临床试验GCP

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第九章

一、数据管理的目的是什么？答：把试验数据迅速、完整、无误的纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。二、什么叫盲态审核？

答：盲态审核（blind review）是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。三、什么叫质疑表？由谁传送？能不能通过电话传达质疑表的内容？

答：质疑表（ query list,query form）是数据管理员再次检查病例报告表发现任何问题后，及时通知检查员，要求研究者作出回答的文件。检查员、研究者、数据管理员之间的各种疑问及解答的交换都由质疑表完成。质疑表应保存备查。质疑表必须由检查员亲自传送给研究者，不能通过电话传达。四、什么叫结果锁定？

答：结果锁定指在盲态审核认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。此后，对数据库的任何改动只有在以上几方人员同意（可书面形式）的情况下才能进行。五、临床试验统计分析中常用那两种分析方法？

答：1.PP分析（合格病例分析）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析。

2.ITT分析（意向性分析）对所有的病例进行分析，包括合格、脱落，出现不良反应的病例的分析。

六、什么是ITT？什么是FAS？

答：ＩＴＴ是Intention-To=Treat的缩写，即意向性。指所有经随机化分组，分配了随机号的全部病例，也称为愿意治疗人群。意向性分析时其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据接转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生二进行意向性分析。ITT的误差较大。

FAS是全分析集（Full Analysis Set）指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。即只要服用了一次药，做了一次有效检测的受试者都应入FAS。

七、什么是PP？

答：PP是Pet-Protocol的缩写，即符合方案集。指所有符合试验方案、依从性好（如接受治疗、主要指标可以测定等）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效统计分析。

八、ＩＴＴ和ＰＰ有何关系？

答：在确证性试验中，对药物的有效性评价时，宜同时用ITT和PP进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以

增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大、则对试验的总的有效性会产生疑问。九、什么是生物利用度？

答：生物利用度（Bioavailability）是指药物进入人体循环的速度和程度。用Cmax、Tmax和AUC来表示。生物利用度可分为绝对生物利用度（Fa）和相对生物利用度（Fr）。生物利用度比较试验例数一般为18-24例。十、什么是生物等效性试验？

答：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同剂的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。十一、什么是脱落病例？

答：脱落病例指所有填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验的受试者，均有权随时退出临床试验，无论何时何种原因退出，只要没有完成规定周期的受试者，都为脱落病例。十二、脱落病例如何处理？

答：当受试者脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结束表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良事件而脱落，经随访最后判断与试验药物有关者，必须记录在CBF表并通知申办者。

对任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，

一般情况下游6种：即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差者）、失访（包括患者自行退出）、被申办者中止和其它。

十三、药物临床试验中，数据库的保密性如何保证？答：采用适当的程序保证，应有计算机数据库的维护和支持程序。

十四、如何制定安全性评价数据集？

答：对安全性评价的数据集（safetyset）选择应在方案中明确定义，通常安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。即只要服用了一次药，做了一次安全性评价的受试者都应纳入。

十五、选择统计分析数据集应遵循哪两个原则？答：①使偏倚达到最小；②控制I类错误的增加。十六、药物临床试验是有效假设还是无效假设？答：是有效假设。

十七、数据员对病例报告表数据的管理有何要求？答：经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。

十八、什么叫双份录入？

答：对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据

库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以改正。

第十章试验用药品的管理

一、什么是试验用药品？

答：试验用药品（Investigational Product）,用于临床试验中的药物，对照药品或安慰剂。二、如何保证发药的随机性？

答：要保证发药的随机性，必须根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，受试者应按照试验用药物编号的顺序人组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。三、什么是试验用药物的SOP?

