GMP—文件系统的设计与审计

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GMP—文件系统的设计与审计 2013年度执业药师继续教育课程

一、概述

文件是以文字或图示描述管理内容或业务内容、通过规定程序由有权人员签署发布、要求接收者据此作出规范反应的电子文档或纸质文档。狭义的 \文件\就是档案的意思，广义的\文件\指公文书信或指有关政策、理论等方面的文章。文件的范畴很广泛，电脑上运行的程序、杀毒等等都叫文件。 一、概述

GMP所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。企业的质量管理体系中应该对各类文件和媒介进行充分的规定，文件可以各种形式存在，包括纸质，电子或照片。明确的书面文件可以避免口头交流产生的错误，确保所有与生产相关的人员了解该做什么，何时做;确保受权人获知所有信息以便决定是否放行一批产品进行销售;确保证据以文件的形式存在以及可追溯性，提供可调查的记录和审计追踪，确保能获得验证，审核和统计分析所需要的数据。

一、概述

文件管理是质量管理系统的基本组成部分，使企业各项质量活动有法可依、有章可循，使行之有效的质量管理手段和方法制度化、法规化。通过质量系统文件的实施来保证质量体系约有效运行。文件和记录作为质量管理系统的基本要素，涉及GMP的各个方面，与生产、质量、储存和运输等相关的所有活动都应在文件系统中明确规定。所有活动的计划和执行都必须通过文件和记录证明。应精心设计、制定、审核和发放文件。文件应按照操作规程管理，内容应清晰。易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。

二、法规对文件体系的要求

文件如何规范，法规有明确要求。新版GMP于2011年3月1日正式实施，大量参考并采纳了WHO和欧盟GMP对文件管理的内容，2010版《药品生产质量管理规范》(以下简称新版GMP)第八章文件管理，共六节34条 (第一百五十条～第一百八十三条)，而1998版《药品生产质量管理规范》(下称98版GMP)第八章文件，共五条 (第六十一条～第六十五条)。二者在文件管理的要求上存在较大的差异，具体差异表现在以下方面:

二、法规对文件体系的要求

(一)文件与注册资料一致性的要求

新版GMP要求文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。很好地体现了质量源于设计 (Quality by design)这一理念。

1998版GMP没有对此作出规定，以致出现了注册资料与生产实际脱节的情况，对大众的用药安全带来了极大的隐患。

二、法规对文件体系的要求 (二)批内涵的不同

1998版GMP对批生产记录的定义为\一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况\。批生产记录的内容包括:产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。从内容上看，批生产记录是车间加工过程的记录，不包括QC做的中间控制、无菌制造的环境监测结果、偏差调查和QA的评估等等。

二、法规对文件体系的要求

新版GMP的规定，批记录是记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。每批药品都应有批记录，包括:批生产记录、批包装记录、批检验记录、药品放行审核记录及其他与本批产品有关的记录文件，通过批记录可以追溯所有与产品生产、包装和检验相关的历史和信息，特别是当产品在销售过程中出现质量问题时。新版GMP的批记录比98

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版GMP的批记录具有更广的范围。 9

二、法规对文件体系的要求 (三)文件内容的细化要求不同

1998版GMP标准操作规程的内容包括:题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期。颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。

新版GMP操作规程的内容包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

10 二、法规对文件体系的要求

新版GMP增加了\变更历史\和\版本号\以便追溯文件内容修订的所有变化。

新版GMP明确要求除了对文件和记录编号外，厂房、设备、物料也应当有编号 (或代码)，并制定编制编号(或代码)的操作规程，确保编号(或代码)的唯一性。而且增加了质量标准、批包装记录的具体要求;同时对文件管理的基本要求、工艺规程和批生产记录的内容进行了更为详尽的描述，而1998版末详细说明。 11 二、法规对文件体系的要求

(四)对记录的要求

1998版GMP没有对记录的即时性作出规定，在记录的保留时间上仅对批生产记录和销售记录作出了规定:\批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。末规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年\，\销售记录应保存至药品有效期后一年。末规定有效期的药品，其销售记录应保存三年\。实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。 12 二、法规对文件体系的要求

新版GMP要求:\与CMP有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除\，\每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年\。 13 二、法规对文件体系的要求 (五)电子记录管理

新版GMP第一百六十三条对电子记录进行了详细规定:\如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输人或更改数据，更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。 14 二、法规对文件体系的要求

用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。\除了对电子记录保存方式的描述，还特别强调电子记录的安全性和准确性问题，1998版GMP末对电子记录进行规定。

从1998版GMP与新版GMP的差异可以得知，法规对文件系统提出了新的更高的要求，因此在进行文件系统设计时我们应该注意结合这些要求，并充分联系工作实际。 15 三、文件系统的设计

