治疗药物监测与个体化用药

第29卷第3期CHENGDUMEDICALJOURNALVoI.29No.3

［7］CIBISInvestigatorsandCommittees，ArandomizedtriaIof!-bIockadein

heartfaiIure：theCardiacInsufficiencyBisoproIoIstudy（CIBIS）［J］.

：1765-1773.CircuIation，1994，90（4）

［8］CIBIS-"InvestigatorsandCommittees，TheCardiacInsufficiencyBiso-：randomizedtriaI［J］proIoIStudy"（CIBIS-"）.Lancet，1999，353（9146）9-13.

［9］MERIT-HFStudyGroup，EffectofmetoproIoICR/XLinchronicheart

faiIure：MetoproIoICR/XLrandomizedinterventiontriaIincongestiveheart

faiIure：MetoproIoICR/XLrandomizedinterventiontriaIincongestiveheart：2001-faiIure（MERIT-HF）［J］.Lancet，1999，353（9169）2007.

［10］CoIucciWS，PackerM.CarvediIoIinhibitscIinicaIprogressinpatients

withmiIdsymptomsofheartfaiIure［J］.CircuIation，1996，94：2800-2806.

［11］中华医学会心血管病分会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议［J］.

中华心血管病杂志，2002，30：7-21.

（2002-10-15收稿；2003-01-04修回）

［文章编号］1671-6051（2003）03-0177-03［中图分类号］R969.3［文献标志码］A

治疗药物监测与个体化用药

苗

佳，梁德荣

610041）

（四川大学华西医院临床药理研究所，四川成都

我们在临床治疗中常常遇见这样的情况，患者经相同途径接受相同剂量药物后，治疗反应却各不相同，有的患者疗效显著，有的患者没有疗效或疗效甚微，而另一些患者却已出现了明显的毒性反应，疗效好又没有毒性反应的只占接受治疗患者的一部分。从给药到产生药效是一个复杂的过程，由于年龄、体重、疾病状态、遗传因素、饮食及合并用药等个体的生理差异和病理特点，影响了药物的体内过程，以致相同给药方案产生的血药浓度各异，临床反应也各不相同。目前主张临床治疗应实现给药方案个体化，即通过常规监测血药浓度，使病人的血药浓度处于最低有效浓度与最低中毒浓度范围内，这样既能最大限度地发挥药物的治疗作用，又能最大限度地避免或减少毒副作用。认识药物体内过程的规律性，有助于确定个体化用药的最适方案，保证临床用药安全有效。11.1

药物代谢动力学基础知识

药物代谢动力学（pharmacokinetics，简称药动学）是应用动力学原理，研究药物体内动态变化规律，并根据速度论运用数学方程式定量地描述药物体内过程的科学。药动学在临床用药研究中的具体应用，逐步形成“临床药物代谢动力学”（cIinicaIphar-，它是实现药动学理论与临床实践相结macokinetics）合的一门新兴学科。1.2

药物体内过程

指药物在机体吸收（absorption）、分布（distribu-、代谢（metaboIism）和排泄（exctetion）的整个tion）

过程。影响作用部位药物浓度或血药浓度的一些生理因素，均使药物在机体的吸收、分布、代谢和排泄的速率上出现差异。1.3

药动学基本参数

：给药后所能达到的最高血浆1.3.1峰浓度（Cmax）

浓度。它与给药剂量、给药途径、以前的给药次数及达峰时间均有关。

：给药后达到血药峰浓度所1.3.2达峰时间（Tmax）

需的时间，它取决于吸收速率和消除速度。

：通常指药物消除1.3.3半衰期（T1/2，haIf-time）

半衰期，即药物在体内分布达平衡状态后血药浓度下降一半所需的时间。半衰期是体内消除过程效能的一个指标，半衰期的变化可以反映消除器官的功能状态，故当主要经肾脏消除的药物用于严重肾功能不全患者，或主要经肝脏代谢的药物用于肝病患者时，必须根据药物的消除率或半衰期而随时调整剂量。1.3.4表观分布容积（Vd，apparentvoIumeofdistri-：体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体bution）

