米酮、碳酸锂、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、盐酸普鲁卡因胺、左甲状腺素钠、环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司、丙戊酸/丙戊酸钠。

(2)药物制剂的辅料组成:药物制剂中不含有

解性和渗透性特点将药物分为4个群组。高溶解、高渗透药物属于BCS分类Ⅰ;低溶解,高渗透药物属于BCS分类Ⅱ;高溶解,低渗透药物属于BCS分类Ⅲ;低溶解、低渗透药物属于BCS分类

Ⅳ。其中,对于高溶解性的定义,将SUPAC2IR中规定的测定介质的pH由1～8调整为1～715,但是补充规定其中必须包含pH=pKa和pH=pKa±1的3种介质中的溶解度测定数据。

本指导原则指出,对于BCS分类Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ

可能影响活性成分吸收速率和吸收程度的辅料。具体判断的依据是所选辅料在FDA已经批准的普通口服固体制剂中已有使用,并且用量与其在处方中

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的作用相适合。特别说明某些辅料在大量使用时可能会影响药物吸收速度和程度,例如表面活性剂(吐温80)、甜味剂(甘露醇,山梨醇)等。

(3)该药物不是前药,并且不通过口腔吸收。(4)药物制剂的体外溶出特点:药物制剂能够达到快速溶出,即指药物在3种不同释放介质(pH112,415,618缓冲盐)中,在常规的溶出度测定方法(桨法50rpm或转篮法100rpm)下,于30min内溶出超过85%。

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相似因子的方法进行计算判断。4　FDA,IVIVC(1997)

FDA于1997年发布的指导原则“Extendedreleaseoraldosageforms:development,evaluation

[5]

andapplicationofinvitro/invivocorrelations”,

如果药物符合以上特点,并且和对照药(即桔

皮书中列出的对照药)在3种不同溶出条件下的溶出行为相似(采用相似因子比较法,f2>50),则可以豁免生物等效研究。上3种介质中。

SUPAC2IR指导原则的扩展和延伸,将生物等效豁免从变更的角度扩展到仿制药的申报,明确了可以考虑生物等效豁免的药物特点。3　FDA,BA/BE(2003)

FDA在2003年发布的指导原则“Bioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrug

[4]

products2generalconsiderations”,提出了对于新增规格产品免除生物等效性研究的考虑。其中指出,对于新增规格产品,如果和已上市规格保持主辅料比例的相似性并且符合一定的体外溶出要求,药物在治疗浓度范围内呈线性药代动力学,在已上市规格已进行过生物等效性研究的基础上,可免除新增规格的生物等效性研究。

对于主辅料比例相似性(proportionallysimilar)具体解释为:(1)不同规格产品的主辅料比例完全一致,比如50mg片剂所含辅料为100mg片剂所含辅料的一半,是25mg片剂所含辅料的两倍;(2)不同规格主辅料比例不完全一致,但是辅料的的变化程度不超过总重量的10%,即同SUPAC2IR中Ⅱ类变更的变化幅度要求一致;(3)对于活性较高的原料药(活性成分在处方中的比例较低,如≤5mg),不同规格产品的总重量基本保持一致(与进行了生物等效性研究的规格相比,产品的总重量差别在10%以内),不同规格产品所用辅料一致,仅是通过调整辅料的用量来调整主药量带来的总重量的差别。

对于溶出相似性的要求同前面一致,需在多种介质中进行不同规格溶出行为的比较研究,并通过

主要是针对缓释制剂而言的,通过建立体内外相关性,以体外溶出试验代替体内生物等效性研究。对于普通口服固体制剂而言,如果药物的溶出行为是吸收的限速步骤,则也有可能建立体内外相关性。对于BCSⅡ(低溶解性,)药物而言,,,,所以这里不做过多讨论。5　结语

目前,我国尚未在药品注册管理政策中提出生物等效豁免的概念。对于产品上市后的变更研究,在国家食品药品监督管理局的指导下,由药审中心牵头负责起草了相关指导原则,其技术要求同国外指导原则基本保持一致,现处于待发布状态。对于仿制的口服固体制剂,尚未提出生物等效豁免的相关政策,但是随着WHO对于尽可能减少不必要的临床试验(包括生物等效性试验)理念的倡导,相信在不久的将来,我们的药品注册体系中也会引入生物药剂分类系统(BCS)的概念,并逐步考虑生物等效豁免的实施。参考文献:

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