答：①试验用药和物由专人专柜管理，不得销售；②在双盲试验中检查试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上是否一致；③试验用药物的使用记录应包括数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余试验用药物的回收与销毁等方面信息；④保证所有试验用药品仅用于临床试验的受试者，其剂量与用法遵照试验方案，剩余的试验药物退回申办者；⑤研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者，试验用药物不得销售；⑥试验用药品的攻击、使用、储藏及剩余试验用药物在处理过程应接受机构办公室质量监督委员会和机构办公室的都察。

四、试验用药物的使用记录应包括哪些信息？

答：应包括试验用药物的数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余试验用药物的回收与销毁等方面信息。五、申办者向研究者提供的试验药物有何要求？

答：试验用药物应按试验方案的需要进行适当包装，具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签。

六、双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在哪些特征上均应一致？

答：在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。七、如何审查临床试验药物和对照药物的药检合格报告？答：申办者必须出示所在省的省级药检所出具的本批次临床试验药物和对照药的药检合格报告原件（若为复印件需加盖申办者单位红章）。

八、试验用药物验收由哪个部门负责？答：由药物临床试验机构负责。九、试验用药物的使用由谁负责？答：研究者。

十、剩余试验药物能否给其他相关患者使用？为什么？答：不能。GCP第五十五条明确规定：临床试验用药物的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验药物仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药物退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。

十一、药物临床试验结束后，受试者要求继续使用，如何处理？答：如果试验药物的效果很好，而目前无其他更好的药物治疗该疾病，本着伦理原则，可与申办者联系，让其参加下期临床试验继续用药。

十二、试验用药品的管理要点？答：临床试验用药品不得销售。

申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。试验用药物的数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余试验用药物的回收与销毁等方面信息

试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药物退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理。研究者不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。

试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。

第十一章一、什么是质量控制？

答：用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。

质量保证

二、如何建立临床试验的质量保证体系？答：研究者QA、监查、稽查、SOP、管理制度。三、为保证临床试验的质量，应抓好哪五个环节？答：准备、批准、实施记录、数据处理和总结报告。四、如何保证药物临床试验质量？如何协调管理？

答：实行三级质量保证体系，即机构办公室、专业负责人、专业主要研究者。

①加强各专业组建人才建设，在合法的医疗机构中具有相关专业技术职务和行医资格；具备试验方案要求的专业知识，在本专业领域具有一定学术地位，分期分批安排各专业成员参加国家食品药品监督管理局举办的药物临床试验培训班，培训合格持证上岗。

②门诊量、出入院人数符合要求，仪器设备等硬件条件符合要求。

③保证伦理委员会的组成符合GCP要求，保证伦理委员会的正常运转，履行伦理委员会职责，保证受试者的权益。

④技术委员会保证研究方案的质量（科学性）。 ⑤具体由机构办公室协调管理。

五、药物临床试验的“质量保证体系”如何保证？

答：药物临床试验的质量保证体系主要包括以下几个方面：（1）机构的质量控制与质量保证：①监查②稽查③视察质量控制方面主要措施：制定完整的SOP，并要求所有人员在

各个环节严格按各项SOP进行操作：数据的记录及时、准确、真实、完整。机构对于本机构承担的临床试验项目质量应进行自查，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。申办者委派训练有素而又尽职尽责的监查员对临床试验的全过程进行监查。国家药品监督部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行监督管理。

（2）专业的质量控制与质量保证：①研究者②质控员③专业

负责人

六、多中心试验在什么时间应组织召开研究者会议？

答：临床试验开始时及进行的中期及总结阶段应组织研究者会议。

七、多中心试验各中心数据能否单独进行分析？答：应集中管理与分析。

八、多中心试验的主要研究者与申办者共同讨论认定。九、监查、稽查和视察有何不同？

答：监查（monitoring）临床试验申办单位委派人员对临床试验情况进行检查以保证临床试验数据的质量并保护受试者的安全和合法权益。

稽查是由申办者委托其质量保证部门或第三者（独立的稽查机构）进行。是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件所进行的系统而独立的检查，以评价临床试验的运行及其数据的收集、记录、分析和报告时否遵循试验方案、申办者的

SOP、GCP和相关法规要求，报告的数据是否与试验机构内的记录一致，即病例记录表内报告或记录的数据是否与病历和其他原始记录一致。

视察又称检查，指药品监察管理部门对从事药品临床试验的单位对GCP和有关的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的机构、人员、设施、文件、记录和其他方面进行的现场考核。现场检查的主要内容分两类：机构检查、研究检查。

