伸筋接骨胶囊改善骨折(气滞血瘀证)的随机、双盲、多中心平行对照Ⅲ期临床研究_卢勇

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辽宁中医杂志2012年第39卷第4期

伸筋接骨胶囊改善骨折（气滞血瘀证）的随机、

双盲、多中心平行对照Ⅲ期临床研究

卢勇，王燕，吕发明，程国杰

（新疆维吾尔自治区中医医院新药临床试验机构，新疆乌鲁木齐830000）

摘

要：目的：在Ⅱ期临床试验基础上，进一步客观评价伸筋接骨胶囊改善骨折气滞血瘀证的安全性及有效性。方

采用骨折挫伤胶囊为对照，随机、双盲、多中心平行对照临床试法：符合骨折（气滞血瘀证）受试者474例进入临床试验，

验设计方法，每次4粒，每日3次。连服4～6周为1个疗程。结果：（1）试验组显效率为90.8%，总有效率为99.7%（n=316）；对照组显效率为87.3%，总有效率为99%（n=102）；扣除中心效应，显效率和总有效率，两组比较差异无统计学意义（P＞05）。（2）试验组和对照组中医证候积分均有疗后低于疗前（P＜0.01）。而两组疗后积分比较组间无差异（P＞0.05）。（3）中医症状单项疗效比较，试验组疼痛与肿胀消失时间均低于对照组（P＜01）。（4）试验组不良事件及不良2.00%，3.40%。两组比较未显示出统计学差异。结论：伸筋接骨胶囊可有效促反应率分别为2.20%，对照组为3.40%，进骨折愈合，改善中医证候疗效不劣于骨折挫伤胶囊，并在改善骨折早期出现的疼痛、肿胀等症状方面具有一定的优势，且具有较好的安全性。

关键词：伸筋接骨胶囊；骨折；气滞血瘀证；随机对照试验中图分类号：R274．1

文献标识码：A

文章编号：1000－1719（2012）04－0582－04

AMulticentered，Double－BlindRandomizedParallelControlledTrialsofShenjinJieguCapsulein

ImprovementofFractureofSyndromeofQidepressionandBloodStasis

LUYong，WANGYan，LVFa-ming，CHENGuo-jie

（TraditionalChineseMedicalHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion，UrumQi830000，Xinjiang，China）Abstract：Objective：BasedonthePhaseⅡclinicaltrial，afurtherobjectiveevaluationofShenjinJieguCapsulefortreatingfracturesofsyndromeofQidepressionandbloodstasiswasmade．Methods：474casesweresubjectsinclinicaltrials，GuzheCuos-hangCapsulewasusedascontrol．Amulticentered，double－blind，randomizedparallelcontrolledtrialwasdesigned，4pills，3timesaday．4～6weekswasacourseoftreatment．Results：（1）TheeffectiverateinShenjinJieguCapsulegroupwas90．8%，in3

讨

论

合用，其抑制作用明显增强，各合用组与DDP组比，具

有显著性差异（P＜0.05～0.01）。大黄虫丸含药血清能显著阻滞人肺腺癌PAa细胞于G0－G1期，诱导

并随药血清浓度的增加、作用时间的延肿瘤细胞凋亡，

长其作用明显增强。

综上所述，大黄虫丸的抗肿瘤、抗转移作用可经其发挥作用口服药物在体内实现。但限于经费所限，

的有效成份是药物原型抑或是口服进入机体后的代谢产物所产生的活性成份，还有待深入研究。如进一步扩大研究病种，延长观察时间，并扩大临床观察病例、

检测肿瘤患者与血瘀形成相关的其它细胞因子、基因的动态变化，同时继续深入研究其药物有效成份，将对以活血化瘀治法为主的抗肿瘤新药的开发提供重要的科学依据。

参考文献

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大黄虫丸主要大黄、虻虫、水蛭、桃仁、杏仁、干蛴螬、黄芩、地黄、芍药、甘草12味中药组成，具有漆、

补虚缓中，祛痰生新之功，临床上多用于治疗久病正虚而有血瘀之证。其抗肿瘤机理主要为调控癌基因与抑癌基因、诱导细胞凋亡、直接杀伤肿瘤细胞、直接改善血瘀证的客观指标抗肿瘤及调节免疫功能增强抗肿瘤作用等

