线粒体功能障碍

非酒精性脂肪性肝炎的线粒体功能障碍

Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机理目前还不明确，其机制也有待阐明。线粒体功能障碍在不同程度上参与NASH的发病，因为它损伤脂肪肝的内环境稳定，并且诱导自由基的过多产生，进而触发脂质过氧化反应和细胞死亡。在本文中，我们讨论了线粒体在脂肪代谢、能量平衡、活性氧产生中的作用，集中研究线粒体损伤和解偶联蛋白在NASH形成的病理生理学过程中的作用。并且讨论了一些定向线粒体的分子的潜在作用。

关键词：ATP平衡；脂肪酸氧化作用；人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE）；线粒体；NASH；活性氧；解偶联

肝脏线粒体：结构和功能 肝细胞在糖类、脂质和蛋白质代谢过程中起关键作用。来源于脂类和糖类代谢的酶解物通过线粒体的作用产生ATP（1）。每一个肝细胞包含大约800个线粒体（占整个细胞容积的18%），这些线粒体在脂肪酸的氧化和氧化磷酸化过程中其关键作用（2）。线粒体有两层膜—内膜和外膜—这两层膜围成一个密集的细胞基质（3）。线粒体膜由一个磷脂双层和蛋白质组成。线粒体外膜包含许多名为孔道蛋白的膜内在蛋白质。这种蛋白质含有一种通道可以渗透小于5000Da的分子，而大分子主要通过线粒体膜转运蛋白来转运（4）。另一方面，线粒体内膜是不可渗透的，因为他们不包含孔道蛋白，但是含有可以调整代谢产物进出细胞基质通道的特殊运输蛋白。此外，

（5）蛋白质负责呼吸链的氧化反应并且ATP合酶也位于线粒体膜的内部。

当前线粒体内膜的模型表明它是连续的并且形成被称作嵴的内转，它的数量和形态反映线粒体对细胞的能量需要的反应(3)。线粒体基质是一种含水层包含一种高密度蛋白，包括丙酮酸和脂肪酸氧化作用以及柠檬酸循环所需的酶类。已经经过鉴定的大约700多种线粒体蛋白质中，有200多种只存在肝脏线粒体中（7）。大多数线粒体蛋白质由核DNA编码，但是还有一些由线粒体DNA（mtDNA）编码。mtDNA是一种位于线粒体基质的圆形的、双链的分子。由于它靠近内膜，缺乏保护性组蛋白以及不完善的DNA修复机制使它对氧化损伤极端敏感

（8）

。

脂肪酸氧化作用

肝脏游离脂肪酸（FFAs）可能有不同的来源： 脂肪组织 乳糜微粒水解 重新合成

假如能量需要很低，肝脏的游离脂肪酸就被酯化为甘油三酯储存

在细胞液中或者分泌到血浆中作为极低密度脂蛋白。另一方面，在能量不足的情况下，游离脂肪酸被用于以下方面：

通过线粒体和过氧化物酶参与??氧化； 通过内质网参与??氧化。

线粒体催化大量短、中和长链游离脂肪酸的?氧化，这一途径构成了脂肪酸氧化供能的主要过程。过氧化物酶优先参与缩短长链脂肪酸的?氧化（9）。但是过氧化物酶途径在数量上是很少的（10）。

