治疗失眠药物临床试验的一般考虑及在特殊人群的研究要求

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20110418

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治疗失眠药物临床试验的一般考虑及在特殊人群的研究要求

赵德恒 王健

化药临床一部

本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗失眠药物临床试验指导原则，概括介绍了治疗失眠药物临床试验的一般考虑以及在特殊人群中进行研究的相关要求。 关键词：失眠 药物 临床试验 1、原发性失眠的诊断

治疗失眠药物临床试验一般应选原发性失眠患者，对原发性失眠的诊断是否准确，直接关系到试验能否成功。

临床上对原发性失眠的诊断主要基于美国精神病学会精神疾病诊断与统计手册（DSM-IV-TR）标准：①突出的主诉是入睡或维持睡眠困难或睡眠后精力未恢复，持续至少1个月；②睡眠问题（或伴随的日间疲倦）引起具有临床意义的苦恼或社交、职业或其他重要功能的损伤；③睡眠问题不仅发生于发作性睡病、与呼吸有关的睡眠障碍等的病程中；④睡眠问题不仅发生于其他精神障碍（如重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、谵妄）的病程中；⑤睡

眠问题不是由于药物或躯体状态的直接生理效应所致。还可以采用世界卫生组织（WHO）的国际疾病分类（ICD-10）的诊断标准和国际睡眠障碍学会的国际睡眠障碍分类（ICSD-II）。当使用ICD-10时，应符合非器质性失眠的诊断标准。当使用ICSD-II时，应采用“心理生理性失眠”的诊断标准。 为了确保准确地诊断原发性失眠，应通过局部或全面的临床会诊进行诊断，这样可以排除相关的合并病症。在诊断时，源于多导睡眠描记术等方法的神经生理数据是很有效的检测手段。诊断必须考虑到或排除有干扰的环境因素，保证疑似患者有良好的睡眠习惯/卫生状况。还应排除过度饮酒或喝咖啡的情况。

慢性失眠的定义要求症状持续一个月以上。

必须在筛查时明确诊断并在研究入选/随机化分组时确认。详细记录既往及伴随用药情况。如果在导入期期间成功地完成了安慰剂洗脱，则需要对进一步接受催眠药物治疗进行充分论证。在解释这种洗脱结果时，必须考虑到被洗脱物质的半衰期和出现戒断现象的可能性。 2、药代动力学/药效学研究

治疗失眠药物临床研究首先应遵循标准模式，即单剂和重复剂量的耐受性、药代动力学和药效动力学研究，在此基础上，还需关注以下特殊性： 对亚组的药代动力学参数单独进行研究，比如老年人和儿童/青少年以及年轻成年人，因为这些人群可能有不同的病理学和药代动力学特征；要特别注意累积效应和昼夜节律变化；通过神经生理（多导睡眠图）测量和心理测试（剂量-效应曲线，时间-效应曲线）确定中枢神经系统（CNS）作用的发

生、变化、性质和持续时间。在没有失眠症状的健康成年人中进行的睡眠实验室研究可能有利于探讨药效学和剂量反应之间的关系。在健康成年志愿者的适当试验模型中对治疗失眠药物的特殊不良反应（例如，记忆缺失，尤其是顺行性遗忘症）进行研究（例如，在给予药物后进行学习和记忆测试、在摄入药物后的早上进行记忆评价：选择性提醒测验，认知记忆）；对常用于各个亚群的药物进行药效学相互作用研究，包括精神药物。应考虑老年人中的药效学敏感性；在临床试验中必须说明药物耐受性和依赖性的风险。 3、临床试验

确证性临床试验应为双盲、随机化、有两个或三个平行组的安慰剂对照试验，通常要在至少一项确证性试验中纳入活性对照药物。剂量反应关系应在研究中得以证实，并在研究终点中反映出来。还必须根据主要终点进行有效率分析，以准确评价临床相关性。

除需进行短期临床试验外，对于治疗慢性失眠需长期应用的药物，应额外进行一项长期有效性和安全性研究来证明没有耐受和依赖的风险。 3.1短期试验

需要进行随机化、双盲、平行组固定剂量研究。最好进行包括安慰剂和活性对照药物在内的三组研究。应提供新药的剂量和活性对照药物的剂量选择的合理性说明。

对于失眠的关键临床试验，治疗时间应至少为2-4周。如果进行研究的是新的作用机制的产品，治疗时间可能需要更长。 3.2长期试验

原则上，需要进行长期研究，除非由于明显的安全性原因不能进行此类试验。在这种情况下，适应症将为“短期治疗”。

长期研究最好是随机化戒断设计，也可以是双盲、安慰剂对照的设计。 在随机戒断设计中，对已经过研究药物足够长时间治疗的有效者被随机分为继续接受研究药物或转为接受安慰剂。此随机过程将在两个时间段进行，首先在开放的、非对照的时间段内，稳定的有效者继续接受试验治疗2-4周，此后，再对他们进行随机化分组并根据研究药物的作用机制随访至少6个月。 双盲、安慰剂对照研究也应同样持续至少6个月。没有进入维持治疗期的受试者停止用药改用安慰剂，以测定是否产生可能的依赖性。