第十二章实例题

一、将已上市销售药品的剂型由口服改为胶囊的新药属于哪类

药？

答：属于IV类药，即改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

二、研究者是否可向受试者收取用药费用？答：不可以。

三、“研究者手册的内容包括试验对照药品的相关研究资料”，这句话对吗？

答：不对。研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料，只包括了试验药物的信息，而没有对照药品的相关资料。GCP要求研究者手册的内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。

三、某一受试者在吃了申办者提供的对照药品而导致损害时，

需不需要对受试者进行补偿？

答：需要。因为所有与试验有关的不良事件，受试者都应该得到及时的治疗和补偿。

五、“受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑”，这句话对吗？答：对的。

六、“知情同意书上受试者的签名不可代签，但是日期可以由研究者代签”，这句话对吗？

答：不对。日期也要由受试者、研究者亲自签署。

七、某名16岁儿童已具有完全民事行为能力，必须征得本人同意。一般认为一年级以上的儿童，大都具有良好的判断能力，都应征得本人同意。

八、随访中发现一个病人因为感冒自己服用了3天阿司匹林，要不要记录？

答：必须如实记录服药的理由、服药的剂量、服用的时间及病情转归。

九、在一个临床试验过程中发现有一个病人服药过程中皮肤出现皮疹，我们应如何处理？

答：立即抗过敏治疗，通知主要研究者，仔细寻找过敏因素，如果与试验用药关系不明确，皮疹范围很小，病情较轻，可继续用药，密切观察病情，如果病情较重，应立即停药观察。如果与试验用药关系肯定有关，应立即停药。同时在病例报告表中详细记

录。

十、某病人还差5天即可完成观察时间，但因为近日咳嗽，要求退出试验，是否允许退出？

答：受试者可在任何时间可以无任何理由退出试验，如实记录。十一、在一个临床试验中规定发给病人100片药，要求每天服3次，每次1片，服用30天。但一病人在试验过程中，误解了医生意思，没有按规定服药，他每天服了3次，每次3片。10天后病人发现药不够了，现前来医院要求继续发药。医生检查后目前没有出现不良反应，能否让他继续参加试验？应如何处理？答：可以继续参加试验，但不再补发药，该病例只能参加ITT分析集，不参加PP分析集。

十二、在一个临床试验结束后，尚有部分试验药品未用完，为了不浪费是否可以交给药房出售？或由临床试验负责人自己保管？应如何处理才好？

答：不可以，任何剩余试验药品在试验结束后都应交还给申办者，由其销毁。

十三、临床试验结束后，疾病尚未痊愈是否可以继续服用试验药品？

答：不可以继续服用试验药物，可以服用上市的药物继续治疗。十四、“肿瘤病人也是弱势群体”，这句话对吗？

答：肿瘤病人为弱势群体，因为肿瘤病人往往视任何情况下的治疗为救命稻草，这将影响他们对于知情同意的行为能力。

十五、在试验过程中发现涉及试验药物的重要新资料，如某些受试者的血糖会有所降低，这时对于知情同意应如何处理？答：必须将知情同意书修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者知情同意。

十六、某一制药公司将其员工作为药物临床试验的受试者，某医院将本校医学生作为药物临床试验的受试者，这些做法是否合法？

答：不合法。因为医学生、实验室工作人员、制药公司的雇员、部队的士兵等是等级群体中处于下级或从属地位的成员。在这些情况下，这些受试者也归为弱势群体。

十七、对于II期临床试验，如何根据《药品注册管理办法》规定的药物临床试验最低样本量来确定总样本量？

答：根据《药品注册管理办法》的规定，II期临床试验试验组至少为100例，因II期临床试验要求试验组与对照组病例数按1:1设置，故目标病例数为200例，考验到20%脱落因素，最后入组病例数为240例。