短链和中链脂肪酸可以自由进入线粒体，相反，长链脂肪酸被活化成定向酯化的脂酰辅酶A，或者激活线粒体的?氧化。

线粒体的?氧化可以分成两个主要部分： 获取酰基进入线粒体氧化的过程；

通过氧化去除两碳单位（乙酰基）缩短线粒体内链。

????????长链脂肪酸活化成脂酰辅酶?酯不能直接通过线粒体内膜，而且

线粒体通道是控制和调节?氧化的关键点（11）。跨越线粒体膜传输包括三个不同阶段：

酰基从辅酶A转移到肉碱，由肉碱催化棕榈酰转移酶(CPT) 1； 膜间隙通过酰基肉毒碱转移酶转运、催化；

由CPT2（图1）重新转化到线粒体内膜内表面的脂酰辅酶A。

（12）

CPT1作为线粒体脂肪酸的入口，是肝脏?氧化量的主要调节器：

它的活性被脂肪酸合成的第一步产物丙二酸单酰辅酶A抑制。?氧化包括四个单独的反应从而产生递电子体(NADH 和 FADH2)，在线粒体呼吸链复合体IV传递电子把O2还原成H2O。通过氧化磷酸化过程，加上呼吸链的电子传递以ATP的形式产生的能量是固定的。

线粒体呼吸链和ATP合成

线粒体呼吸链包括四种呼吸复合物(I–IV)可以把递电子体

(NADH 或者 FADH2 )转化成氧化的辅酶 (NAD

+

和FAD)；在氧化过程中

NADH和FADH2 把它们的电子传递到呼吸链的第一复合物。通过复合物I, III和IV传递电子，与从基质到膜间隙的质子泵连接。复合体V 是ATP合酶（图1）（13）

游离脂肪酸氧化作用使NAD+ 和FAD转化成NADH和FADH2，这通过线粒体呼吸链反复转化。根据米歇尔的化学渗透原理，通过线粒体的电子传递与从基质到线粒体膜间隙的质子泵相配合，产生膜电位

（14）

。当

需要能量时，质子通过ATP合酶的F0部分重新进入基质，引起一个位于ATP合酶的F1部分的分子旋转体的旋转和ADP转化成ATP。

线粒体的呼吸作用程度依赖于ADP转化为ATP合酶。ADP和ATP穿过内膜的程度由腺苷酸转移酶活性来调节平衡，这种酶从线粒体内挤出ATP交换细胞溶质的ADP。?

??????肝细胞合成ATP主要有两种途径：细胞质内的糖酵解，和线粒体膜内的氧化磷酸化。使用葡萄糖作为底物，氧化磷酸化产生比糖酵解多大约17倍的ATP。因此，氧化磷酸化代表需氧生物的ATP的主要来源。呼吸调节是使氧化磷酸化的ATP合成比率与ATP的利用率相适应的反馈机制。尽管大多数的氧化磷酸化蛋白质由核基因组编码，一些呼吸链复合物的主要亚基只由mtDNA编码（15）。通常认为mtDNA在人类疾病和衰老中起主要作用，归因于线粒体内氧化磷酸化能力的缓慢降低

（16-18）

。

图1：线粒体电子传递链。经过从细胞质到线粒体基质的特殊转运，丙酮酸盐（A）和游离脂肪酸（B）经过氧化作用提供递电子体以递送电子，通过呼吸链作用把氧还原成水（C）。通过这些氧化还原反应产生电子转运， 这与通过复合物Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的质子泵相配合，产生的质子动力势被复合物Ⅴ利用来产生ATP（D）。通过复合物Ⅰ和Ⅲ的作用，氧分子的部分还原可能会导致超氧阴离子根的形成，这些离

子根能被过氧化物歧化酶依次转化为过氧化氢，过氧化氢能依次被过氧化氢酶解毒为水（E）。

c：细胞色素c；CAT:过氧化氢酶（Catalase）；CⅠ:复合物Ⅰ；CⅡ:复合物Ⅱ；CⅢ:复合物Ⅲ；CⅣ:复合物Ⅳ；CⅤ:复合物Ⅴ；CPT1：肉毒碱棕榈酸转移酶1；FFA：游离脂肪酸;OMM：线粒体外膜；PDC：丙酮酸脱氢酶复合物；Pyr：丙酮酸盐;Succ:琥珀酸盐;Q10:辅酶Q10；SOD:过氧化物歧化酶；

