高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点pdf

第9期

2011年9月

高分子学报

ACTAPOLYMERICASINICA

No．9Sep．，2011

·综述·

高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点

刘晓霞江明

＊＊

上海

200433）

（聚合物分子工程教育部重点实验室复旦大学高分子科学系

*

摘要聚合物囊泡和空心球是具有重要理论研究价值和在很多领域特别是在生物医药方面具有潜在应用

的大分子组装体．本文综述了高分子囊泡及空心球的制备方法及某些新发展．其传统的制备方法主要包括嵌段共聚物自组装法和聚合物胶束去核法以及模板上合成．着重讨论了近年来新发展起来的非共价键合自组装法（NCCM）以及通过化学反应一步从单体获得聚合物空心球法等．这些新方法可以克服传统方法需要预组织结构及去核等的繁琐步骤．还对近年来囊泡功能化方面的几个典型研究如胶束-囊泡转变、呼吸囊泡和囊泡崩解及囊泡表面的修饰进行了评述．关键词

聚合物囊泡，空心球，制备方法，功能化

“囊泡”在化学领域，一词最先用于胶体化学．天然的磷脂或合成的表面活性剂，分散于水中时自发形成一类具有封闭薄球壳结构的分子有序组合体，称为囊泡（vesicle）．由磷脂等构成的囊泡也称为脂质体（liposome）．由双亲性高分子构成有时也从liposome的此类结构就是高分子囊泡，

的名称推演过来，称为polymersome．其基本结构如图1所示

［1］

物传输、生物矿化模板、纳米反应器等，因而受到了众多学者的关注，成为当今十分活跃的研究领域．对聚合物来说，基于不同的制备途径，除上述典型的“三明治”结构的囊泡，人们还可能得到多种空心球结构，其分子链大多并不具有如图1所示那样的组装结构，但其行为与囊泡有很多相似之处．在本文中除特别有必要说明时，我们会对聚而不将其严格合物囊泡和空心球一并进行讨论，区分．

自20世纪70年代起，高分子化学家就开始研究嵌段共聚物在选择性溶剂中的胶束化问题．但在很长时间里，所研究的对象多为球形核壳胶且多是成核链较短，成壳链较长的“星形胶束，

．1995年张立峰和Eisenberg报道了二嵌段共束”

聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸（PS-b-PAA），当固定其中PS链段而改变PAA链段长时，可得到包括球、棒、囊泡和大复合胶束的一系列不同形态的组装

．这里两个嵌段共聚物分子成对地

规则排列，故称其为双（分子）层结构．囊泡壁由疏水链呈规则聚集，且为分别向壁内和壁外伸展的亲水链所稳定．即疏水壁夹于内外两亲水层之故可视其为具有“三明治”结构

．间，

Fig．1Schematicrepresentationofapolymer

chains

forming

the

体．这项工作在嵌段共聚物溶液中自组装的研究中可称为里程碑式的成果

［2］

vesicle，hydrophobic

．其后的系统研究表

compactvesiclemembranewhilehydrophilicchainsformingsolvatedvesiclecoronas

［1］

明，通过疏水-亲水相对链长的变化或是溶剂极性（水含量）的变化等，可以实现多种形态之间的可逆转化．特别是对于由成核疏水的长嵌段和成壳（短平头）胶束，亲水短嵌段形成的“crewcut”当球转化为棒，继而转混合介质中的水含量增加时，

化为囊泡．故在很宽的高水含量区域，包括经透析

相对于低分子量的脂质体，聚合物囊泡显示了高度的稳定性，可设计的通透性和可进一步功具有非常广泛的应用，如药物包埋、药能化修饰，

*庆祝沈家骢院士80华诞专稿；2011-05-17收稿，2011-06-20修稿；国家自然科学基金（基金号50333010，20834004，20774021）资助项E-mail：mjiang@fudan．edu．cn目；＊＊通讯联系人，doi：10．3724/SP．J．1105．2011．11169

1007

1008

高分

［3］

子学报2011年

到达纯水区域时，都得到稳定的囊泡结构．这如纳米纤维、纳米管、纳米球和纳颖的纳米结构，

米空心球．现举一获得纳米空心球的例子如图2所示

［8］

一研究结果推动了后继的大量研究，各种双亲性嵌段共聚物通过合适的化学结构的设计和链长比的调整即疏水-亲水平衡的调节，都可以获得稳定这可以说是获得聚合物囊泡的基的自组装囊泡，本路线．

聚合物囊泡近年来有多方面的十分活跃的研已有多篇评述发表究，

［1，4，5］

．这里的构筑单元是三嵌段聚合物，其中

含有可光交联嵌段—聚甲基丙烯酸肉桂酸乙酯（PCEMA）和可臭氧降解的嵌段—聚异戊二烯（PI）以及聚丙烯酸特丁酯嵌段（PI-b-PCEMA-b-PtBA）．在四氢呋喃/甲醇混合溶剂中该聚合物组装为以PI为核PCEMA为壳PtBA为冠的球形胶使胶束结束．通过紫外光解和交联PCEMA部分，构固定．再通入臭氧使PI降解，就可得到中空的纳米粒子．这空心球含有PCEMA和PtBA两层，故这样得到的空心球并不具有如囊泡那样的“三Wooley等也报道了明治”结构．差不多与此同时，从嵌段共聚物胶束移去内核获得空心球的方法

