儿童性早熟临床治疗与动物实验研究进展(下)

研究进展

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继续教育

儿童性早熟临床治疗与动物实验研究进展（下）

戚颖

杨红舟

张永煜

（上海中医药大学中医方证与系统生物学研究中心２００９年《中国药师》杂志

国家级继续药学教育第１２单元

上海２０１２０３）

关键词性早熟；促性腺激素释放激素；滋阴泻火；综述中图分类号：Ｒ７２５．８

文献标识码：Ａ

文章编号：１００８Ｄ４９ｘ（２００９）０７ｍ８７８旬３

基酸的释放，促进抑制性氨基酸递质ＮＰＹ及８一ＥＮＤ的释放，对下丘脑ＧｎＲＨ周期性及紧张性分泌中心均可产生显著的抑制作用，使下丘脑ＧｎＲＨ神经元的功能活动明显降低，ＧｎＲＨ的基因表达水平明显下调，ＧｎＲＨ的合成及分泌明显减少，从而抑制下丘脑一垂体的促性腺功能，并可显著上调下丘脑室周核ＳＳ基因及蛋白表达水平，使肝脏及长骨干骺端软骨细胞胰岛素样生长因子Ｉ（ＩＣＦ Ｉ）基因的表达亦相应下调旧Ｊ，这可能是滋阴泻火中药能有效地治疗ＩｃＰＰ的主要作用机制之一。而益肾填精中药则可明显抑制ＮＰＹ的释放，使下丘脑ＧｎＲＨ神经元的功能活跃，下丘脑ＧｎＲＨ、垂体聆Ｈ、ｕＩ的基因表达水平显著上调，ＧｎＲＨ、两Ｈ、ＬＨ的合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑．垂体的促性腺机

１．２中医药治疗及机制

吴晨¨副认为，儿童性早熟以肾为根本，与肝脾活动也有关。肾为先天之本，主藏精主生长发育与生殖。小儿易肾阴不足，肾阴亏虚水不涵木则肝阴不足。刘传珍¨州认为，性早熟的病机既有阴虚火旺，又有脾肾两虚，更有痰湿凝滞，或见瘀滞脉络，尚有先天不足，又呈后天失调等因素。

中医认为特发性性早熟的病因为儿童营养失衡，后天培补太过，使肾气过早充盈，肾气过于亢盛。气有余便是火，火旺而肾阴相对不足，肾阴不足，无以制阳，肾的阴阳不平衡，造成性发育提前，是肾对生殖机能调节障碍的一种表现。病机为肾阴亏损，相火偏旺，阴阳平衡失调。病变主要责之肝肾，其发生多由肝郁化火或阴虚火旺、相火妄动所致。中医所谓的“肾”不是指现代医学的肾脏，而是指机体的神经内分泌调节系统，包括下丘脑一垂体．性腺轴、下丘脑一垂体．肾上腺皮质轴、下丘脑一垂体－甲状腺轴等。所谓“肾阴虚相火旺”实质上就是指这些调节轴提前发动和功能亢进。因此，根据性早熟患儿肾阴虚相火旺的病机，我国制定了滋肾阴泻相火诱导病情缓解的方药，为使达到正常青春期年龄的患儿更好的发育，制定了益肾填精中药。

有研究表明，滋阴泻火中药，可明显抑制中枢兴奋性氨

能㈣。

对于对身高的影响可能是滋肾阴泻相火中药使下丘脑室周核ｓｓ的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使腺垂体ＧＨ的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使肝脏及长骨干骺端ＩＧＦ－ｌ、ＢＧＰ的基因表达也相应显著下调，从而明显抑制下丘脑－垂体一生长轴及成骨细胞的功能活动；而益肾填精中药则可使下丘脑室周核ｓｓ的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使腺垂体ＧＨ的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使肝脏及长骨干骺端ＩＧＦ．１、ＢＧＰ的基因表达也相应显著上