经过【140】的允许后复制。

线粒体活性氧的产生

线粒体是哺乳动物肝细胞H2O2数量上的主要来源（19,20）。对于穿过呼吸链的大多数电子，复合体IV是是最终的目的地，在这里O2分子被四电子还原转化成水。超氧阴离子基是在线粒体呼吸（复合体I或III）早期，正常呼吸通过O2分子的一电子还原产生的的一种副产品（21）；然后被超氧化物歧化酶（SOD）转化成H2O2(图1)（22）.在正常状态下，从总耗氧量的0.15%到几个百分点会产生超氧化物（23），但是在特殊情况下这一数值可能会明显增加。任何外在的质子移位与ATP合成的不平衡可能会反应在膜电位。线粒体的超极化延长了移动的电子载体的半衰期，这会调节O2的部分还原并且产生超氧化物（24）。因此，即使在健康的线粒体，呼吸链也产生活性氧（ROS）。但是，在生理状态下，线粒体的ROS被分解成水，只有少量残留自由基存在。

活性氧是生存期较短能产生局部作用的分子。但是，它们能攻击多不饱和脂肪酸并启动细胞内的脂质过氧化，结果，形成醛等副产品

如4-羟基-2nonenal（HNE）和丙二醛（MDE）（图2）（25）.这些分子的半衰期比ROS更长，并且可能从起源的地方弥散到较远的细胞内和细胞外的目标，从而扩大氧化应激的的效应。

ROS产物与膜电位有关，二者都可以被人造的解偶联剂还原（26）。膜电位的小变化对过氧化物产生的速度有很大影响（27,28）。目前未知残留的ROS是否有生理作用，但是新近的数据表明H2O2和HNE能够起信号分子那样的作用，来保证线粒体和细胞质之间的流通（29）。酶的产生和H2O2的分解，伴随硫氢基氧化的需求，为信号中必需的时间和地点提供特异性，指示H2O2最好的满足作为第二信使的需求,就像之前提到的那样（8）。Hydroxyalkenales，特别是HNE，由于它们的化学反应以及和大分子形成的共价化合物，而牵涉在各种病理生理学的相互作用中。在低浓度的非细胞毒性浓聚物中，这些分子的作用就像细胞中的信号分子(30)。

线粒体也是一氧化氮（NO）的起源和靶点，通过一类一氧化氮合酶同工酶（NOS）把精氨酸转化瓜氨酸，可形成一个高度扩散性的自由基。作为一种保护性或者有害的分子，NO可能会与O2-反应形成过氧化亚硝酸盐(ONOO-)，这是一种能攻击蛋白、脂质和DNA的有效的氧化剂和硝化物，,并且减少抗氧化剂的防御作用（图2）（31,32）。如今，公认的线粒体NOS对碘氧基苯甲醚的作用是未知的，酶的存在也是被质疑的：一些报告表明它在肝脏线粒体表达（33,34），但是最近知名的实验并不能确认相同的结果（35）。独立于起源，NO和ONOO-被认定为线粒体功能的关键介质。事实上，通过一个对细胞色素C氧化酶的

可恢复结合，NO或许能调节O2的消耗 （37），而且ONOO-经过翻译后修饰能够灭活几种线粒体蛋白（38）。

线粒体的解偶联

在生理条件下，质子泵从基质进入线粒体膜间隙产生一个质子梯度，和顺着呼吸链的电子传递一起，产生一种跨越线粒体内膜的可测量的电位差（39）。在复合体V这种电位差是ATP合成的驱动力。线粒体内膜几乎完全不能渗透质子，质子只能通过ATP合酶重新进入基质，利用质子作为驱动力来旋转F1亚基并把ADP转化成ATP。任何透过线粒体膜的活动都可能减少线粒体电位并影响ATP合成。线粒体膜电位的测量作为氧气消耗量的一种功能，允许穿过细胞膜的质子漏的检验（40）。当使用一种底物和一种复合体V的抑制剂培养线粒体时，氧气摄取完全依靠由质子动力势驱动的（和用膜电位测量的）跨膜的质子漏。使用一种复合体II的抑制剂—丙二酸盐对呼吸链的电子供应逐步抑制，可能会降低膜电位；这一过程允许质子漏率的测量作为膜电位的一种功能（40）。