一个良好地文件系统，应该做到设计好、编制好、使用好和保管好。

合理和有效的组织结构、统一的目标、明确的内容和团队协作是文件系统设计的前提，文件系统的设计，没有唯一正确的答案，每个企业都有不同的设计方式，文件系统设计通常应该考虑以下方面: -文件的设计方式 -文件的层次

-文件的组成

16 三、文件系统的设计

(一)文件的设计方式

每个企业需要根据自己企业的不同特点，选择相应的文件设计方式，常见的设计方式分为以下两种:按GMP要素设计为主导设计和按公司职能部门设计为主导设计。 17 三、文件系统的设计

1.按照GMP要素设计

针对GMP的每个要素要求，制定相应的文件，文件按照要素进行管理和使用。中国新版GMP包含的要素有:\总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则\，每个要素下包含各自的文件。 18 三、文件系统的设计

如:机构与人员要素下包括培训管理、健康管理、部门职能和岗位职责、组织机构图等文件，厂房与设施要素下包括厂房设计、厂房施工、空调系统管理等文件。每个要素后面也会加以部门进一步分类，譬如说设备要素后面，包括生产部门设备、实验室部门设备等。 19 三、文件系统的设计

2.按照公司部门职能设计

根据每个部门在公司中承担的相应职能来设计文件，文件按部门进行管理和使用。如质量保证部的职能包括文件管理、监控、审计、放行及质量运行管理、验证等，文件管理职能下对应的文件包括:文件管理SOP，文件编码SOP，记录管理SOP??等内容。同时，每个部门后面也会加以要素进一步分类，譬如说实验室后面，包括物料管理、仪器管理、检验管理等类别等。 20 三、文件系统的设计

3.两种设计方式的对比

两种分类方式只是主导不一样，其内在要求本质上都相同，企业可以根据自己的实际情况，按照要素分类进行文件设计，通常其系统性强，重复性的文件减少，不容易遗漏文件，但是存在文件使用、查找不方便的问题;按照部门分类设计的文件如果衔接不好，可能会存在文件重复或者遗漏的问题。但是文件使用和查找、归档比较方便。两种分类方式各有千秋，各企业可以根据需要进行选择。 21 三、文件系统的设计

(二)文件的层次

为确保质量管理系统的有效性，能够全面体现质量管理系统组织结构的文件系统是十分重要的。质量管理系统的文件架构，可以用图4-1加以说明: 22 三、文件系统的设计

23 三、文件系统的设计

原则:首先建立整体质量管理系统的作业纲领，通常被称为 \质量手册\。这是整个组织对质量的政策、态度和一致性地要求，必须为全体组织人员所认知、认同的。

执行程序:质量手册在实际操作的层级上，必须因为不同的作业单位、不同的作业流程，再进一步详细拟定标准作业程序。通常以\作业程序书\、\Operation Procedure）、\作业指导书\等形式呈现，作为日常作业中，组织人员实际操作的参考依据。 24 三、文件系统的设计

纪录:表格、会议记录等文件，是日常作业结果及实际产出的留存。这些结果再进行统计或检讨，则可以确实查知组织中实行质量管理系统的成果如何。

这样的文件架构只是一个初步的概念，在实际操作上有些组织将其定为四个层次(质量手册、质量程序书、作业说明书、窗体)，有些组织将其定为三个层次(质量手册、作业标准程序、窗体)，甚至部分特殊情况的组织可以将文件架构简化至二个层次(质量手册、窗体)。

25 三、文件系统的设计

此外，有一些企业根据自身的情况使用标准管理规程(SMP)和标准操作规程(SOP)两类的文件结构也是可以的，这在1998版GMP实施过程中比较常见，但是标准管理规程和标准操作规程之间并没有什么明显的范围界定，会出现同一个事情既有SMP又有SOP的情况，使文件量大大增加，而使用却不方便。将一般带管理性的内容也作为SOP处理，这在国外企业是很普遍的。 26 三、文件系统的设计

(三)文件的组成

质量管理系统中要建立哪些文件?企业要根据自己质量管理系统的范围而定，不同企业之间文件名称可能有所差别，但只要有相应内容的文件即可。具体负责部门，企业可根据各自公司的组织结构而定。需注意，一些与GMP不直接相关的领域，如临床研究、开发、IT领域、市场和销售，与质量相关的活动也必须有相应的文件和记录。 27 三、文件系统的设计