［9］

，在本文中我们不可

能对相关研究再做全面的总结．由于囊泡和空心球的制备是这方面研究的基础，近年来还在不断发展中，我们将就此做较仔细的讨论，同时还将就几个亮点问题如囊泡的表面修饰，囊泡的环境诱导的特殊的响应行为和胶束-囊泡转变等举例阐述．

韩国学者Kim等近年来在基于葫芦脲的分子组装及聚合物空心球方面有很出色的研究但他们在近期论文

［7］

［6］

．如采用PI和PAA的二嵌段共聚物为构筑

．在水中组装为胶束．将PAA进行化学交联单元，

后，进而臭氧降解PI，便得到空心球．这里球壳是由交联PAA的网络构成的，故又称纳米笼（nanocage）．随后Wooley又对臭氧降解过程及笼结构及性质进行了系统研究

［10］

的引言中，在总结制备各种

自组装法，乳液聚合物空心球的方法（指模板法，

法等）时说“尽管这些方法都各有优缺点，但都需要或是预组织结构或模板以形成核-壳结构并进一步耗时和繁重的去核或去模板，反复离心或经，过过滤等”由此突出了他们由葫芦脲为基础合成聚合物空心球的工作无需模板和核去除的过程正如我们的意义．然而这样的论述是有失偏颇的，近年来直接制备聚合物空心球下面详细讨论的，

的方法有大量报道．鉴于由嵌段共聚物自组装和模板法获得空心球的方法发展得较早也比较成，熟，我们不妨称其为“传统方法”下面我们先对其做一简单的概述，再讨论有关制备方法的发展．

．总体说来这种基

于嵌段共聚物胶束化发展起来的空心球制备方法的设计思想是巧妙的，但在实施中受到诸多限制，即至少一个嵌段必须是可降解的，而另一嵌段必须是可交联的．然而能满足这一条件且制备又相对简单的嵌段共聚物的品种是有限的

．

1

形成囊泡和空心球的传统方法和非共价键合胶束（NCCM）法

嵌段共聚物自组装法和去核法

如上所述，嵌段共聚物有可能直接自组装为囊泡，但这是当组装单元有特定的结构、一定的疏水-亲水链长比和在特定的溶剂体系中才能实现．在更多的情况下嵌段共聚物形成核-壳胶束，可以进一步在壳交联后将核降解获得空心球．这一途径加拿大的刘国军和美国的Wooley是主要开拓者．

刘国军等在嵌段共聚物的自组装及组装体的化学修饰方面有系统性的创新研究

［3］

Fig．2Preparationofhollownanospheres：photolysiscross-

linksCPEMAshell；ozonolysisdecomposesthePIcore［8］

1.1

1.2模板法

以无机或有机胶体粒子为模板，在水中将分

别带有正负电荷的两聚电解质溶液交替沉积到胶粒的表面上，便形成模板为核，两聚电解质交替叠加的复合结构；再将模板内核溶解便得到两聚电解质组成的空心球，球的尺寸主要由模板决定，通5～10μm是常较上述自组装法所得的要大得多，

是德很常见的．这个方法又称层层组装（LBL）法，Caruso和国马普胶体和界面研究所的Mohwald、

［13］

Donath等发展起来的［11～13］，：以可举一例如下

．其基本思

想是，利用嵌段共聚物在溶液或本体中的自组装体为基础进行化学修饰和加工，获得了一系列新

溶于酸性介质中的单分散弱交联胶体粒子为模板，交替沉积聚苯乙烯磺酸钠（poly（sodium

9期刘晓霞等：高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点

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styrenesulfonate），PSS）和聚（氯化烯丙基铵）（poly（allylaminehydrochloride），PAH），模板经酸便得到聚合物空心球．由于这里可对模板的溶出，

尺寸形状、聚电解质种类及沉淀层数等进行选择所得空心球的形状、大小、层厚、化学结构和调节，

等都可得到有效控制，因此过去十多年中形成了研究热潮，我国学者对此有很多贡献．近来还特别在这注意此类复合微球或空心球的生物学应用，方面高长有等已发表了评述

［14，15］

球．Meier在2000年发表的综述中指出此方法的特点是聚合物的尺寸和形状由模板磷脂分子决定，磷脂分子可从天然获得而无需修饰，用这种方法还可得到结构有趣的杂化囊泡1.3

［17］

．

获得大分子囊泡和空心球的NCCM法Du和O’Reilly在其最新的评论文章中［1］将

本课题组发展的获得大分子囊泡和空心球的一系，这是很恰当的概列新途径称之为“NCCM方法”

括．所谓NCCM即非共价键合胶束（Non-covalentlyconnectedmicelles）的缩写［18，19］．在过去十多年中，我们发展了大分子胶束的非嵌段共聚物路线．其核心内容是藉助于大分子间的特殊相互作用，将均聚物、无规共聚物、齐聚物、树枝状聚合物等用作构筑单元，构建NCCM．在这方面最初的也是最简单的路线如图3所示