十八、“试验方案制定后就不得更改”，这句话对吗？

答：不对，临床试验过程中可以按规定程序对试验方案作修证。十九、某受试者在受试期间服用十份药物，但最后仅服用了七份药物，那么该受试者的依从性是多少？

答：该受试者的依从性为实际用药/应用药=7/10=70%。二十、“随机就是随便”，这句话对吗？

答：不对。

二十一、是不是只要发生严重不良事件都要紧急揭盲（拆阅应急信件），如某受试者的使用某抗生素后出现过敏性休克，是否要紧急揭盲？

答：并不是只要发生严重不良事件都要揭盲。比如某受试者使用某抗生素后出现过敏性休克时，这时揭盲并不能更有利于抢救和治疗，可暂不揭盲。

二十二、如果发生一例受试者死亡是否要紧急揭盲？如果连续发生受试者死亡是否要紧急揭盲？

答：如果发生一例受试者死亡不一定要紧急揭盲。如果连续发生多例受试者死亡可以紧急揭盲，因此时为了维护受试者权益，需要知道死亡是否是试验用药物问题，若是药物问题则要立即停止该临床试验。

二十三、“任何临床试验都要采用二次揭盲”，这句话对吗？答：不对，二次揭盲的前提是试验组和对照组按1:1设计时。当试验组和对照组病例数不符合时，一次揭盲就可以根据病例数了解到盲底，就不存在二次揭盲了。

二十四、“统计学报告应在二次揭盲后书写”，这句话对吗/ 答：不对，统计学报告应在一次揭盲后书写。因二次揭盲后书写统计学报告易产生偏移。

二十五、“临床试验中研究者无论何时都要严格按照试验方案”，这句话对吗？

答：不正确。虽然研究者在临床试验中要严格按照试验方案的规定进行临床试验，但是在受试者出现严重损害时，情况紧急之下，为了保护受试者的安全，可以立即终止受试者参加临床试验，而不需要预先通知申办者。

二十六、“临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与”，这句话对吗？答：对的。

二十七、研究者已在《病例报告表》上签字，试验结束后是否还需要在《研究者签名表》上签字？

答：所有研究者必须在《研究者签名表》上签字。

二十八、某研究者在临床试验中发生医疗事故，其法律上与经济上的责任由谁来承担？答：研究者。

二十九、监查员如发现CRF表中有错误或遗漏怎么办？答：有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。三十、监查员如发现入选受试者中途退出或失访怎么办？答：请研究者在CRF表中予以说明。

三十一、可否用铅笔记录试验原始数据？为什么？

答;不可以。因为铅笔记录数据容易导致数据模糊或涂改。应该用黑色或蓝色的钢笔、水笔书写。

三十二、“临床试验中实验室检查原始报告一定要粘贴在病例报

告表上”，这句话对吗？

答：不对，仅将原始报告复印件粘在病例报告表上即可。三十三、某受试者最后一次服药后一月因病住院，是否认为与本次药物临床试验有关？

答:有关。因为根据药物洗脱期为药物的5-7个半衰期，如果一个半衰期一般是一周左右，那么该受试者此时还没有超过药物洗脱期。

三十四、“研究者应在病例报告表的最后一页签字以示负责”，这句话对吗？

答：不对，病例报告表的每一页都应有研究者签字。

三十五、病例报告表中检验项目因故未查或漏查，应填写什么符号？答：NK。

三十六、病例报告表中具体用药剂量和时间不明，应填写什么符号？答：ND。

三十七、“病例报告表上必须如实填写受试者姓名”，这句话对吗？

答：不对。为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。

三十八、“在试验过程中，数据的登记不一定要具有连续性”，这

句话对吗？答：不对。

三十九、“研究者如有适当理由可不接受监查员的定期访问和主管部门的稽查和视察”，这句话对吗？答：不对。

四十、出现严重不良事件后知情同意书要不要及时修改？要不要送伦理委员会再讨论？

答：出现严重不良事件后知情同意书需要及时修改，将临床试验新发现的信息告知受试者，并送伦理委员会再讨论。

四十一、“严重不良事件发生后为避免各个研究者之间的相互影响，研究者间不必相互通报”，这句话对吗？答：不对。

四十二、病例分析：李某，男，35岁，于2006年10月28日入组我院呼吸科热毒宁口服液的II期临床试验，预定试验观察周期为一个月，在2006年11月8日来我院取药回家的途中被出租车撞伤导致右股骨骨折，立即送住医院治疗。作为研究者，你该做哪些发面的处理？