［3］

。

本实验用血清药理学方法以不同浓度的大黄虫丸含药血清与高转移人肺腺癌PAa细胞株共同孵育，于不同时间观察，并与空白血清作对照。结果表明大黄虫丸含药血清对体外培养人肺腺癌PAa细胞株生长具有明显抑制作用，并随药血清浓度的增加、作用20%药血清作用24、48、时间的延长抑制作用增强，

72h抑制率分别为35.29%、39.12%、44.73%，与DDP

收稿日期：2011－10－05

作者简介：卢勇（1960－），男，新疆乌鲁木齐人，主任医师，博士研究生

导师，学士，研究方向：中医骨伤。

通讯作者：王燕（1975－），女，陕西汉中人，主治医师，博士研究生。

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controlgroupwas87．3%；andnosignificantdirrerenceswereobservedbetweenthetwogroups（P＞0.05）．Thetotaleffectiverateinexperimentalgroupwas99．7%，incontrolgroupwas99%，therewasnosignificantdirrerencesintwogroups（P＞0.05）．（2）TCMsyndromescoreaftertreatmentinexperimentalandcontrolgroupswerelowerthanthatbeforetreatment（P＜0.01）．Thetwopointsaftertreatmenthadnodifferencesbetweengroups（P＞0.05）．（3）ComparisonofefficacyofTCMindividualsymp-toms，painandswellinglosttimeintheexperimentalgroupwerelowerthanthoseinthecontrolgroup．（4）Analysisofadversee-andtheincidenceofadversere-ventsandadversereactions：theincidenceoftheadverseeventsinexperimentalgroupwas2．2%，

actionwasalso2．0%．Inthecontrolgroup，theincidenceoftheadverseeventswas3．4%，andtheincidenceoftheadversereac-tionwas3．4%．Theincidenceofadverseeventsandadversereactionratesbetweenthetwogroupsshowednosignificantdiffer-andtheeffectisnotinferiortoence（P＞0.05）．Conclusion：ShenjinJieguCapsulecaneffectivelypromotetheefficacyofTCM，

GuzheCuoshangCapsule．Andithascertainadvantagesonimprovingtheearlystageoffracturepain，swellingandothersymptomsandhasbettersecurity．

Keywords：ShenjinJieguCapsule；fracture；syndromeofQidepressionandbloodstasis；randomizedparallelcontrolledtrials伸筋接骨胶囊是广州市昊健丹医药研发有限公司、南京中医药大学根据老中医徐木金家传验方经现代科学方法研制而成的中药新药6类制剂（临床试验批件号：2004L05090），由骨碎补、续断、方海、当归、儿自然铜等药组成，具有益肾壮骨、袪瘀生新、消肿定茶、

伸筋接骨的功效，主要用于促进骨折复位后的愈痛、

合。Ⅲ期临床研究是在Ⅱ期临床研究的基础上，以阳性药骨折挫伤胶囊为对照，进一步客观评价伸筋接骨胶囊治疗骨折（气滞血瘀证）的有效性和安全性。试验设计采用随机、双盲、多中心平行对照。自2006年8月—2008年6月，全国共有8家新药临床试验机构入组病例数474例，试验疗程4～6周。现将伸参加，

筋接骨胶囊对骨折气滞血瘀证证候及症状疗效报道如下。11.11.1.1

资料与方法研究对象样本量估算

根据《药品注册管理办法》要

～65岁。⑤知情同意并签署知情同意书者。1.1.5

排除标准

①由骨病（良性或恶性肿瘤、结

骨髓炎、内分泌代谢性等因素）所致的病理性骨折核、

者。②开放性骨折并有软组织缺损或感染者。③哺妊娠或正准备妊娠的妇女。④过敏体质或对本试乳、

脑、肝、肾、造血系统、验药物成份过敏者。⑤合并心、

内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者；或本身病情危重，难以对新药的有效性和安全性作出确切评药物滥用史者。⑦近1个价者。⑥怀疑或确有酒精、月内参加过其他新药临床研究者。1.21.2.1

