临床试验数据管理工作技术指南

临床试验数据管理工作技术指南

2012年3月12日

目 录

一、概 述 ................................................................................................................................................ 1 1.1 1.2

国内临床试验数据管理现状.................................................................................................. 1 国际临床试验数据管理简介.................................................................................................. 2

1.2.1 ICH-GCP 对临床试验数据管理的原则性指导 ............................................................... 2 1.2.2 21 CFR Part 11对电子记录和电子签名的基本要求 ....................................................... 3 1.2.3 “临床试验中采用计算机系统的指导原则”提供计算机系统开发的参照标准 ............. 3 1.2.4 GCDMP (Good Clinical Data Management Practice)提供全面具体的数据管理要求 .... 4 二、 数据管理相关人员的责任、资质及培训 ...................................................................................... 5 2.1

相关人员的责任 ..................................................................................................................... 5

2.1.1 申办者 ................................................................................................................................. 5 2.1.2 研究者 ................................................................................................................................. 6 2.1.3 监查员 ................................................................................................................................. 6 2.1.4 数据管理员 ......................................................................................................................... 6 2.1.5 合同研究组织（CRO） ..................................................................................................... 7 2.2

数据管理人员的资质及培训.................................................................................................. 8

三、 临床试验数据管理系统.................................................................................................................. 9 3.1 3.2

临床试验数据管理系统的重要性 .......................................................................................... 9

数据质量管理体系的建立和实施 ......................................................................................... 9 3.3 临床试验数据管理系统的基本要求 .................................................................................... 10 3.3.1 系统可靠性 ....................................................................................................................... 10 3.3.2 临床试验数据的可溯源性 (Traceability) ....................................................................... 11 3.3.3 数据管理系统的权限管理（Access Control） ............................................................... 12

四、 试验数据的标准化........................................................................................................................ 12 4.1 4.2

临床数据标准化的现状与发展趋势 .................................................................................... 12 临床试验的数据标准化 ....................................................................................................... 13

4.2.1 CDISC和HL7 .................................................................................................................. 14 4.2.2 医学术语标准 ................................................................................................................... 16 4.2.3 临床试验报告的统一标准（CONSORT）...................................................................... 20 五、 数据管理工作的主要内容 ............................................................................................................ 21 5.1

CRF的设计与填写 ............................................................................................................... 21

5.1.1 CRF的设计 ...................................................................................................................... 21 5.1.2 CRF填写指南 .................................................................................................................. 22 5.1.3 注释CRF .......................................................................................................................... 22 5.1.4 CRF的填写 ...................................................................................................................... 22 5.2 5.3 5.4 5.5

数据库的设计 ....................................................................................................................... 22 数据接收与录入 ................................................................................................................... 23 数据核查 ............................................................................................................................... 23 数据质疑表的管理 ............................................................................................................... 25

5.6 5.7 5.8 5.9 5.10 5.11

数据更改的存档 ................................................................................................................... 25 医学编码 ............................................................................................................................... 25 试验方案增补修改 ............................................................................................................... 26 实验室及其他外部数据 ....................................................................................................... 26 数据盲态审核 ....................................................................................................................... 28 数据库锁定 ........................................................................................................................... 28

5.11.1 数据库锁定清单 ............................................................................................................... 28 5.11.2 数据库锁定后发现数据错误 ........................................................................................... 29 5.12 5.13 5.14

数据备份与恢复 ................................................................................................................... 30 数据保存 ............................................................................................................................... 30 数据保密及受试者个人私密性的保护 ................................................................................ 33

5.14.1 数据保密 ........................................................................................................................... 33 5.14.2 受试者个人私密性的保护 ............................................................................................... 33 六、 数据质量的保障及评估................................................................................................................ 33 6.1

质量保障 ............................................................................................................................... 33

6.1.1 质量控制 ........................................................................................................................... 34 6.1.2 质量保证 ........................................................................................................................... 37 6.2

质量评估 ............................................................................................................................... 40

七、 安全性数据及严重不良事件报告 ................................................................................................ 41 7.1 7.2 7.3 7.4

不良事件的获取、管理和报告 ............................................................................................ 42 实验室数据 ........................................................................................................................... 44 其他数据 ............................................................................................................................... 44 严重不良事件数据 ............................................................................................................... 45

八、 参考文献 ....................................................................................................................................... 46