答：首先判断这是严重不良事件的出现，要对患者进行医疗处理，同时报告机构办公室，机构办公室报告医院医疗应急专家组协同对不良事件进行处理，还要填报SAE报告表，在24小时内报告主要研究者、伦理委员会、申办者、药品监督管理部门和卫生行政部门。对受试者进行治疗，相关的补偿事宜，一直要随访到患

者症状、体征消失或病情稳定，试验室检查正常或稳定为止。四十三、临床试验用药可以销售吗？答：不能。

四十四、“监查员不能参与I期临床试验全过程”，这句话对吗？答：不对。在I期临床试验过程中，监查员承担试验整个过程的监查和报告试验的进行情况以及核实数据的工作。四十五、“没有记录就等于没有发生”，这句话对吗？答：对的。

四十六、“必须给受试者充分时间考虑其是否愿意参加试验”，这句话对吗？

答：对的。可以让受试者将知情同意书带回去详细阅读清楚后再签署知情同意。

四十七、“研究者在临床试验过程中，可适当地向受试者收取试验所需的费用”，这句话对吗？答：不对。

四十八、“中途删除的病例因未完成试验，故可以不列入临床试验总结报告”，这句话对吗？答：不对。

四十九、知情同意后病人不再随访，怎么办？答：按照删除标准删除。五十、门诊病人如何拿药？

答：门诊病人由研究者确定人选后凭已签名的知情同意书，到专

门发药的护士处按顺序拿药并记录。

五十一、在试验过程中，病人回医院复查类似于由于地滑导致摔伤等情况是否是不良事件？是否是不良反应？是否是严重不良事件？医院该赔偿吗？

答：属于不良事件，但不属于不良反应，应给予一定的赔偿，但可与申办者协商解决。

五十二、病人在外院发生不良反应后，例如出现呕吐、腹泻，研究机构如何处理，有何预防措施，可否让病人就近治疗？答：首先研究机构、研究者制定紧急处理方案SOP。必须留联系方式给病人，并嘱咐病人出现任何症状时，联系研究者，第一时间到医院就诊，由研究者安排派车接送病人入院治疗，一般情况下病人不得到其他医院治疗。

五十三、在进行某一药物临床试验过程中，想要判断受试者是否按照要求用药，有何方法？

答：可以根据试验药物的毒理作用，做血尿常规，或询问受试者服药后感觉，通过一些药物的性状（如口感，颜色等）和伴发症状判断病人是否正常有效使用药物。

五十四、受试者在院外发生不良事件，昏迷，意识不清，如何保证研究者能第一时间了解，并第一时间处理？有何方法？答：首先研究者要做好预防措施，例如制作服药受试卡、受试者日记、知情同意书，并嘱咐病人随身携带服药受试卡，当发生不良事件，出现昏迷。可以正确处理，并及时送到本医院就诊。

五十五、女性受试者，出现意外怀孕时，如何处理？如何避免这种情况发生?

答：首先在试验前应采用有效的检测方法，排除已妊娠者，并对孕龄受试者做好教育工作，告知其如何防止怀孕，并签署知情同意书。当受试者发生妊娠时，则病人必须立刻中止试验，并且安排其就诊并随访。如果受试者要求流产，费用由申办方可以给予适当补贴。

五十六、当出现受试者无法准时服药情况，如大雪天气，本来8点要服药，但是10点管理药物的护士才到医院，这时应如何处理？

答：继续服药，但是要在病例记录表注明事件、原因。五十七、药片打碎或污染后，如何处理？此时如何保证受试者正常服药？

答：药片打碎或污染后，必须收集，并打包保存，交回申办者。并使用备用药以保证试验的正常进行。

五十八、当出现上级负责人要求医嘱与方案不符合时，是否按上级负责人要求处理？例如方案服药剂量为1.0g，而上级负责人要你开2.0g的量时，如何处理？答：应当严格按照试验方案。

五十九、“在多中心试验中评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响”，这句话对吗？答：对。

六十、“多中心临床试验在各中心根据各自具体情况管理药物，包括分发和储藏”，这句话对吗？答：不对。应由中心统一派发药物。六十一、化验单是否能够贴在CRF上？

答：依照保护临床试验受试者隐私的原则，两种处理办法：1.化验单上用受试者姓名缩写；2.把化验单贴在专门为临床试验设计的病例（原始记录表）中。