６．下列说法正确的是

Ａ．正常的青春期发育过程受下丘脑－垂体一性腺轴（ＨＰＧＡ）调控Ｂ．人类幼年时期下丘脑ＧｎＲＨ神经元处于被性激素兴奋的状态

ｃ．一般认为女孩在９岁，男孩在８岁以前出现性发育征象，临床即可判定为性早熟。

Ｄ．男孩在性早熟患者中占大多数７．ＧｎＲＨ拮抗药的主要缺点是

Ａ．短效

Ｂ．抑制Ｇ１ｍ和性激素释放的效应是高度可逆的ｃ．显著减少骨皮质的厚度，从而削弱骨的强度Ｄ．不能广泛用于ｌＣＰＰ患儿８．下列说法错误的是

Ａ．由于近年来生活水平的改善、饮食结构的变化等诸多因素，性早熟的发病率显著增高

Ｂ．根据ＨＰＧＡ功能是否提前启动将性早熟分为中枢性、外周性及不完全性性早熟三种类型。

１

ｃ．性早熟病例中，ＩｃＰＰ最为常见

Ｄ．ＩｃＰＰ患者中多数有解剖学、病理学变化和中枢神经系统病变

９．下列不属于西医药治疗性早熟的药物或方案的是

Ａ．ＧｎＲＨａ与ＧＨ联用Ｃ．ＧｎＲＨａ和ＧｎＲＨ拮抗药０．下列说法错误的是

Ａ．ＧｎＲＨａ是目前国际公认治疗性早熟最有效的药物之一，没有任何副作用。

Ｂ．ＧｎＲＨａ与ＧｎＲＨ受体结合后有类ＧｎＲＨ作用，会引起短暂的Ｇ１１｛释放增加，使病情一过性加重。因此人们想到用ＧｎＲＨ拮抗药代替ＧｎＲＨａ。

ｃ．ＧｎＲＨａ治疗ＩｃＰＰ时，减少了ＧＨ的分泌，使骨龄进展减慢的同时也发生生长速度减慢，对改善最终身高不利。因此人们开始采用ＧｎＲＨａ与ＧＨ联合用药。

Ｄ．虽然西医药治疗性早熟的药物或方案很多，但都有其局限性或缺点。

Ｂ．知柏地黄丸

Ｄ．ＧｎＲＨａ

万方数据

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研究进展

中国药师２００９年第１２卷第７期

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Ｎｏ．７

调，从而明显促进下丘脑一垂体．生长轴及成骨细胞的功能活动‘１７，２¨。

临床实践旧。也证明，应用中医药不仅可减慢第二性征的发育，而且可明显减慢性早熟儿童的骨骼生长，延缓骨骼成熟，从而防止骨骼过早融合而改善最终身高。陈崇毅等旧。采用单纯滋阴降火中药治疗女童性早熟３８例，基本方：知母、黄柏各５～６９，生地、丹皮、泽泻、夏枯草、炙龟板各９～１０９，龙胆草、甘草各５９，麦芽１５９，每日ｌ剂，煎汤分２次服；部分病人服中药冲剂。疗程２—９个月，病情缓解后再服知柏地黄丸，每次６—８９，每日３次，以巩固疗效。叶进Ⅲ１给予４６例性早熟儿童中药抗早颗粒剂３～６个月。药物组成：陈皮６９，制半夏６９，茯苓１０９，知母１０９，黄柏６９，生地１０９，丹皮ｌＯｇ，夏枯草１０９，生山楂，枳壳１０９。每日ｌ剂，冲水１００Ｉｎｌ，分２次服。结果显效１６例，有效２０例，总有效率７８．２６％。治疗后女童临床症状改善明显，治疗前后ＦｓＨ、ＬＨ无明显变化，而Ｅ：水平明显降低，对女童乳房、子宫、卵巢、骨龄等临床指征也有明显好转。１．３中西医结合治疗

中西医结合治疗主要用于病程较长、病情较重的性早熟患儿。临床采用滋阴降火中药与安宫黄体酮联合治疗，两者疗效互补，不仅可使性征消退，而且能明显使患儿骨骼生长速度减慢，使最终身高预测值明显升高，预后良好。王晓宁呤１对达那唑、知柏地黄丸联合治疗ＩＣＰＰ的ｌ临床研究表明，联合治疗轻、中度女孩ＩｃＰＰ，可减慢骨骼生长，延缓骨龄成熟，改善最终身高，并且减轻患者的经济负担。蔡德培哺’对滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗女童ＩｃＰＰ的临床研究也表明，联合治疗的疗效优于单独治疗。２动物实验研究