［3，19］

．

有机或无机的微粒是最常见的制备空心球的模板，但不限于此．Meier等以双层结构的囊泡（磷脂膜或表面活性剂形成的囊泡）作为模板构筑聚合物空心球

［16］

．磷脂层可以溶解带有可聚合

基团的疏水单体，进而通过聚合反应可使聚合物链在磷脂层形成．再除去磷脂便得到聚合物空心

．

Fig．3Formationof“thehydrogenbondgraftedcopolymer”andthemicellization［19］

这里质子给体单元限制在聚合物（A链）的端基上，这样当它与质子受体聚合物（B链，其质子受体单元可在链上无规分布）溶解在共同溶剂中时，就有可能通过A链质子给体端基和B链质．子受体单元的相互作用形成“氢键接枝共聚物”当A-B的介质由共同溶剂切换为选择性溶剂时，便有可能得到胶束结构．这里胶束的核壳间由非共价键连接，故称之为NCCM．我们早期通过这一途径获得胶束的组装单元都是柔性高分子．1998Jenekhe等在Science上发表文章，年，报道了柔性-刚性嵌段共聚物在选择性溶剂中的组装

［20］

可否利用柔性均聚物与刚性均们首先想到的是，

［21］

聚物来构建NCCM．为此Duan等采用一种相

对刚性的含端羧基的低分子量聚酰亚胺（PI）和柔性的聚4-乙烯基吡啶（P4VP）为组装单元，期望这两种聚合物在它们的共同溶剂中能够通过PI的羧基与P4VP的吡啶基形成氢键，生成“接枝共，然后再引入选择性溶剂，便能够得到聚物”

NCCM．然而，当混合PI和P4VP氯仿溶液时，立即观察到溶液呈现出淡蓝色的乳光，这意味着它们在其共同溶剂中已生成了聚集体．光散射的研且分布究表明组装体尺寸在238～384nm之间，

7很窄，其粒子的表观相对分子质量达到6.1×10

．

他们所用的研究体系为聚苯乙烯-b-聚苯基喹啉（PPQ），PPQ的主链完全由芳环连接而成，是典型的刚性嵌段．他们发现这一柔性-刚性嵌段共聚物可以分别在两种嵌段的选择性溶剂中胶束化，这是可以理解的．但重要的是，其组装的结果与一般的柔性-柔性嵌段共聚物完全不同，得到了巨型空尺寸达到微米量级．这种含刚性嵌段的共聚心球，

物的特异的组装行为引起了我们很大的兴趣．我

～20×107，由此推算表观密度也很低，在1.3×10－3～1.8×10－3g/mL．＜Rg＞/＜Rh＞值在0.92～1.15之间．这些数据表明PI和P4VP在共同溶剂中直接组装为空心球．为什么刚性-柔性均聚物能够在共同溶剂中形成空心球呢？在我们所用的PI对P4VP的质量比在3～20之间．实验条件下，

这样通过PI的端羧基和P4VP的吡啶基的氢键

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23

相互作用，每个P4VP链段可接上多达10～10

个的刚性PI链段．因此，围绕在P4VP链局部的PI浓度要比平均浓度高得多．高密度的刚性链通常具有规则的相互接近且平行排列的倾向，这为形成大空心球提供了驱动力（图4）．然而由PI和P4VP形成的空心球不够稳定，在电镜试样制备的干燥过程中球便坍塌了．为了固定这种组装结构，需要采用一种可交联的刚性聚合物用作组装单Kuang等元．为此，

［22］

设计和合成了带有丙烯酸

Fig．5Morphologiesofdiscretecross-linkedhollow

酯侧基的端羧基聚氨基酸酯（PAE）来取代PI．将PAE和P4VP在其共同溶剂THF中混合，立刻便形成窄分布的流体力学半径为100nm的聚集体，继而用UV辐照引发丙烯酸基的自由基聚合，使其结构固定．所得的空心结构可清楚的通过SEM进行观察（图5）

．

spheresofPAE/PVPyobservedbySEMtheinsetforthehollowspheresbeforecross-linking［22］（Reprintedwith；Copyright2004AmericanpermissionfromRef．［22］ChemicalSociety）

在超声作用下，扇形分子不断调整其在P4VP链上氢键接枝的位点，两者形成壁层均一的空心球囊泡．同时由于扇形分子自身的∏-∏堆砌及其与线形高分子在囊泡的壁内的微相分离而形成层状结构．囊泡的尺寸和壁厚决定于扇形分子和P4VP的相对比例，当扇形分子含量低时，囊泡壁软且很薄，故很易坍塌，此时在TEM下不能看到囊泡特有的黑色环状结构．为此，我们对囊泡的P4VP链这样从TEM图就清晰地看到了进行了交联固化，

内部和外层的反差．而增加扇形分子含量时，它的

强度较高，可不经交联用TEM直接观察到囊泡的黑色环状结构，即形成的交替多层厚壁囊泡．此在所研究的从一代至四代（G1-G4）扇形分子外，

中，仅G2和G3能实现与P4VP的自组装，而G1和G4则不能，原因在于G1太小，没有足够的∏-∏作用，而G4则又太大，其焦点的羧基没有足够的作用力使其接枝到P4VP链上．