研究方法随机方案

本次试验共8个中心，用DAS1.0

《中心编码随机数字表》，软件包产生得到各中心的随机编码。再用DAS1.0软件按参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字分组表。将患者随机分到试验组或对照组。1.2.2

盲法设计

各个中心所分配的受试者药物编

号是随机的，由申办者会同统计分析人员进行编盲。各中心药物编号连续，在分配药物时按编号依次发放。1.2.3

治疗方案

试验组：伸筋接骨胶囊（广州市昊

健丹医药研发有限公司提供。生产批号：060428，规

求，中药6类新药Ⅲ期临床试验试验组病例数不少于300例，同时考虑试验病例脱落率不超过20%，本试验其中治疗组360例，对照的设计样本量确定为480例，组为120例。1.1.2

外伤性骨折诊断标准

参照2002年《中药新

（试行）关于中药新药治疗外伤性骨药临床指导原则》

折的临床指导原则制定。①有直接或间接暴力的外伤史。②无并发症的单纯骨折且全身症状不明显或不严重。③局部症状：有疼痛和压痛、肿胀、功能障碍、畸异常活动、骨磨擦音。④X线检查：可以明确骨折形、

可确认骨折类型、移位方向、骨折端形态等局的诊断，

部变化，并排除病理性骨折。1.1.3

气滞血瘀证辨证标准

①主症：骨折，疼痛，肿

胀，瘀斑，功能障碍。②次症：口渴，尿赤短少，便秘。③舌象：舌质红或有瘀斑，苔黄。④脉象：脉浮数或脉弦紧。具备骨折及其余主症1项，次症1项以上结合舌脉即可诊断。1.1.4

纳入标准

①符合肋骨、肱骨近端、桡骨远端、

髌骨、踝部骨折西医诊断标准者。②符合骨折中医证候气滞血瘀证诊断标准者。③属新鲜性骨折、经骨折整复固定后，达到功能复位3天以内者。④年龄在18

每次4粒，每日3次，连服4～6格：0.35g/粒）：口服，

周为1个疗程；对照组：骨折挫伤胶囊（远达药业集团哈尔滨中药六厂有限公司公司生产。国药准字Z23020323，批号：060401）：口服，每次4粒，每日3次，连服4～6周为1个疗程。

除试验用药外，观察期间禁止使用其它治疗骨折以及影响疗效评价的其他中西药或有活血化瘀作用，

物和治疗手段。为符合伦理要求若遇患者疼痛，可使用一定的止痛药物。1.2.41.2.5

观察指标

人口学资料、骨折气滞血瘀证的相

显效：症状消失或证

关症状及舌脉、安全性指标。

中医证候疗效评价标准

候积分减少≥70%。有效：症状好转或证候积分减少≥30%且＜70%。无效：未达到以上标准者。积分减分率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。1.2.6

统计方法

数据集选择符合方案集（PPS），数

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据管理采用Epidata3.0软件；统计分析采用SAS9.1.3和DASforClinicalTrial3.0软件分析，结果互P值小于相验证。所有的统计检验均采用双侧检验，

或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。计量资料：采用t检验、秩和检验。计数资料：采用卡方Fisher精确检验等；等级资料采用Ridit分析，检验、CMH法。1.2.7

伦理学要求

本临床试验严格遵守赫尔辛基

威尼斯、香港、南非、爱丁堡修改的版宣言（经东京、

本）的人体医学研究的伦理准则和中国GCP（2003年版）相关规定以及有关法规。知情同意书及有关本临床试验的信息资料由伦理委员会审查及批准。研究者以口头和书面两种方式告知有关本次试验的详细情况，并给以足够时间考虑，自愿同意参加，并签署书面知情同意书。知情同意书由受试者（或受试者监护人）签署，并注明日期及联系方法，以便研究者随时了解受试者治疗情况，并提醒受试者及时复诊，避免失访。同时，研究者将自己的联系方式留给受试者，以便受试者在病情出现变化时能及时与研究者取得联系。每份已签署的知情同意书由研究者妥善保存、归档。22.1