目前国内外有关真性性早熟治疗等方面的实验研究，主要是给予相应药物诱导动物性早熟，再给予研究药物，考察性早熟动物模型与对照组动物各方面差异，进一步说明研究药物的作用机制及疗效。潘键Ⅲｏ每日１４：００和１６：００皮下给予２６日龄ｓＤ雌性大鼠注射兴奋性氨基酸受体激动药（Ｎ．甲基．ＤＬ．天冬氨酸），Ｒｏｔｈ等旧刊皮下给予５日龄雌性ｓＤ大鼠雄激素．达那唑３００帖，都可使雌性大鼠青春期提前发生，ＨＰＧＡ功能提前激活，模型组动物的阴道开口及出现第一个性周期的时间明显提前于对照组，且其提前出现的性发育特征与正常青春启动组相同。Ｂｒ｛ｅｔ等唧１用ｘ线脑室造影术使下丘脑双侧后核损伤，从而诱导１７．０—１７．９个月的猕猴性早熟。因为下丘脑后部具有抑制由垂体前叶产生ＧＴＨ及其释放的能力，下丘脑后都损伤可破坏或抑制某些通常调节通向垂体后叶腺体刺激强度的机制，使下丘脑对垂体的控制作用被解除，从而增加促性腺物质的产生，导致性腺的活动和性的成熟发育。

我国学者结合现代医学进行的动物实验研究，有力地论证了中医药治疗性早熟的确切疗效。田占庄等［驯对达那唑诱导的性早熟模型大鼠给予滋阴泻火中药，并用免疫组织化

万方数据

学ＡＢｃ法观察大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的表达；逆转录聚合酶链式反应（ＰＩ＇一ＰＣＲ）观察下丘脑ＧｎＲＨ

ｍＲＮＡ和垂体ＧｎＲＨ受体ｍＲＮＡ的表达。”一ＰｃＲ结果表

明，滋阴泻火中药可通过下调下丘脑ＧｎＲＨｍＲＮＡ的表达，抑制ＧｎＲＨ的合成；免疫组化结果表明，下丘脑ＧｎＲＨ阳性神经元数目增多，可能滋阴泻火中药也抑制了下丘脑ＧｎＲＨ

的释放，提示滋阴泻火中药有抑制Ｈ毗～过早启动的作用。

沈自尹等㈨１发现：在青春期大鼠灌胃滋阴泻火药２５ｄ后，从内侧基底下丘脑的脑片孵育法可观察到，给药组下丘脑Ｇｎ—ＲＨ的储备量显著减少，提示滋阴泻火药可抑制下丘脑Ｇｎ－ＲＨ的合成。从下丘脑内侧视前区的推挽灌流法不但观察到给药组ＧｎＲＨ脉冲释放的幅度和频率都明显减低，同时还有兴奋性氨基酸递质（门冬氨酸和谷氨酸）的释放明显减少，而抑制性氨基酸递质（＿ｙ一氨基丁酸）及ｐ－内啡肽的释放则明显增加。沈皓ｐｕ等人也进一步说明，滋阴泻火中药还可抑制内侧基底下丘脑去甲肾上腺素（ＮＥ）的释放，促进下丘脑视前区多巴胺（ＤＡ）、神经肽Ｙ（ＮＰＹ）的释放，使下丘脑内侧视前区、弓状核、正中隆起部位ＮＰＹ蛋白表达增加。３展望

迄今为止，国内外研究均认为ＧｎＲＨａ已成为ＩＣＰＰ治疗的首选。但就目前我国的国情来说，其价格昂贵、可能存在对生育力远期潜在危险的缺点，难以在我国普遍推广应用。我国学者经过多年的临床和实验研究认为，滋肾阴泻相火和益肾填精中药价格低廉、副作用小，可延缓骨龄的增速，调整患儿的青春发育进程，有利于改善最终身高。因此中医药或中西医结合的方法不失为我国治疗ＩｃＰＰ经济、实惠、可行的发展方向，值得研究运用。但目前研究工作尚处起步阶段，存在一些问题需要解决：①基础研究工作做得不够，多以临床观察为主，缺乏实验研究的支持，致使医学界的普遍认同感差；②诊断分型与观察指标没有统一规范的标准，使各资料之间缺乏可比性，影响了疗效的可信度；③缺乏有效的组织研究和对有效方药的筛选，且对中药的作用机制仍缺乏系统的实验研究。

（完）

参考文献

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毋７９

研究进展

ｗｗｗ ２９）ｒｓ ｏｒｇ

继续教育

身高。

４．滋阴泻火中药的主要作用机制是

Ａ．可明娃抑制ＮＰＹ的释放

Ｂ．使下丘脑ＧｎＲＨ神经元的功能活跃Ｃ．促进下丘脑．垂体的促性腺机能

Ｄ．抑制中枢兴奋性氨基酸的释放，促进抑制性氨基酸递质的释

Ｊ，ｄ

２４叶进．中药抗早颗粒荆治疗女童性早熟４６例［Ｊ］．辽宁中医杂志，２００７，３４

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药，２００４，３０（２）：１２０．１２ｌ

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放，使下丘脑ＧｎＲＨ神经元的功能活动明显降低５．下列动物模型的造模方法不是性早熟模型的是