［24］

最近本课题组Zou等报道了利用主客体

Fig．4Aschematicillustrationoftheformationofthe

hollowspheresforPIandP4VP［21］

上述研究使我们认识到两组装单元之间链构象方面的巨大差异可能是促使它们在溶液中微相分离形成独特组装体的重要因素．因此，我们将NCCM的研究发展到含扇形分子（dendron）的研究中（图6），即将扇形大分子通过氢键作用“接枝”于线形分子上，研究其在共同溶剂中的自组

［23］

装行为．为此，本课题组Xie等合成了焦点具

有一个羧基的Frechet苄醚型扇形树枝状大分子．研究表明，它们能和线形聚4乙烯基吡啶（P4VP）．在共同溶剂中通过氢键首先形成“接枝共聚物”

包结络合作用驱动的光响应囊泡的形成．这里的

Fig．6Schematicillustrationfortheformationofthesoftvesiclewiththecalculatedmembranethickness［23

］

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组装单元是Frechet苄醚型疏水扇状分子（顶端为偶氮基）和亲水的聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）链，此链端基上带有β-环糊精（β-CD）．两者在水中首先通过偶氮基和β-CD的包结络合形成非共价键合双亲化物（non-covalentlyconnectedamphiphile，NCCA），它们迅速直接组装

它为为囊泡．其中心层为疏水扇形分子的聚集相，内外两亲水PNIPAM层所稳定．囊泡尺寸在100～200nm，如图7所示．特别有趣的是，此囊泡在紫外辐照下，由于反式偶氮苯转化为顺式，失去了囊泡解体；再经可见光辐照，反式包结络合能力，回到顺式，囊泡复又形成

．

Fig．7SchematicillustrationofthevesicleformationfromNCCAs［24］

以上所述NCCM路线都是由两种高分子组装单元在溶液中直接构成囊泡和空心球．实际上因此我们可构成核-壳结构的NCCM的途径很多，

以通过NCCM的壳交联再去核的方法由此获得空心球．下面对此选择主要的途径做些介绍．

本课题组

［25］

通过NCCM获得的第一个空心

球来自于由将质子给体聚合物（羟基修饰聚苯乙烯-PS（OH））为核和质子受体P4VP为壳的NCCM，溶剂为硝基甲烷．P4VP壳交联后，将介质由PS（OH）的沉淀剂硝基甲烷改换为DMF，它是PS（OH）和P4VP的共同溶剂．在DMF中两者之间的氢键作用大大减弱，故而交联的P4VP壳会充分溶胀，而核中的PS（OH）由于和壳没有化学键连接，就逐步溶解并扩散出来，最后得到以P4VP交联网构成的空心球，又称纳米笼．不难看出，通过更换溶剂来实现空心化比之于嵌段共聚物胶束必须进行化学降解的步骤，条件要温和方便很多．这种方法也具有普适性，我们已在多个体系中实施过，其中通过溶解或降解法去除内核的

［26］

．在刘晓步骤可以用光散射跟踪．如图8所示

Fig．8

Averagehydrodynamicdiameter（＜Dh＞）and

scatteringlightinstensity（Is，kilo-countspersecond）ofthemicellesMAF/PCL（1∶1，W/W）at25℃asafunctionofdegradationtime［26］

（MAF）为壳的NCCM中，加入酶后，散射光强IsPCL核逐快速降低，表明NCCM粒子重量降低，步降解．然而，在这一过程中粒子尺寸没有降低反而升高了，由100nm升至300nm，这是交联的外壳在内核去除过程中不断溶胀的结果．

在制备NCCM的多种途径中，本课题组Zhang等［27］发展的原位聚合方法很有特色，如图

亚等以PCL为核和一交联聚丙烯酸酯类聚合

物

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高分子学报2011年

9所示，将含引发剂AIBN的聚（ε-己内酯）（PCL）的DMF溶液逐滴滴加到水中，使之形成纳米分散液．然后将水溶性单体N-异丙烯酰胺（NIPAM）和N'-亚甲基双（丙烯酰胺）（MBA）加入，交联剂N，

由于引发剂疏水，存在于PCL粒子中，而单体和交联剂存在于水相中，因此升温后聚合反应仅发

生成的交联PNIPAM因其生于PCL粒子的表面，

在高温时疏水而塌陷附着在PCL粒子上．随着反PNIPAM壳层继续增长，这样就得到应的进行，

“就地聚合”生成的NCCM．将PCL核酶解或改变溶剂溶解后得到空心球

．

Fig．9SchematicillustrationofthepreparationroutetothermosensitivehollowspheresofcrosslinkedPANIPAM［27］

后来的工作表明这一方法具有普适性，即对其聚合物在聚合温度下不溶于低温下可溶于水，

于水的单体都可通过“就地聚合”制备空心球

［28～30］

外壳含有很多环糊精，可进一步用于囊泡内外表我们后面还将对这一问题进行讨论．面的修饰，

在本课题组致力于基于氢键作用构建NCCM工作的同时，欧洲有几个研究小组

［33～35］

．最近台湾Chang和Kuo等［31］基于这一

发展了利

方法制备了含量子点ZnS的PNIPAM杂化空心球．他们同样用含引发剂AIBN的PCL纳米粒子，在加入NIPAM和MBA的同时加入ZnS．就地引发NIPAM聚合后，用酶降解PCL得到ZnS/PNIPAM空心球．所得到的量子点杂化的空心球在传感器等方面具有潜在的应用价值．