几种物质可能会分散质子梯度，例如经典的解偶联剂（41,42），脂肪酸（43）和解偶联蛋白（UCPs）（44,45）。UCPs从氧化磷酸化“解耦”线粒体呼吸作用，分散质子梯度并形成电子梯度从而产生热能代替ATP(41)。UCPs基本上不在肝细胞表达（46）;但是，肝脏UCP2已经在基因上和乙醇诱导脂肪肝上被观察到（47,48）.此外，有报道UCP3在增强肝脏脂肪酸分解代谢的情况下被高度表达（49,50）。

线粒体与细胞存活控制

生存控制的缺失导致细胞死亡，包括凋亡和坏死（51）。细胞凋亡对细胞死亡的控制，可能会被死亡受体（外源性途径）或者线粒体（内源性途径）触发，并集聚胱门蛋白酶，这种酶是负责细胞骨架蛋白质的裂解和亚细胞成分的裂解的特异性蛋白酶（52）。线粒体通过调整Ca2+信号穿过B淋巴细胞瘤基因-2（Bcl-2）的一类蛋白（56）来调节细胞凋亡（53-56）。这种蛋白也通过诱导细胞色素C释放入细胞质来调节线粒体的渗透性转换孔（mPTP）（57,58）。此外，在细胞死亡中线粒体的解偶联和渗透性是主要的决定因素（59）。UCPs施加在mPTP开放上的影响可能调节细胞存活：假如mPTP开放被限制在少数线粒体，这些细胞器可能被扣押成为自噬体或者被移开，这是一个被称作线粒体自噬的过程（60）；另一方面，如果发生一个更高的mPTP激活，膜电位裂解和ATP耗竭将使细胞转向坏死（图2）（61）。

图2:非酒精性脂肪性肝炎的线粒体异常情况：自由基产生，解偶联和细胞凋亡。（A）脂肪酸供应过度可能引起还原当量的过剩，这会诱发活性氧和活性氮的产生。（B）当自由基产生过多时会攻击多不饱和脂肪酸，导致活性醛的形成如hydroxynonenal和丙二酰二醛，同时伴随着膜电位的耗散和ATP合成的损伤，这些活性醛可能激活解偶联蛋白。（C）活性氧类的增加、ATP水平及线粒体解偶联的降低可能诱发线粒体膜通透转运孔的开放，同时伴随细胞色素C的不断释放、线粒体肿胀并激活线粒体依赖性细胞凋亡途径。

ANT：腺嘌呤核氨酸转运体；c：细胞色素c ；CⅠ:复合物Ⅰ；CⅡ:复合物Ⅱ；CⅢ:复合物Ⅲ；CⅣ:复合物Ⅳ；CⅤ:复合物Ⅴ；CPT1：肉

毒碱棕榈酸转移酶1；FFA：游离脂肪酸；HNE:4-羟基-2-nonenal；IMM：线粒体内膜；MDA：丙二醛；NO：一氧化氮;VDAC:电压依赖性活性通道;；；ONOO-:过氧化亚硝酸盐；VDAC：电压依赖性活性通道。

除外mPTP开放，线粒体的融合和分裂过程也是肝细胞死亡程序的重要调节器。线粒体的数量和形态被大量嵌入外层和内膜的线粒体成型蛋白，通过线粒体的融合和开放过程牢牢控制，如mitofusins ( Mfn1/Mfn2)（62），发动蛋白相关蛋白（Drp-1）和线粒体裂解蛋白

（64）（hFis1）。线粒体裂变随着凋亡细胞死亡并在凋亡途径中表现得

非常重要（55）。根据近来的报告，在一些线粒体检查点UCP2好像能调节细胞凋亡（66-67） 并且UCP3把肝脏线粒体一种增强的敏感性对比渗透性转换的经典诱导物，如钙和 carboxyatractylate （68）。