Ａ．皮下注射达那唑ｃ．皮下注射曲普瑞林核损伤

６．下列说法正确的是

Ａ．中西医结合治疗主要针对病程较短、病情较轻的性早熟患儿Ｂ．滋阴泻火中药联用甲地孕酮可以治疗性早熟

ｃ．性早熟女童经中药治疗后，临床症状改善明显，但患儿的乳房、子宫、卵巢、骨龄等临床指征没有明显好转

Ｄ．中西医结合治疗性早熟的效果不比单用中药治疗的效果好７．下列物质对青春期的调控作用与其他三个不同的是

Ａ．．ｙ一氨基丁酸Ｃ．Ｎ一甲摹一Ｄ一天冬氨酸

Ｂ．门冬氨酸Ｄ．谷氨酸

Ｂ．皮下注射Ｎ一甲基．ＤＬ一天冬氨酸Ｄ．ｘ线脑室造影术使下丘脑双侧后

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３０沈自尹，蔡德培．从分子水平研究补肾法对性早熟与衰老的调控规律［Ｊ］．

中国中西医结合杂志，２００５，２５（６）：５４９－５５１

３ｌ沈皓，蔡德培，陈伯英．补肾中药对下丘脑 垂体促性腺机能的影响［Ｊ］．中

西医结合学报，２００４，２（１）：５３＿５５

８．我国学者结合现代医学进行的动物实验研究结果证明了中医药治疗性早熟的确切疗效。下列研究成果错误的是

【思考测试题】

单项选择题

１．中医上认为的肾是指

Ａ．肾脏

Ｂ．下丘脑一垂体一性腺轴

活动

Ａ．滋阴泻火中药抑制下丘脑．垂体．生长轴及成骨细胞的功能

Ｂ．滋阴泻火中药有抑制ＨＰｃＡ过早启动的作用

ｃ．益肾填精中药町明显抑制ＮＰＹ的释放，使下丘脑ＧｎＲＨ神经元的功能活跃

Ｄ．益肾填精中药使腺垂体ＣＨ的基因表达、蛋白表达水平显著下调

９．在我国中医药治疗性早熟的优势是

Ａ．町以控制和减缓第二性征成熟程度和速度Ｂ．可以延缓骨龄的增速，调整患儿的青春发育进程ｃ．价格低廉、副作用小，符合我国国情Ｄ．不仅町使性征消退，而且预后良好

１０．中医药或中西医结合治疗性早熟的方法值得进一步研究，今后我们的研究方向不包括

Ａ．致力于有效方药的筛选

Ｂ．致力于研究治疗所有类型性早熟的中药ｃ．着莺进行大量基础性研究，阐明中药作用的机制Ｄ．最好统一规范临床诊断分型与观察指标

Ｃ．下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴Ｄ．神经内分泌调节系统２．中医认为性早熟的病机是

Ａ．肾阴虚相火旺Ｃ．脾阳虚３．下列说法错误的是

Ａ．根据性早熟的病机，我国制定了益肾填精诱导病情缓解的方药，为使达到正常青春期年龄的患儿更好的发育，制定了滋肾阴泻相火中药。

Ｂ．滋阴泻火中药可使肝脏及长骨干骺端软骨细胞ＩＧＦ—Ｉ基因的表达亦相应下调

Ｃ．益肾填精中药则町明显抑制ＮＰＹ的释放

Ｄ．中医药不仅可减慢第二性征的发育，而且可明显减慢性早熟儿童的骨骼生长，延缓骨骼成熟，从而防止骨骼过早融合而改善最终

Ｂ．肝阳上亢Ｄ．肝血虚

２００９年《中国药师》杂志国家级继续药学教育

姓名：学员注册编号：试题ｌ试题２试题３试题４试题５

ＡＡＡ

第１２单元答题卡

请用２Ｂ铅笔把正确选项后面的圈涂黑

ＯＯＯ

ＢＢ

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Ｃ

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试题６试题７试题８试题９试题１０

Ａ

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ＣｏＣｏＣＣＣ

ＤｏＤＤＤ

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ＡｏＡＡＡ

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