构建NCCM的驱动力不限于氢键相互作用．

［32］本课题组Wang等将主客体包结络合作用用

用金属-配体相互作用构建“非共价键合的嵌段共，聚物”并进一步在选择性溶剂中构建NCCM．这种相互作用具有如下特点：可选配体范围广；通过调节金属离子可调节配键相对强度

［36］

．英国的

O’Reilly等［37］报道了由PAA和PS通过金属-配体作用形成的超分子嵌段共聚物．PAA嵌段的端基配体与Pd（Ⅱ）的配位能力很强，而PS嵌段的吡啶基配体与Pd（Ⅱ）的配位能力相对较弱．这一作用力不对称的超分子嵌段共聚物在水中可组装为PS为核PAA为壳的NCCM．交联PAA后当pH值为5时，由于吡啶的质子化，失去与Pd（Ⅱ）的PS嵌段通过透析分离出来（1∶4THF/配位能力，

H2O），可得到纳米笼（图10）

．

于构建NCCM．为此制备了侧基含金刚烷的疏水高分子和侧基含环糊精的亲水高分子．在水中，在主体分子环糊精和客体分子金刚烷间的包结络合作用的驱动下，得到NCCM．胶束壳交联后改变溶剂至DMF除去内核，便得到空心球．由于空心球

Fig．10Chemicalstructureandself-assemblyofPAA-［Pd］-PS［37］

［6～7，38］

1.4其它重要方法

近年来韩国学者Kim对葫芦脲作为主体分

了一种新的合成聚合物纳米囊泡的方法．

他们采用的构筑单元如图11所示，其一为葫芦脲，此分子外缘（periphery）带有12个烯丙氧基，

子的主客体化学及其自组装有系统的研究，发展

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其二为二硫醇化合物（HS-L-SH）．在紫外光照射下，由于发生硫醇-乙烯基光聚合和硫醇的自聚，盘状葫芦脲便相互连接，先形成二维聚集体并逐渐形成囊泡．生成囊泡的尺寸随反应介质不同而异．在乙腈和氯仿中得到的囊泡的平均尺寸分别约为150nm和600nm．同时囊泡的尺寸与二硫醇分子的长度有关．在同一条件下，长的二硫醇分短的二硫醇分子得到小的囊泡．子得到大的囊泡，

作者强调了这一囊泡的制备途径的普适性，即对

于任何经可聚合官能团修饰的盘状分子经与其它小分子聚合连接均可能形成纳米囊泡，例如利用将带端氨基修饰的葫芦脲和二羧酸化合物之间的成酰胺基的反应便可获得纳米囊泡．对于这条路Kim强调了它是无需去除模板的“一步线的亮点，

．而正如我们前面所论述的，法”事实上一步法获得囊泡已很普遍．我们认为这一方法的特色在于可这里空心球的形成是和聚合反应同时发生的，，这是很少报道的视为“原位组装”

［7，38］

．

Fig．11Synthesisofpolymernanocapsules3

Disulfideloopsprotrudingfromthesurfaceofpolymernanocapsulesareomittedforclarity［38］

他们还注意到谷胱甘肽、二硫苏糖醇（DTT）等可以还原二硫键，这将使形成的囊泡在生物医药方面有应用价值．由于二硫键在光照下很易分解为巯基自由基（thiylradicals），他们进一步采用对称的二硫键分子以酰胺键的形式将葫芦脲连接并聚集成囊泡

［39］

声下逐滴加入到CPI的二甲基甲酰胺溶液中（体积比9∶1），立即得到聚合物囊泡，囊泡尺寸在80～100nm，壁厚大约在15nm左右，这与计算得到的分子量为4000的聚酰亚胺（CPI）伸直链的长度相当．因此其结构模型如图12所示．这种结构这里疏水刚性链为充分可以说是单分子层囊泡，

离解的端羧基所稳定，完全不同于由嵌段共聚物CPI的羧形成的双分子层囊泡．在高的pH值下，基将完全电离，端基的强亲水性也有效阻止了CPI链的快速聚集，使他们有足够的时间进行链的平行排列，导致囊泡的形成

．

．为了观察该囊泡对还原剂不稳

定性即对包藏物的释放，他们在形成囊泡的同时包覆羧基荧光素（CF），然后用DTT处理该囊泡，这时会观察到CF发射强度的增加，表明二硫键被破环，囊泡崩解，荧光物质释放出来．

［40］

本课题组Wang等用端羧基修饰的半刚

性链在水中直接形成囊泡的研究可能是获得聚合物囊泡最简单的方法．我们课题组很早就报道过磺化和端羧基化的聚苯乙烯或聚苯乙轻度羧化、

烯-b-聚（乙烯-co-丁烯）-b-聚苯乙烯（SEBS）的四氢呋喃或二甲基甲酰胺溶液滴在大量水中可以得到稳定的纳米粒子，这一过程称为“微相反

［3］

转”．考虑到刚性链具有强的平行排列倾向，我

们将上述结果发展到端羧基化的聚酰亚胺（CPI）体系，如图12所示，把高pH值（12.37）的水在超

Fig．12Aschematicillustrationoftheformationof

vesiclesfromcarboxyl-endpolyimide［40］

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2

聚合物囊泡和空心球研究的几个亮点

聚合物囊泡是在生物医药领域最可能获得有而这一应用的实现有赖效应用的大分子组装体，

于按应用目的要求实现囊泡的环境响应功能和多重功能化．这些方面的研究近年来十分活跃．DuReilly的评述［1］对此有较详尽的讨论．我们和O’

