奥美拉唑生产工艺规程

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奥美拉唑的生产工艺规程

文件编号：SOP-MF-301-00

起草人：技术员 起草日期： 年 月 日 审阅人：车间主任 审阅日期： 年 月 日 审核人：质保经理 审核日期： 年 月 日 批准人：总经理 审批日期： 年 月 日 执行日期： 年 月 日

分发部门：质量保证部2份

生产技术部2份 设备部1份

目录

1、 产品概述

2、 原辅料、包装材料质量标准及规格 3、 化学反应过程 4、 生产流程图 5、 工艺过程

6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、 技术安全与防火 8、 综合利用与三废治理 9、 操作工时与生产周期 10、 劳动组织与岗位定员

11、 设备一览表及主要设备生产能力 12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、 物料平衡 附录 附页

奥美拉唑的生产工艺规程

一：产品概述

（一）产品名称

1、 中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克

2、 英文名称：Omeprazole、Losec

3、 化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、 分子式：C17H19N3O3S 5、 分子式量：345.42 6、 化学结构：

7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。 （二）临床用途

①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；

③亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；

④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

（三）药理作用

本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做\质子泵\，故本类药物又称为\质子泵抑制剂\。 （四）包装规格要求及储藏

包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。 注射液：每支40ｍｇ。 储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。

二、原辅料、包装材料质量标准及规格

物料名称 编号 2，3,5-三甲基吡啶 无水硫酸镁 B-01 规格 ≥99.5% 标准编号 质量指标 特殊要求 项目 指标 包装规格 桶装 B-02 7487-性状 88-9 外观白色粉末 含量：98% 熔点(℃)：1124(分解)； 相对密度(水=1)：2.66； 溶于水、乙醇、甘油 折光率：1.56 比重：2.66 三、化学反应过程 主反应、副反应、辅助反应

① 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成

② 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成

③ 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成

④ 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成

⑤ 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑

的合成

⑥ 奥美拉唑的合成

四、生产流程图

（一）工艺流程图简图 物料 过程 流向

（二）工艺流程图

水合肼 H2O2 浓硫酸 搅拌加热 减压蒸馏 30％H2O2 保温90℃ 加热搅拌 2,3,5-三甲基吡啶 磷钨酸 二氯甲烷 萃取 冷却 干燥浓缩 乙酸乙酯 萃取 二氯甲烷 甲醇钠 加热搅拌 干燥 无水硫酸镁 减压蒸馏 冷却 抽滤 萃取

无水硫酸镁 冷冻 干燥 干燥 乙腈 氯仿 搅拌加热 甲磺酸酐 氯仿 无水硫酸铜 洗涤 异丙醇 浓缩 水 碳酸钠 异丙醇 冷冻 2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑 保温、搅拌 水 抽滤 回流 冷冻抽滤 冷却 甲醇钠 丙酮 二氯甲苯 五、工艺规程

（一）质量比：

①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢 =109:9:115：少量：过量

②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23 ③2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87

④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:2.13:67:0.54

⑤甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052

⑥5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18 （二）工艺操作过程

（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）

将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90℃，缓慢滴加30％H2O2（92.2g，0.81mol），约2h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收入97.8％ （2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物

将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0℃，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率94.1%，mp：69~71℃

（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）

将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5％碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物（1），无需精制可直接用于下一步反应。

（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5） 将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5），HPLC（99.1％），两部收率为71.8％，mp:111~112℃ (5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑（6）

化合物（5）（29.4g，0.12mol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78％，mp:118~119℃。

（6）、奥美拉唑（1） 化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20℃保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，

0.1mol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。 （三）重点工艺控制点 岗位 配料 反应 控制点 称重 投料 搅拌加热 保温 减压蒸馏 萃取 干燥 调节pH 浓缩 回流 抽滤 （四）异常情况处理机注意事项

停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。

控制项目 品种，规格，数量 品种，数量 时间，温度，速度 时间，温度 压强，温度 品种，速度 时间，速度 数量 时间 速度，时间 速度，时间 频数 1次/批 1次/批 随时/批 1次/批 1次/批 1次/批 1次/批 每次 每次 每次 每次 标准 SOP SOP SOP SOP SOP SOP SOP SOP SOP SOP SOP 停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。-

六、中间体和半成品质量标准和检验方法

中间产品名称 质量标准 检验方法 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-301-01 SOP-QC-301-01 SOP-QC-302-01 SOP-QC-303-01 SOP-QC-304-01 SOP-QC-305-01 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-302-01 4-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑 SOP-QA-303-01 SOP-QA-304-01 SOP-QA-305-01 七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）

（一）危化品的防护救治 名称 磷钨酸 理化性质 黄色结晶或白色粉末，无臭水溶液为强氧化剂，游离酸为强酸。与碱金属、大多数常见金属、金属氧化物、强还原剂、碳酸盐和氰化物接触，性质不稳定。与硫酸、氨、脂肪胺、链烷醇胺、芳香胺、氨基化危害性 腐蚀眼睛、皮肤和呼吸道、使人引起迟发几小时的肺水肿 防护措施 高于NIOSH REL浓度或尚未建立REL，任何可检测浓度下：自携式正压全面罩呼吸器、供气式正压全面罩呼吸器辅之以辅助自携式正压呼吸器。 逃生：装有机蒸气滤毒盒的空气净化式全面罩呼吸器(防急救与治疗 皮肤接触：脱去并隔离被污染的衣服和鞋。对少量皮肤接触，避免将物质播散面积扩大。在医生指导下擦去皮肤已凝固的熔融物。注意患者保暖并且保持安静。 眼睛接触：如果皮肤或眼睛接触该物质，

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