在双盲、安慰剂对照研究的设计中，疗效的判断基于所选择终点的有效率和脱落率。在随机化戒断设计中，疗效的判断通常基于病情恶化（复发）的患者人数和/或事件发生的时间；这两个标准均可纳入。应根据在一次或多次访视时与临床相关的量表失眠症状的评分的增加，在研究方案中给出恶化或复发的定义。

仅有主观终点是可以接受的。但必须解释主要参数选择的合理性。 要说明长期用药问题和停药问题，包括药物戒断和依赖性。适当时可进行安慰剂对照研究。要对药物滥用的任何症状保持警惕。分析时要慎重考虑试验脱落（并非因复发退出）引起的偏倚，而且应在研究方案中规定处理这些差异的统计方法。 4、伴随治疗

特别是在关键性试验中，应避免使用可能损害警觉性、智力功能和行为

的药物或者给予固定的剂量，以消除任何可能的影响或偏差。这些药物包括（但不限于）其他催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、抗胆碱药和增强记忆药物。

考虑到失眠与精神疾病的高度相关性，应明确记录伴随的认知行为治疗（CBT）和其他心理治疗。这些治疗的靶点通常可能会对睡眠产生影响。 5、特殊人群 5.1儿童

对儿童和青少年失眠的了解还不像成年人那样清楚，因此，通常无法将成年人研究中得出的效益-风险数据外延至儿童群体。因此，必须对儿童群体进行单独研究。这些研究应在一般行为干预疗法难治的重度、慢性失眠儿童中进行，其中已经排除了可能的病因或持续性疾病。

由于儿童通常不会主诉睡眠问题，因此必须由在儿童和青少年睡眠障碍领域有丰富经验的医师进行诊断，而且必须从儿童和儿童的监护者处获得详细的睡眠记录。临床试验应在同源的患者群中确立，比如孤独症/精神发育迟滞患者，以确保患者的年龄、认知水平和不使用合并治疗的情况均匹配。者的年龄匹配、认知水平匹配，而且没有接受过可能影响睡眠的伴随药物。 进行临床试验时，如果可能，这些试验应包括一个导入期进行标准化行为干预治疗，并且只能对在充分的行为干预治疗期内无应答的患者进行随机化治疗。设计方案时应将隔日日间表现和学校表现作为协同主要终点。 要明确规定次要终点，而且应包括药物对神经认知/神经行为参数的影响。采用确认的方法对学校功能（注意力和学校表现）、情绪和总体健康状况进

行评价。还要评价对生活质量、冲动性、注意力、警觉性、学习（记忆巩固）、语言流畅性、复杂的/分散的/创造性思考能力、家庭生活和行为的影响。 由于儿童睡眠障碍会对生长激素的释放造成不利影响，因此要评价治疗对身高、体重和发育状况的影响。应该明确规定治疗时可能发生的不良事件，比如嗜睡，情感症状，比如自杀、抑郁等等，而且要对这些事件进行密切监测，而不是依赖自发的不良事件报告。采用经过确认的问卷/量表来监测不良反应。长期安全性试验的时间应该是充足的，以评价对性发育或生长的影响。 5.2老年人

老年人与年轻人相比，老年人其睡眠结构模式不同、药物的药代动力学特性存在差异、或者老年人对药物的药效学的敏感性不同，因此适合老年人的最佳剂量可能与年轻人不同。

对此有两种解决方法，一种是如果纳入了足够样本量的老年患者，则可以对整个试验数据库中的亚组进行分析；另一种是在老年患者中进行特定临床试验，特别是对于新的作用机制的药物，通常都需要进行特定试验。 最好获得75岁以上老年患者的数据，以评价药物在75岁以上老年患者中的安全性和疗效。在老年人中，应在给药后2-6小时（取决于作用方式）进行心理表现测试，以确定这些患者在夜间的受损程度。对痴呆患者应单独进行评价。

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