只准备在这些活跃的研究领域中对几个典型的亮点事例做出评述．

聚丙烯酸PAA为支链的基纤维素（HEC）为主链，

低接枝度的接枝共聚物（HEC-g-PAA）．当溶液的pH值由碱性降至中性直到微酸性时，接枝共聚物均保持分子溶解状态，但pH值降到3以下时，由失去溶胀能力于PAA和HEC的氢键络合作用，

成核，而接枝很少甚至不带支链的HEC仍保持溶解，故能稳定此核形成核壳胶束．将胶束中PAA适度交联后，再增加介质的pH，这时PAA壳充分胶束核解离，同离解失去了与HEC的络合能力，

时交联的接枝共聚物大幅度溶胀，便得到空心球．即实现了胶束-空心球的pH控制转化．这一转化是可逆的．TEM和光散射研究揭示了胶束和空心球的结构转化过程．特别要强调的是，这里无论是胶束化或是胶束-空心球转变，其过程的本质均是pH控制的HEC和PAA间络合和解络合作用．这与文献中研究的胶束-空心球转变的机理是不同的

．

2.1胶束-囊泡转变

聚合物囊泡的形态转变研究主要是指球状

核-壳胶束和囊泡或空心球间的环境刺激下的可逆转变．如前所述Eisenberg等很早就报道了“crewcut”胶束所表现的球、棒、囊泡和复合囊泡

［41］

较早研究了胶等形态的转变．本课题组Dou等

束-空心球的可逆转变（图13）．研究对象为羟乙

Fig．13TEMimagefor（a）themicellesofHEC-g-PAAformedatpH1.3，and（b）thehollowspheres

obtainedaftercross-linkinganddialysis，and（c）themicellesobtainedbyadjustingtheacidityofthecross-linkedanddialyzedsolutiontopH1.3［41］

近年来，三嵌段共聚物在水中胶束-空心球的可逆转变特别是其转变速度的问题受到关注．Grubbs［42］报道了三嵌段共聚物PEO-b-PNIPAM-b-PI在水中的自组装行为．室温下形成了直径为24nm的核-壳胶束，短的疏水链聚丁二烯成为胶束而亲水的PNIPAM为壳，聚氧化乙烯（PEO）为核，

冠．这里两个亲水链部分占了绝大部分体积．溶液PNIPAM由亲水链转变为疏水链，升温后，共聚物的亲水/疏水体积比下降，导致组装体曲率变小，最终在60℃下转变为直径128nm的双分子层囊泡．这一转变的热力学本质虽然清楚，但其转变过耗时3周才完成．这样的缓慢转变无程却很缓慢，

论对开展相应的基础研究和胶束的实际应用都是很不利的．然而我们知道PNIPAM链在溶液升温到其LCST以上时，线团-球转变在数分钟里就能实现．因此这里的转变速度主要不是由PNIPAM链的上述转变决定的．这里作者选择了低玻璃化转变温度Tg的PI为疏水链就是为了有利于这一重组．如疏水链的Tg很高，可能完全不能实现这O’Reilly等一转变．此后，

［43］

又报道了二嵌段共

聚物PtBA-b-PNIPAM，分子量仅为6000，这里PNIPAM链连有季铵盐端基以保证组装体在水中的稳定．在室温下水中共聚物组装为疏水聚丙烯PNIPAM为壳的胶束，酸叔丁酯PtBA为核，直径

9期刘晓霞等：高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点

1015

为22nm．升温至60℃，远高于PNIPAM的LCST6天内均未见变化，和PtBA的Tg以上，到第7天确定为才看到直径增至147nm且以后不再变化，囊泡结构．同样考虑到PNIPAM由亲水转变为疏极大降低了亲水/疏水比，因而导致组装体水时，

曲率变小即半径增大是可以预期的．然而这里的形态转变耗时7天仍是个待解决的问题．同时，这不能完全实现囊泡一体系在降低温度至25℃时，

回到核壳胶束的转变．作者认为此温度下疏水段PtBA处于玻璃态有关．总之这一由于PNIPAM链升温聚集导致的胶束-囊泡转变的动力学过程使人迷惑不解．Grubbs怀疑缓慢的转变是由于PNIPAM分子链间的氢键，因而其Tg（145℃）较高有关．为证实这一想法，他们最近又研究了三嵌

［44］

与前所研究的体系两段共聚物PEO-EOBO-PI，

PEO45-b-PS130-b-有着巧妙的分子设计，之一是，

PDEA120在pH10.4的水中形成囊泡时，由于PS和PDEA都是疏水的且互不相容，它们就形成了PS-PDEA-PS三明治式三层囊泡壁结构．当pH降PDEA逐渐由疏水链转变为亲水链．但由于低时，