非酒精性脂肪肝炎中线粒体的异常

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是 世界范围内慢性肝病 的众多常见原因之一（69,70）。NAFLD代表一个频谱范围的肝脏疾病，从单纯脂肪变到更加严重的和治疗抵抗的以炎症表现为特点的临床实体，后者被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可能会逐渐进展到肝硬变和亚急性肝功能衰竭(71)。这种从单纯性脂肪变进展到脂肪性肝炎的分子机制还没有被完全了解。虽然胰岛素抵抗是一个主要促进因素，还有很多不同机制也参与其中，因为胰岛素增敏剂在NASH的治疗中没有效果。[72]

线粒体改变与NASH的发病机制密切相关，这表明NASH是一种线粒体疾病 [73] 。这种异常情况包括在脂肪酸氧化、呼吸链激活、ATP内环境稳定、氧化应激以及诱导解偶联和凋亡中超微结构改变和生物化

学改变。

超微结构的异常

肿胀、圆润和多层的线粒体含有线形结晶，在NASH的肝脏被描述成一个适应的过程或者损伤的结果（74）。这些异常与胰岛素抵抗有关，增加脂肪酸β氧化和肝脏的氧化应激（75）。重要的是要注意到线粒体的结构缺陷只在NASH中被观察到，表明线粒体的损伤是从单纯的脂肪变到脂肪性肝炎的进展中的关键环节。但是，进来的报告表明发生在脂肪变肝细胞线粒体超微结构的变化是不能与发生在NASH的变化区别

（76）（77）的。包含结晶体的巨大线粒体被均匀分布在所有的肝脏区域内。

在NASH中观察到的典型的线粒体内结晶体是高度动态和不稳定的结构，经过胶束相转变可能具有治疗意义，特别是对线粒体脂质成分的饮食处理（78）。 游离脂肪酸的氧化改变

在脂肪变性的过程中，游离脂肪酸合成和吸收的增加是不能由脂肪酸的等量去除代偿的。游离脂肪酸蓄积，加上线粒体β氧化有关的基因的过度表达，刺激过氧化物酶激活α和γ受体（79）。已经在ob/ob鼠身上发现增强的β氧化（80），并且最近对于NASH的动物模型的研究已经证明增加棕榈和枸酸的氧化（81）。

经过C13呼吸试验的测量证明脂肪变和脂肪性肝炎患者线粒体脂肪酸β氧化都增加（82,83）。此外，NAFLD患者出现activin A的水平提高，

activin A是诱导肝细胞线粒体β氧化的转化因子超家族的一员，有趣的

是，对NASH患者的活检证实activin A的水平特别高（84）。

通过增强CPT1长链FFA跨线粒体膜的运输，肝脏线粒体可能也会增加脂肪酸的去除。迄今为止，还没有确切的数据表明CPT1在人类脂肪性肝炎进展中的作用是。在脂肪变性的动物模型中，CPT1似乎被过度表达（80,85,86）。Pérez-Carreras等报道，26例NASH患者与对照组相比肝脏CPT1活性没有差异（87）。然而，Nakamuta等评价在NASH中脂肪酸代谢相关基因的表达，发现脂肪酸重新合成相关基因显著增加，而CPT1mRNA表达减少（88）。最近发现在脂肪变或者NASH患者，线粒体β氧化酶（CPT1，中链酰基辅酶A脱氢酶和 trifunctional 蛋白）的肝脏表达是未改变的（89）.

CPT1调节可以有效增加脂肪去除，因为它在线粒体内调节长链脂肪酸的流量，就像先前证明的那样（90,91）。相反，如果CPT1压制伴有FFAs的无效线粒体，可能会产生氧化应激，就像在骨骼肌中提到的那样（92）。