液总容积。表观分布容积是血药浓度与体内药量间的一个比值，并不代表具体的生理空间。

1.3.5清除率（CI，CIearance）是机体消除药物的速率，即在单位时间内机体能够清除血药量的能力，以血浆容积表示，单位是mLmin-1。清除率在计算时不受药物代谢的影响，故能较半衰期更好地表示药物从本内清除的情况。

1.3.6血药浓度—时间曲线（concentration-time

：简称药时曲线，为给药后定时采血测定血药curve）

浓度作出血药浓度随时间变化的动态曲线，可用于判断药物的疗效与毒性。药时曲线下面积（AUC，areaundercurve）常采用梯形法（trapezoidaIruIe）作近似计算。Cmax、Tmax和AUC是药时曲线的三个重要参数，常用Cmax和Tmax作为药物吸收快慢的具体指标，AUC可代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度，即生物利用度。1.3.7

生物利用度（F，bioavaiIabiIity，afractionofthe

177

Vol.29No.3CHENGDUMEDICALJOURNAL第29卷第3期

：系指药物从某一制剂吸收进全身血循环中的速dose）

率和相对数量。经血管外途径给药的吸收程度，若用待测制剂的AUC与该药静注后的AUC相比较，称绝对生物利用度；若两种制剂都经血管外途径给药，则待测制称相对生物利用度。剂与已上市制剂的AUC比值，

1.3.8稳态血药浓度（Css，steady-stateplasmacon-centration）和平均稳态血药浓度（Css，averageplasma

：以一定的时间间隔，相同剂量多次给concentration）

药，则血药浓度逐次叠加，直至维持在一定水平或在一定水平内上下波动，这时药物进入体内的速度等于次于前者，药物在受体部位的浓度直接与血药浓度有关，即两者呈平行关系，因此测定血药浓度则可间接地作为衡量药物在作用部位或受体浓度的指标，此即为治疗药物监测的原理。

在具备下列条件时，治疗药物监测的结果方可对临床用药的安全有效具有指导意义：①药物的治疗作

用和毒性反应必须与血药浓度呈一定相关性；②在较长时间内保持其治疗作用的药物，而非一次性或短暂性给药；③判断药物疗效指标不明显；④已具有可供参考的药物治疗浓度范围和药物动力学的参数；⑤已排出的速度，此时的血药浓度称为稳态血药浓度，而从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性的代表值来反映多剂量长期用药后的血药浓度水平，即平均稳态血药浓度。平均稳态血药浓度与给药剂量成正比，与给药间隔时间成反比，达到稳态浓度所需时间取决于药物的半衰期，从临床用药的角度，通常认为给药5个半衰期后，可视为达到稳态浓度。2治疗药物监测

2.1

治疗药物监测的概念及临床意义

治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是近20年来形成的一门新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。其通过运用各种灵敏的现代分析测试手段，定量分析生物样品（特别是病人治疗用药后血药或其它体液）中药物及其代谢产物的浓度，以探讨病人体内血药浓度与疗效及毒性反应的关系，从而确定有效及毒性血药浓度范围。同时以药动学原理和计算方法拟订最佳的给药方案，包括治疗用药的剂量、给药间期及给药途径，以实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生。治疗药物监测的常用方法有放射免疫法（radioim-munoassay，RIA）、酶免疫法（enzymeimmunoassay，EIA）或称酶联免疫吸附分析法（enzyme-linkedimmunosorbent

assay，ELISA）、荧光免疫法（fluoroimmunoassay，FIA）、高效液相层析法（highperformanceliguidchromatography，HPLC）

和微生物测定法等。临床药理学和血药浓度测定技术二个方面紧密结合，组成了治疗药物监测的全过程，但整个过程中起纽带作用的是临床实践，所以治疗药物监测是一项实践性很强的工作。治疗药物监测对于监护病人用药、制定和调整个体化用药方案、药物中毒急救和提高治疗水平都具有积极的意义。2.2