PDEA相两侧均为疏水性强，不易解体的PS相所PDEA链并不能整体接触水相而根本上固定住，

这时发生的是PDEA相的扩展和囊泡改变形态，

尺寸的增大．该文另一特色是利用Cryo-TEM技PS两相及囊泡尺寸随pH术对这个过程中PDEA、

的变化作出了定量的观察，依据这样的数据，作者描述了囊泡尺寸随pH变化的全过程，是令人信服的（图14）．从图中还可看到，在pH降至5.65以下时，充分水溶的PDEA链冲破了PS的围拱，伸展于水相中，这一生动描述是以Cryo-TEM图该文还中观察到的PS相的破损为依据的．再有，半定量的测定了在囊泡尺寸变化中内容物（水，H+）和水相的扩散交换过程

．

但中央嵌段用个端嵌段即PEO和PI是相同的，

了氧化乙烯和氧化丁烯的无规共聚物（EOBO），它的Tg很低．Grubbs发现该共聚物室温下形成胶束，直径约25nm，当升温至65℃，仅增至24nm，但进一步升温至70℃2h后才见增加到43nm，成为囊泡但分布很宽且不稳定，且在以后的十余周的时间里继续变化．这就是说，与PNIPAM相以Tg很低的EOBO为中间嵌段的共聚物在升比，

温时仅出现较快的初始变化，但要达到稳定的囊仍需要很长的时间．因此作者这里没有能泡结构，

从实验上证实中央嵌段的Tg是胶束-囊泡转变动力学的关键因素这一假设．关于这一具有重要理论和实际价值的胶束-囊泡转变的研究还值得深入进行下去．2.2

呼吸囊泡和囊泡崩解

在为数众多的有关囊泡尺寸的环境响应特性Yu和Eisenberg的研究中，

［45］

Fig．14Schematicillustrationsofthevesiclestructuresat

correspondingpHvalues［45］（ReprintedwithpermissionfromRef．［45］；Society）

Copyright2009AmericanChemical

Li等［46］报道了聚合物囊泡的崩解（bursting），即囊泡的瞬间破裂现象．过去报道的崩解现象发生于囊泡铺展于固体表面，以微毛细管吹胀囊泡或对囊泡施加强电场时，这里囊泡的崩解可归结于膜张力的增加．Li等研究的是一类“不对称囊泡”，即囊泡的内外分子层分别由两种嵌段共聚物构成，其一是“惰性”的PEG-b-PBD，PEG为聚氧化乙烯，PBD为聚丁二烯，另一为PEG-b-PMAzo，这里PMAzo是侧基含偶氮苯的液晶分子．他们利用Weitz等提出的基于双亲性嵌段共聚物在油-水界面富集的途径

［47］

近期发表的名为“呼

的论文是特别引人注目的．其研究对象吸囊泡”

是三嵌段共聚物PEO45-b-PS130-b-PDEA120，其中PDEA是聚甲基丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯．在高pH（10.4）时，形成了粒径约在250nm的囊泡．在介质调至低pH（3.4）时，半径升至约480nm．这一尺寸的变化随pH是完全可逆的．PDEA链由于含叔胺侧基，其链随pH降低由收缩状变为扩展，因此上述囊泡尺寸的变化是可以理解的．但这篇它不局限于对论文之所以精彩就在于有其特点，

实验事实和可能机理的简单叙述，而是通过大量的多方面的实验事实的深入和详尽分析，对环境响应的机理作出了有说服力的结论．该文的特征

，构建了在

水中稳定的不对称囊泡．为便于用光学显微镜直囊泡直径控制在近20μm左右．如图15接观察，

所示，囊泡的内分子层由PEG-b-PBD构成，而外分子层是PEG-b-PMAzo，也就是说囊泡的疏水壁

1016

高分子学报2011年

含有PBD和PMAzo两个片层，故称为“不对称囊．此囊泡壁为两侧的水溶性PEG所稳定，泡”这里PEG-b-PMAzo是具有光响应性的．通常偶氮侧基处于反式，构成向列相液晶．当囊泡溶液施以UV光辐照时，偶氮基团由反式转变为顺式，液晶转变为无定形相，这伴随着体积的扩张，即囊泡壁的外片层胀大，而此时内片层体积不变，这就造成了囊进而导致囊泡的泡壁有很强的向内卷曲的动力，

破裂．显微镜下的观察证实囊泡在光照后的30s

内无变化，然后在300ms内瞬间崩解．作者对这一有趣的物理现象做出了很详尽的理论分析，同当一小薄片描图纸小时也做出了很直观的说明，

心放置于水面上时，接近水面的一侧迅速溶胀，于是会观察到描图纸片从两端向内逐渐卷起．这和囊泡的崩解道理是一样的．此类囊泡崩解可能对需要迅速释放催化剂或药物的某些特别的应用场合有重要价值

．

Fig．15（a）ChemicalstructuresofthePEG-b-PBDandPEG-b-PMAzocopolymers；（b）The

conformationofbothcopolymerswithinthebilayerofthevesiclebeforeandafterUVirradiation［46］

2.3囊泡的表面修饰

聚合物囊泡的表面修饰是使其实现功能化以

16）．带环糊精的PI是双亲性的，在水中很容易自组装为囊泡结构．该囊泡的内外壁含有大量β-环糊精基团，它可以进一步包结络合各种客体分子基团．当囊泡溶液与金刚烷端基的PEG混合时，PEG便结合于囊泡的内在包结络合作用驱动下，