一、 概 述

临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。

1.1 国内临床试验数据管理现状

我国的《药物临床试验质量管理规范》（GCP，Good Clinical Practice）对临床试验数据管理提出了一些原则性的要求，但关于具体的数据管理、操作的法规和规定目前还处于空白。由于缺乏配套的实施细则和有效的监管措施，导致我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。其次，国内临床试验数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（CRF，Case Report Form）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待提高。同时，由于缺乏国家编码标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。

长期以来，由于我国是一个以仿制为主的国家，上述数据规范化管理的不足与新药临床试验科学要求之间的矛盾还未能充分凸显。但随着近几年建设创新型国家政策的提出，我国创新药物研发逐步增多，特别是国务院发布了我国中长期科学技

1

术发展规划纲要，其中“重大新药创制立项”是该规划在药物创新领域具体制定的策略，主要目标是研制一批具有自主知识产权的创新药物。可以想见，药物创新作为国家战略对我国临床试验数据进行规范管理的要求已非常紧迫，其发展的挑战和机遇均十分巨大。

1.2 国际临床试验数据管理简介

国际临床试验数据管理首先要符合“人用药品注册技术要求国际协调会议-临床试验质量管理规范”(ICH-GCP, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use-Good Clinical Practice）的原则性要求。同时，各国还颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据电子存档的规定（2003年8月）、美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）颁布的“临床试验中采用计算机系统的指导原则”(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations ，2007年5月)等。而且，由各国临床试验方面的学者和专家组成的临床试验数据管理组织(Society of Clinical Data Management, SCDM)经过长期的研究和讨论，还形成了一部非官方的“临床数据质量管理规范”（GCDMP，Good Clinical Data Management Practice)，为现行的法规和规定尚未涉及的临床试验数据管理方面提供有关可接受的操作流程。

1.2.1 ICH-GCP 对临床试验数据管理的原则性指导 1997年6月，ICH-GCP正式颁布，对正规化临床试验进行

2

? 文件保管系统

一旦作出选择，申办者将与CRO签订有效合同，在合同中需明确双方的责、权、利。试验申办者必要时应对CRO进行相关的培训，以保证其所提供的服务符合申办者质量标准要求。在临床试验数据管理过程中，试验申办者需对CRO进行的活动进行即时有效的管理、沟通和核查，以确保其遵守共同商定的流程的要求。申办者的质量管理计划中必须包括CRO的质量管理信息，同时必须明确流程和期望结果。

2.2 数据管理人员的资质及培训

负责临床试验数据管理的人员必须经过GCP、相关法律法规、相关标准操作程序（SOP，Standard Operating Procedure），以及数据管理的专业培训，以确保其具备工作要求的适当的资质。数据管理专业培训应包括但不局限于：

? 数据管理部门标准操作程序和部门政策 ? 临床试验数据标准化文档及存档规则

? 数据管理系统及相关的计算机软件的应用与操作能力的培训

? 法规和行业标准：GCP，SFDA法规和指导原则，和ICH指导原则

? 保密性，私密性和数据安全性培训。

数据管理人员都必须保持完整的培训记录以备核查，培训记录需提供课程名称、培训师名称、课程的日期、完成状况、受训人员及其主管的签名。如果是基于网络的培训，系统应提供培训证书，证书上有课程的名称、受训人员姓名，以及完成

8

培训的时间。

数据管理人员还应该通过继续教育不断提升专业素质，以保障数据管理工作的高品质完成。

三、 临床试验数据管理系统

3.1 临床试验数据管理系统的重要性

数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确。数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换。数据管理的目标是获得高质量的真实数据（Real Data）。因此，临床试验数据管理的各个阶段需要在一个完整、可靠的临床试验数据管理系统下运行，临床试验项目团队必须按照管理学的原理建立起一个体系，即数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，使临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。此处的数据管理系统不是指狭义的计算机系统，而是一种广义的数据质量管理体系（QMS，Quality Management System），它是临床试验项目管理系统的一个组成部分。

3.2 数据质量管理体系的建立和实施

数据质量管理体系的建立是应用管理科学、提高管理水平、不断发展的过程。

建立和实施质量管理体系首先需确立质量方针和目标，以确定预期结果，帮助管理者利用其资源达到这些结果。质量方针是管理者的质量宗旨和方向，质量目标是方针的具体化，是管理者在质量方面所追求的目的。