结

果一般情况

试验共入组474例，其中试验组入组356例，完成316例（88.8%），脱落39例（11%），剔除1例（0.3%），原因为误诊；对照组入组118例，完成102例（86.4%），脱落16例（13.6%）。试验组和对照组完成试验情况，经卡方检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。随机试验流程如图1

。

分级I级II级Ⅲ级IV级V级合计

表2骨折部位肋骨骨折肱骨近端骨折桡骨远端骨折髌骨骨折踝部骨折

肋骨骨折+肱骨近端骨折

合计

表3试验组348（98.3）6（1.7）0（0.0）0（0.0）0（0.0）354

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入选病例西医诊断分析［例（%）］

试验组38（10.7）27（7.6）213（60.0）19（5.4）58（16.3）0（0.0）355

对照组11（9.3）7（5.9）73（61.9）10（8.5）16（13.6）1（0.8）118

统计量0.154

P值0.694

入选病例基线X线评定［例（%）］

对照组115（98.3）2（1.7）0（0.0）0（0.0）0（0.0）117

统计量－

P值1.000

方法Fisher

2.3中医证候分级疗效比较

试验组显效率为90.8%，总有效率为99.7%（n=

316）；对照组显效率为87.3%，总有效率为99%（n=102）；扣除中心效应，显效率和总有效率，两组比较差异无统计学意义（P＞05），结果见表4。

表4组别试验组对照组

中医证候疗效判断综合分析（疗后）（PPS）［例（%）］例数316102

显效287（90.8）89（87.3）

有效28（8.9）12（11.8）

无效1（0.3）1（1.0）

总有效99.799.0

CMHχ2检验：试验组显效率，扣除中心间变异，与对照组综合比较，Q=1.074，P=0.300总有效率，CMHχ2检验：试验组与对照组综合扣除中心间变异，

比较，Q=0.644，P=0.422。2.4

中医证候积分组间及组内比较

对试验组及对照组中医证候积分组间及组内进行

图1

随机对照流程图

比较，结果列成表5。PPS分析结果表明，与基线（疗前）相比，试验组和对照组中医证候积分均有疗后低于疗前（P＜0.01）。而两组疗后积分比较组间无差异（P＜0.05）。

表5

时间疗前

例数Mean±SD

证候积分16.80±4.5817.28±4.58t=0.9850.325

疗后

Mean±SD

中医证候总积分组间和组内比较（PPS）试验组31616.85±4.602.30±2.00

对照组10217.14±4.512.46±2.6233.559/0.000

0.5550.555

0.5790.580

t检验t＇检验

统计量

P值

方法

2.2两组患者基线情况

通过对主要人口学指标和基线特征数据的分析表

明试验组和对照组病例分布均衡性良好（P＞0.05）（表1）。两组入选病例西医诊断及基线X线评定组间差异均无统计学意义（P＜0.05）（表2～3）。说明试验组和对照组之间具有可比性。