外表面．经仔细的等温滴定微量热（ITC）测定表

33

明，对分子量为1×10和2×10的PEG，它几乎

适应各种需求的重要步骤．迄今文献报道的表面修饰大都是通过囊泡表面化学反应而实现的．如近期Gillie等报道在囊泡表面上实行点击化学反应连接上带有多重生物功能的扇形分子

［48］

．本课

［49］

题组Guo等实现了基于囊泡表面的主-客体作

用的表面修饰，表面修饰在很温和的条件下实现．这里囊泡的构筑单元类似于前述的双端羧基聚酰亚胺，但以β-环糊精代替端羧基即CD-PI-CD（图

与囊泡上的环糊精定量的结合了，即囊泡的内外表面的环糊精全部结合上了PEG．而当PEG的分

3

子量增大至5×10时，空心球的外壁可被充分修

9期刘晓霞等：高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点

1017

饰，内壁仅能被部分修饰．同时ITC和光散射的研

3究表明，对分子量为2×10的PEG来说，修饰过

后（10min），立即向溶液中加入1-胺基金刚烷，则囊泡内壁的环糊精空腔便迅速为金刚烷所占据，这样我们就得到了外壁为PEG修饰而内壁为金刚烷修饰的内外不对称修饰囊泡．这项工作的意实现了用传义在于我们通过超分子化学的作用，

统的化学反应手段难以实现的空心球内外壁修饰．再考虑到这种超分子主-客体相互作用具有环我们还可进一步实现环境控制的可逆境响应性，

这方面的研究很值得深入下去

．的囊泡表面修饰，

第一步在20～30min内完程明显的可分为二步，

成，这对应于外表面的修饰；而第二步则延续数小这对应于内表面的修饰，因为这一过时后才完成，

程包含着PEG链穿透过PI膜这一步骤．如果考

3虑到PI的强的疏水性，亲水PEG链（1×10或2

×103）能顺利穿透此囊泡，这多少会令人感到意Guo等还发现如当第一步表面修饰完成外．同时，

Fig．16SchematicrepresentationofthesurfacemodificationprocessofthevesiclesofCD-PI-CDwithPEG［49］

3结语

基于聚合物囊泡的重要的理论研究价值和其

囊泡研究方面我国许多研究组表现的十分活跃．Yan等有关超支化聚合物囊泡自组装、囊泡融合和载药行为等等的研究很有特色Jiang等来说，

［51，52］

［50］

．就理论工作

对环境敏感的特性及良好的应用前景，在聚合物自组装体系中，近年来聚合物囊泡的研究表现得极为活跃．当然囊泡研究最为吸引人的目标就是包括药物和基因其在生物医药方面的广泛应用，

的传递、生物组织显像、生物体内的微反应器等等．如果说发展更多的囊泡制备途径，囊泡功能化多重环境响应特性囊泡等等还主要是高分修饰、

子化学家的任务，要实现聚合物囊泡在生物医药方面的实际应用，必然是高分子化学家和药物学家乃至临床医学专家通力协作的成果．近年来，在

有关高分子胶束的亚稳态结构

和调控的研究引人注目．他们通过亚稳态理论分析的计算机模拟，对囊泡结构的多样性与亚稳态退火条件和囊泡形成过程作了深入研究，的关系、

其模拟结果与实验观察达到令人惊奇的一致．这仅是具有相关杰出成就的一些研究小组的二个例子．我们有信心认为，在聚合物囊泡和空心球这一蓬勃发展的新领域，我国科学家会走向前沿，引领研究并在应用方面有所突破．

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9期刘晓霞等：高分子囊泡和空心球的制备和几个研究亮点

1019

PREPARATIONANDSOMERESEARCHHIGHLIGHTSOF

POLYMERVESICLESANDHOLLOWSPHERES

LIUXiaoxia，JIANGMing

（KeyLaboratoryofMolecularEngineeringofPolymersofMinistryofEducation，DepartmentofMacromolecularScience，

FudanUniversity，Shanghai

200433）

AbstractPolymervesiclesorhollowspheresasmacromolecularself-assembliesareofgreatimportancein

theoreticalstudiesaswellasbroadapplications，especiallyinmedicinefields．Inthisarticle，discussionsondifferentroutesofpreparationofpolymervesiclesorhollowsphereswerepresented．Thetraditionalpreparationmethodsfortheassembliesincludeself-assemblyofblockcopolymers，shellcrosslinkingandcoreremovalofcopolymermicellesandsynthesisonthetemplates．Themethodsvianon-covalentlyconnectedmicelles（NCCM），aswellastheone-stepsynthesisfrommonomerstopolymervesicleswerereviewedindetail．Thesemethodshaveovercomethelaboriousmultistepprocessesincludingusingapreorganizedstructureandsubsequentremovalofthecoreortemplatesetal．Recentprogressesinfunctionalblockcopolymervesicles，suchasthemicelle-vesicletransition，“breathing”vesicles，burstingofsensitivepolymersomesandsurfacemodificationofpolymericvesicleshavebeenhighlighted．Keywords

Polymervesicle，Hollowsphere，Preparationmethod，Functionalization

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/17v4.html