9

质量管理体系依托组织机构来协调和运行，必须建立一个与质量管理体系相适应的组织结构。组织机构应明确规定数据管理相关人员的责任和权限。

质量管理体系的实施和运行是通过建立贯彻质量管理体系的文件来实现的。质量管理体系文件一般由四部分组成：质量手册、程序文件、作业指导书、质量记录。质量手册的核心是对质量方针目标、组织机构及质量体系要素的描述；程序文件是对完成各项质量活动的方法所作的规定；作业指导书是规定某项工作的具体操作程序的文件，也就是数据管理员常用的“操作手册”或“操作规程”等；质量记录是为完成的活动或达到的结果提供客观证据的文件。

完成质量管理体系文件后，要经过一段试运行，检验这些质量管理体系文件的适用性和有效性。数据管理机构通过不断协调、质量监控、信息管理、质量管理体系审核和管理评审，实现质量管理体系的有效运行。

数据管理质量体系的建立、实施和运行是一个动态的过程，最重要的是要求数据管理相关人员将质量管理的理念贯彻到数据管理的日常工作之中。

3.3 临床试验数据管理系统的基本要求

3.3.1 系统可靠性

系统可靠性是指系统在规定条件下、规定时间内，实现规定功能的能力。临床试验数据管理系统必须经过基于风险考虑的验证，以保证数据完整、安全和可信，并减少因系统或过程的问题而产生错误的可能性。

10

临床试验数据管理系统的验证包括以下方面内容： ? 证明系统满足特定的使用目的 ? 系统的访问控制，以及用户管理

? 确保数据的完整性，包括防止数据的删除或丢失 ? 防止数据和文档未经授权的更改 ? 稽查轨迹

? 灾难恢复计划/备份 ? 系统维护和变更控制 ? 用户培训

数据管理软件开发产商必须对其软件进行严谨的设计、严肃的验证，以及严格的检测。数据管理软件开发商应提供系统设计与使用说明书。临床试验数据管理软件终端用户，需有在本地进行安装调试、测试和人员培训的记录。

3.3.2 临床试验数据的可溯源性 (Traceability) 临床试验数据管理系统必须具备可以为临床试验数据提供可溯源性的性能。CRF中数据应当与源文件一致，如有不一致应作出解释。对CRF中数据进行的任何更改或更正都应该注明日期、签署姓名并解释原因（如需要），并应使原来的记录依然可见。

临床试验数据的稽查轨迹（Audit Trail），从第一次的数据录入以致每一次的更改、删除或增加，都必须保留在临床试验数据库系统中以保证从原始资料到申报数据全过程的透明度。稽查轨迹应包括更改的日期、时间、更改人、更改原因、更改前数据值、更改后数据值。此稽查轨迹为系统保护，不允许任

11

何人为的修改和编辑。稽查轨迹记录应存档并可查询。

3.3.3 数据管理系统的权限管理（Access Control） 临床试验数据管理系统必须有完善的系统权限管理。纸质化或电子化的数据管理均需要制定SOPs进行权限控制与管理。对数据管理系统中不同人员或角色授予不同的权限，只有经过授权的人员才允许操作（记录、修改等），并应采取适当的方法来监控和防止未获得授权的人的操作。

电子签名(electronic signature)是电子化管理系统权限管理的一种手段。对于电子化管理系统来说，系统的每个用户都应具有个人帐户，系统要求在开始数据操作之前先登录帐户，完成后退出系统；用户只能用自己的密码工作，密码不得共用，也不能让其他人员访问登录；密码应当定期更改；离开工作站时应终止与主机的连接，计算机长时间空闲时实行自行断开连接；短时间暂停工作时，应当有自动保护程序来防止未经授权的数据操作，如在输入密码前采用屏幕保护措施。

四、 试验数据的标准化

4.1 临床数据标准化的现状与发展趋势

近些年来随着国家大力推动医疗机构进行信息化建设，医院信息系统建设发展迅速，电子病历作为医院信息系统的重要组成部分，其应用也正成为一种趋势。但是，信息标准化的问题已经成为医疗卫生信息化进一步发展的瓶颈。目前在建立区域医疗信息化过程中存在系统分割、业务流程不统一、信息系统孤岛等问题。在医学研究领域，各医院、科研院所等都积累了大量丰富的临床数据，但不能互相共享利用。所以，为了实

12

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/11n.html