表1

组别

例数（男/女）

两组基线情况比较年龄（岁）

病程（d）1.65±0.721.61±0.71t=0.6100.542

伸筋接骨胶囊组355（143/212）46.01±14.01骨折挫伤胶囊组

统计量P值

118（54/64）χ2=1.0950.295

46.03±13.45t=0.0150.988

配对t值/P值58.398/0.000

2.5中医单项症状疗效比较

治疗后中医症状单项消失率，经卡方检验，试验组

和对照组组间差异均无统计学意义（P＞05）。结果见图2。

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3

讨

论

骨折是创伤骨科临床常见多发病，可导致肌体局部肿胀、疼痛、畸形、活动障碍等，严重影响人们的健康。中药能改善骨折部位的血液供应，促进局部血肿

促进骨折部位骨基质钙盐沉积，提高骨的吸收与机化，

痂的质量及生物力学性能，提高微量元素含量，加速骨

基质的合成，以及从分子水平促进各种内源骨源性生长因子的表达等

［1－2］

。在骨痂形成期，续伤接骨药如

图2骨折各主要症状消失率比较

自然铜等含有丰富胶原、钙盐和微量元素，参与蛋白合

［3］

成酶代谢过程，有利于骨质修复。骨碎补、细辛等既又能兴奋垂体－肾上腺系统，从能兴奋中枢神经系统，

［4］

而改善全身性功能状态，加快损伤修复。已有多篇小样本研究文献从不同角度报导中医药对骨折愈合直

［5－7］

。接或间接影响作用

《黄帝内经》伸筋接骨胶囊遵循中有关肝主筋，肾

气血濡养经络骨节等论述，依据“跌打损伤，皆主骨，

瘀血在内而不散也，血不活则瘀不能去，瘀不去则折不“瘀去、能续”和新生、骨合”的指导思想，充分利用活

方法

两组疼痛消失时间比较结果见表6。试验组疼痛对照组疼痛消失时间消失时间为（24.59±6.71）天，

为（27.50±5.26）天，经t检验，两组间差异有统计学意义（P＜05）。试验组肿胀消失时间为（20.63±7.50）天，对照组疼痛消失时间为（24.29±7.78）天，经t检验，两组间差异有统计学意义（P＜05）。

表6

时间

疼痛消失时间例数Mean±SD肿胀消失时间例数Mean±SD

疼痛和肿胀消失时间（天）试验组16724.59±6.71

24920.63±7.50

对照组4827.50±5.26

8324.29±7.78

3.812

0.000t检验

2.770

0.006t检验

统计量

P值

培肝益肾的药物纠正骨折创伤而引起的脏腑、血化瘀，

经络、气血功能紊乱，达到促进骨折愈合的目的。本文通过伸筋接骨胶囊Ⅲ期临床试验474例受试

结果显示，试验组和对照者中医证候及症状疗效分析，

组中医证候积分均有疗后低于疗前，而两组疗后积分提示伸筋接骨组疗效不劣于比较组间无差异（表5），

阳性对照组。骨折主要单项症状疗效分析结果表明，

伸筋接骨组疼痛平均消失时间为（24.59±6.71）天，对照组疼痛消失时间为（27.50±5.26）天，经t检验，两组间差异有统计学意义（表6）。试验组肿胀消失时对照组疼痛消失时间为间为（20.63±7.50）天，

（24.29±7.78）天，经t检验，两组间差异有统计学意义（表6）。提示伸筋接骨组疼痛及肿胀消失时间均短于对照组。两组中医证候分级疗效比较未显示出统计两组也学差异（表4）。不良事件及不良反应率比较，

未显示出统计学差异（表7～8）。

上述研究结果表明，伸筋接骨胶囊与对照药骨折

在改善中医症状方面较对照组有一定挫伤胶囊相比，

优势，对于骨折导致的疼痛和肿胀有更快的止痛和消

肿效果，可有效促进骨折愈合，改善中医证候，且无严具有较好的安全性。重不良事件和重要不良事件发生，

参考文献

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2001，7（5）：239－240．导报，

2.6不良事件和不良反应分析

试验组有8例发生不良事件，不良事件发生率为

2.2%，7例判断为不良反应，不良反应发生率为2.0%，对照组有4例发生不良事件，不良事件发生率4例均判断为不良反应，不良反应发生率为为3.4%，

3.4%。不良事件发生率和不良反应发生率两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表7～8）。试验组8例不良事件中恶心、呕吐、胃脘不适3例，均为轻度，未作纠正治疗，后消失，无后遗症；ALT轻度升高3例，未随访复查结果恢复正常；1例药物性皮作纠正治疗，

炎，停用药物后消失；1例全身皮疹，停用药物，服用扑尔敏后皮疹完全消退。对照组4例不良事件中转氨酶轻度升高2例，未作纠正治疗，随访复查结果恢复正

9

常；1例白细胞降低（2.8×10/L），受试者失访，未复

查；1例皮肤痒，轻度，未作治疗，消失。两组均没有出现严重不良事件和重要不良事件。

表7

项目无有合计

试验组348（97.8）8（2.2）356

表8

不良反应

是否合计

试验组7（2.0）349（98.0）

356

不良事件［例（%）］对照组114（96.6）4（3.4）118

不良反应［例（%）］对照组4（3.4）114（96.6）

118

－－

0.478

χ2

P值

－－

0.504

χ2

P值

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/1phm.html