线粒体生物能损伤

有人提出，在脂肪变（低能量产生和低ROS形成）过程中观察到的呼吸链活动的适应，在NASH过程中的受到损伤（87,93-95）。NASH患者的线粒体超微结构异常表明氧化磷酸化不完善（74）。在NASH患者的血小板和肌肉中并没有发现呼吸链酶的改变（74），但是明确存在肝脏线粒体中（87）。Haque等人也报道NASH患者的mtDNA严重衰竭（96），并且已经证明mtDNA衰竭可能影响线粒体功能（97）并诱发脂肪变性（98）。其他的研究已经报告在大鼠的肝脏线粒体呼吸链中有一种增强的电子传递活动（47），表明线粒体对增强底物氧化能力的适应性反应。甚至有报

道Zucker大鼠（99）的基因和高脂饮食10个月后（100）没有变化，对C57BL6小鼠进行71%的高脂肪饮食（101）管理，这与减少线粒体呼吸和细胞色素C氧化酶活性有关（102）。我们的团队也发现了相同的结果，报告了脂肪变性过程增加O2耗量而NASH损伤呼吸链活性（103），支持了这样的假说，即线粒体生物能的缺陷在从单纯脂肪变到NASH的过程中起关键作用（100）。

生物能的改变也对能量平衡施加了决定性的影响。在肝脏脂肪变性的实验模型中按照肝脏ATP水平的时间变化使用核磁共振，Chavin等证明一个轻微的局部缺血的损伤诱导肝细胞ATP的衰竭（47）。在一个肝脏脂肪变性的营养模型中证实了同样的结果，同NASH肝脏机能不全一起修复局部缺血损伤后的ATP库（104）。

复合体V（ATP合酶）的损伤解释了观察到的NASH肝脏机能不全的原因，这种肝脏是从适度的ATP消耗挑战中恢复过来的；此外，ATP合酶的损伤与纤维化的阶段相关（87）。最近，我们已经监测到在NASH的形成过程中ATP合酶活性的可能性变化，并且我们观察到复合体V的内在活性没有改变。但是肝脏的ATP衰竭被证实（105）。事实上，考虑到对线粒体呼吸作用的调节在数百万年的有氧条件下已经被完全调控，ATP平衡系统的快速而广泛的紊乱似乎是不可能的（106）。几个独立的观察提出了一个不同的机制，涉及一种发生在脂肪堆积过程中的交变的底物氧化途径，并且被设计成根据能量需求调节底物的使用

（107）

。

在这种情况下，缺氧可能恶化肝细胞从循环中交换O2。事实上，

为了保持肝脏中足够的ATP水平，效率低下的线粒体需要增加O2消耗量（102）。但是，肝细胞中的脂肪蓄积降低血流量而引起下游的细胞缺氧，进一步降低O2的可用性，主要集中在第3区肝细胞，并且造成肝缺氧（108）。局部的NO合成对肝脏缺氧的反应可能有助于减少组织O2，因为已经有报道它能抑制复合体IV（102,109）。

线粒体的氧化应激

在NAFLD的自然史中，已经提出把胰岛素抵抗作为肝脂肪变的第一次打击，并且一旦出现脂肪变性，氧化应激和细胞活素类即可解释肝脏疾病的进展（110）。近来的观测认为氧化应激在发病机制的进展中起中心作用（111）。自由基可直接损伤mtDNA，呼吸链多肽和线粒体心磷脂（112）。此外，他们会引起NF-kB的激活，这反过来诱导TNF-a的合成（113）。

我们和其他团队已经描述了在NASH的发展过程中线粒体H2O2的产生增加（31,105）。线粒体硝硫氰酯应激也有增加（100）。Sreekumar等人证明在NASH患者组织学进展方面，转录或转录前调控是衰减的线粒体ROS歧化能力的基础。最近，Laurent等人描述NASH超氧阴离子的有害作用,并指出在人类治疗NASH 时超氧化物歧化酶（SOD）nonpeptidyl状态的潜在用处（115）。ROS激活JNK（氨基端激酶），后者调节肝细胞损伤和胰岛素抵抗。在NASH发展过程中激活肝脏JNK，C-Jun和活化剂蛋白-1（AP-1）信号也已经被报道过（116）。此外，已经证明加快棕榈酸酯的β氧化引起线粒体呼吸链电子流通量过剩，导致ROS生成增加，这反过来又通过JNK活化抑制胰岛素信号传导（117）。非常有趣的是，已