治疗药物监测的原理和条件

临床研究证明，治疗药物的疗效与该药达到作用部位或受体的浓度密切相关，而与给药剂量的关系则178

建立了灵敏、准确和特异的血药浓度测定方法，可迅速获得结果，并据此可调整给药方案。2.3

治疗药物监测的适应范围

临床治疗药物的监测并非对所有药物和患者都需要进行，但在药物浓度—效应关系已经确立的前提下，对某些药物进行监测是必要的：①安全范围较窄的药物，即治疗指数低、毒性大的药物，如地高辛、锂盐、茶碱、环孢霉素等；②药动学呈非线性特征的药物，这类药物随剂量增大，血药浓度可不成比例地猛增，并伴以消除半衰期明显延长，如苯妥英钠、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等；③患有肝、肾、心脏和胃肠道等脏器疾患者，药物的体内过程中可明显受影响，药动学参数可发生显著改变；④有药物毒性反应发生可能，或可疑发生毒性反应的患者；⑤在常用剂量下无治疗反应需查找原因的患者；③需长期服用而又易发生毒性反应的药物；①新生儿、婴幼儿及老年患者；③联合用药时，发生相互作用改变了药物体内过程；②在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；①提供治疗上的医学法律依据。目前有治疗药物监测价值的药物详见表1。

表1

有治疗药物监测价值的药物

类别

药

名

强心甙类地高辛、洋地黄毒甙

抗心律失常药普鲁卡因酰胺、异丙吡胺、普萘洛尔、奎尼丁和利多卡因

抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平、扑米酮、乙琥胺、酰胺咪嗪三环类抗抑郁药阿米替林、去甲丙阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂症药锂盐抗哮喘药茶碱、氨茶碱

氨基甙类抗生素庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡那霉素、乙基西梭霉素其它抗生素氯霉素，去甲万古霉素和万古霉素，氟胞嘧啶和磺胺抗肿瘤药甲氨喋呤免疫抑制剂环孢霉素A抗风湿药

水杨酸

2.4治疗药物监测的注意事项

2.4.1

应了解患者的基本情况：年龄、体重、原发

第29卷第3期CHENGDUMEDICALJOURNALVOl.29NO.3

疾病、肝肾功能等。

2.4.2应明确患者的用药情况：用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并用药等。

2.4.3在准确的时间正确地采取标本，才能获得可用的数据。

2.4.4一般认为开始用药后经4个T1/2血药浓度可达稳态浓度的94%，经5个T1/2达稳态浓度的97%，经7个T1/2达稳态浓度的99%，因此在给药后经5个T1/2取血，可认为已达稳态浓度，在静脉滴注给药后血药峰、谷浓度均在治疗范围之内。峰—谷浓度法调整给药方案详见表2。

表2

峰—谷浓度法调整给药方案

建议调整方案剂量不变减少或不变

增加间期不变增加增加测定血药浓度结果与期望达到血药浓度比较峰浓度预期高低谷浓度预期高高15~30min，肌注给药后11，口服给药后11，个别吸收慢的药物需口服给药后21取血，可测得稳态峰浓度（CSS，max），在下一剂量给药前取血可测得稳态谷浓度（CSS，min）。CSS，max、CSS，min均应在治疗浓度范围之内，如有其一超出，都必须调整给药剂量或方案。3个体化用药

3.1

个体化用药方案制定步骤

首先应确定疾病诊断，再选择合适的药物，并按下列步骤设计用药方案：①规定Cmax、Cmin，②获得人群参数值：Ka、K、Vd、Cl、T1/2，③假定静脉滴注给药，计算保持在治疗浓度范围内的最大给药间期tmax=1/Kln（Cmax/Cmin）