经有人提出通过增加肝脏ROS生成和脂质过氧化，5-羟色胺的降解可能在NASH的发病中发挥作用（118）。NASH患者也表现出降低肝谷胱甘肽含量，SOD和过氧化氢酶的活性（119）。

线粒体解偶联作为保持O2耗量和减少氧化应激的一项对策 若干年前，Skulachev认为，通过制约线粒体ROS的产生，UCPs可能是线粒体对氧化应激的风险的反应（24）。线粒体H2O2的生产速度依赖于代谢状态并且与呼吸链和ATP合成的偶联成负相关（120）。因此，线粒体ROS的产生与膜电位相关联，并且都可以被人工解偶联剂降低

(26)

（28）

。此外，膜电位的小变化对超氧化物产物的产生速度有很大影响。

但是，通过降低线粒体呼吸链的效率，UCPs可能会损害能量平衡，损害肝脏对急剧的能量需求的反应能力。

发生在肝脏脂肪变的慢性氧化应激诱导肝脏线粒体的适应，例如UCP2依赖性解偶联（121）。在正常肝脏，UCP2的表达仅限于Kupffer细胞。根据Baffy的建议，这种模式可能会随着从脂肪变性到NASH的转变而更改，因为肝细胞UCP2的过度表达和观察到的巨噬细胞的显著下降（65）。据报道肥胖的ob/ob鼠肝UCP2在基因上的表达已经增加（47）。病理条件下肝脏UCP2的上调与血浆脂肪酸水平和脂肪变性相关联

（126,123）

。基因或者乙醇所致的脂肪肝似乎能够诱导UCP2的表达（48）。

然而，Baffy等报告说，ob/ob鼠肝脏UCP2表达的缺陷对脂肪肝疾病的严重程度没有影响（122）。在另一项研究中，同样的作者观察到在同样的动物中UCP2增加Fas介导的肝损伤，表明UCP2细胞特异性分布的显著性作用（124）。两者合计，这些数据表明UCP2的表达可能代表线粒体

战略的一部分，以保持ATP动态平衡和脂肪去除。我们的数据证实UCP2在限制线粒体ROS产生方面的作用。然而，线粒体H2O2的生成不能像在其他的肝脏疾病，如胆汁性肝硬变那样促进NASH的发展进程（125）。这可能是由于限制NASH肝细胞线粒体氧化应激使UCP2的上调（126）。因此，肝细胞积极表达UCP2作为救援机制来限制氧化应激直到引起应激的应力消失。

最近的报告已经明确证明了UCPs对ATP动态平衡的潜在影响

（105,124,127,128）

。UCP2的过分表达解释在不同条件下肝细胞ATP的耗竭，

例如在肥胖的脂肪变肝脏（47），脂多糖暴露（129,130）和四氯化碳损伤（131）后，因为它阻碍ATP合成并引起细胞周期停滞。

因为ATP合成的损耗发生在脂肪变性的早期，许多代偿系统迅速启动以保持能源供应—也就是增加呼吸链活性、细胞色素合成和线粒体的生物发生（132）。如果这些机制失效而ATP合成不能迅速恢复，呼吸链负荷过重并且可能反常地增加ROS形成。

近日，Echtay等报告HNE，而不是其他的醛，可以激活 UCP2，诱导线粒体解偶联从而降低H2O2的产生（29）。

另一方面，在脂肪变性过程中肝细胞可能激活UCP2，作为对增加的氧化应激的防御反应。UCP2通过氧化磷酸化解偶联来减少线粒体电子传递的氧化还原压力，通过限制线粒体ROS产生来提供优势。这种机制允许线粒体增加FFA去除和降低氧化还原压力，这是一种对抗氧化损伤的保护机制（图2）。

总之，虽然UCP2依赖性线粒体解偶联使肝细胞面对脂肪变性过程

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