，④计算可给予的最大维持量Xmax=V/F（Cmax-Cmin），⑤计算给药速率=Xmax/

tmax，③计算负荷剂量X!0=V/FCSS，max；然后按拟定

方案给药，给药后一面观察临床疗效，一面测定血药浓度，若实测血药浓度在治疗范围内，且临床有效，表明用药方案合适，若实测血药浓度小于最低有效浓度，且临床效果不佳，则需修改用药方案，而如临床仍有效，则不必修改用药方案，若实测血药浓度大于治疗浓度，应特别注意观察药物的不良反应，而如临床仍无效，则必须修改用药方案，并再测血药浓度，直至摸索出安全、有效的用药方案。3.2

调整个体化用药方案的方法

一般情况下以血药浓度测定结果，参考各类药物治疗浓度范围，再结合临床治疗反应，当超出治疗浓度范围时，可按下述方法调整给药剂量或给药间隔。3.2.1峰—谷浓度法：总的原则是如果峰浓度过高，而谷浓度在治疗范围内，则通过减少剂量，而给药间期不变进行调整；如果峰浓度在治疗范围内，而谷浓度过高，则剂量不变，通过拉长给药间期进行调整。在调整方案给药后，经5个T1/2，再取血测定血药峰、谷浓度，如在期望值内，则按此方案给药，如仍不在期望值内，可按峰—谷浓度法再略加调整，直至

低低增加或不变

减少高低减少减少高预期减少不变低预期增加不变预期高不变增加预期

低

不变

减少

3.2.2药物动力学分析法：①根据药物的T1/2确定

给药间期，最好间期等于T1/2，可保证用药安全、有效，此原则对大多数药物是适合的。②根据平均稳态浓度，即希望达到的有效浓度来计算用药剂量（CSS=F X0/Cl t，X0=CSS t

Cl/F）。③关于间期的设计，除了考虑T1/2外，还要考虑有效血药浓度范围。如果治疗浓度范围窄，T1/2又很短，为不使血药浓度波动太大，给药次数应频繁一些，但这类药最好采用缓释剂型。④根据稳态谷浓度计算用量药：

CKSS，min=aFX0VK-K(1

1-e

)

e-a-Kt

Kt，XC0=

SS，minV（Ka-K）K（eKtaF

-1）。

3.2.3肾功能损害者，可根据内生肌酐清除率调整

剂量：CCr（男）=〔（140-年龄）〕/血清肌酐〕X（体重/72），CCr（女）=CCr（男）X0.85。

剂量调整方案详见表3。

表3

肾功损害者剂量调整

轻度损害

中度损害重度损害CCr>50~8010~50<10血清Cr<133~177177~442>442BUN7.1~12.512.5~21.4>21.4剂量调整

2/3~1/2

1/2~1/5

1/5~1/10

综上，在药物治疗过程中，影响因素众多，特别由于存在个体差异，临床上有时难于依据剂量预测机体反应。因此，认识药物体内过程的规律性，掌握治疗药物监测的原理和适应范围，确定个体化用药的最适方案，才能真正保证临床用药的安全性和有效性。

（2002-11-18收稿；2003-02-10修回）

179

治疗药物监测与个体化用药

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

苗佳， 梁德荣

四川大学华西医院临床药理研究所,四川,成都,610041成都医药

CHENGDU MEDICAL JOURNAL2003,29(3)5次

1.张学会.车道标.陆小华.鲍丽琴 治疗药物监测的研究进展[期刊论文]-中国医药 2011(2)2.连秋燕.史道华.宋洪涛 治疗药物监测的现状与应用进展[期刊论文]-医药导报 2009(2)

3.李纯.韩华.冯宇飞.李秋红 中药治疗药物监测及个体化给药的研究现状与展望[期刊论文]-江苏中医药 2008(6)4.王锦秋 治疗药物监测的研究进展及未来发展方向[期刊论文]-西部医学 2007(4)5.林剑峰.周甘平 202例抗癫痫药血药浓度监测的回顾性分析[期刊论文]-中国药业 2005(4)

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