根据建立的文件层次结构，我们需要确定每一级别中具体需要编写和执行的文件。通常应该包括:形成文件的质量方针和质量目标，质量手册，质量标准、工艺规程，批记录，为确保过程有效策划、运作和控制所确定的必要文件和记录，如:偏差管理、变更控制等。 不同组织的质量管理体系文件的多少与详略程度取决于: a)组织的规模和活动的类型；

b)过程及其相互作用的复杂程度； c)人员的能力。 28 四、文件的编制

(一)文件的编制时机

文件的编制通常伴随下列情况进行:

-生产开工前、新产品投产前、新设备安装前。 -引进新处方或新方法前。 -处方或方法有重大变更时。 -验证前和验证后。 -组织机构职能变动时。 -文件编制质量改进时。 -使用中发现问题时。

-GMP认证、质量审计、自检或定期复审后。

29 四、文件的编制

(二)文件的格式

文件的格式和结构应统一，语言简洁易懂，清晰准确。文件的适用范围和目的应该恰当并易于识别。字体、字号、行间距、段落格式、页眉和页脚等需要在文件模板中规定。不同类型的文件可以有不同的文件格式要求。一般来说，一份完整的文件，包括首页、正文和附录三大部分。 30 四、文件的编制

首页一般包括以下内容:企业名称 (含LoGo)、文件分类 (技术标准、操作规程)、文件名称、审核人、起草人及各自的审核日期，批准人及批准日期、生效日期，颁发、分发、接受部门及文件编号、总页数、分发编号、变更原因及目的等。根据文件类别的不同，正文条目及版面设计要求也有所不同。 31 四、文件的编制

(三)文件的编码

每个公司都应该建立相应的编码体系，使每一份文件有一个特定的代码，而具有可追踪性，便于查阅和管理，同时也便所有档案、资料均具有系统的受控标识。

32 四、文件的编制

文件编码应具有:系统性、准确性、可追踪性、稳定性、相关一致性和唯一性。文件编码通常包括三部分信息，文件分类、该类流水编号、版本号，编码应满足三个规则:方便查找、系统性强、可扩容性强。通常编码可用字母或数字形式。例如:1202·002-00或SOP-01-02-001-01，其对应的记录可以使用独立编码 (如:R0035-01)，也可以使用关联编码 (与SOP关联，如:F-SOP-01-02-001-01)。示例: 33 四、文件的编制

SOP-XXXX-XXX

流水号

分类号(文件细分号，如文件管理01，监控管理02)

机构编号(部门编号) 文件类别(50p) F-SOP-XXXX-XXX-XX

流水号 源文件编号(S0P编号)

文件类别(记录) 34 四、文件的编制

(四)文件的起草/修订

程序文件是质量手册的支持性文件，是质量手册中原则性要求的进一步展开落实。手册中的各质量管理体系要素是相应程序文件的原则性要求。因此编写程序文件必须以质量手册为依据，按照一定步骤来进行。

(1)确定职责，建立管理制度:明确各部门的分工，确保职责明确，没有职责遗漏和交叉。 35 四、文件的编制

(2)对现行做法进行调查分析:由于组织现行的各种标准、制度和规定等都有 \程序\性质，因此为保证编写出具有可操作性的程序文件，必须对现有的各种文件资料进行收集，并分析各种质量活动，找出缺陷与不足，以便通过修改与补充来加以规范。可以通过头脑风暴方式，建立各自的工作流程，并形成各部门的文件目录清单以及公司的文件目录清单，清单经过审核批准后下发，作为各部门起草，修订文件的参考，避免文件的重复与遗漏。 36 四、文件的编制

(3)起草程序文件:对照文件目录清单和梳理的工作流程编制相应的文件。

为保证文件的适用与可操作性，文件的起草，修订通常由文件的主要使用部门或主管部门负责，并经相关使用人员及相关管理人员会审核，可以通过会审或是送审方式进行文件审核，由起草部门确定审核方式，但审核人需要具有相应的资质，以便及时发现文件中存在的问题。 37 四、文件的编制

在审计开始前至少十天，以书面形式通知相关人员本次审计的时间安排、审计人员和审计过程中需在场的人员姓名很有必要。假如负责人感到审计出乎意料，并且审计目的是在末被通知时，可能会有强烈的抵触情绪。事实上，如果部门经理对审计有所准备，并非不好。这意味着，他们意识到这些要求并遵循，使得一切处于控制状态下，所以建立良好的沟通是成功审计的基本条件。

100 五、文件系统审计

(二)文件审计方法 1.总目录扫描法

从文件目录看文件分类系统和文件要素的初步覆盖程度。在文件审计准备阶段，我们己经列出了部门/关键系统所具备的文件目录清单。在审计过程中，通过对文件目录可以初步确定文件编写方式和文件要素的初步覆盖程度。(表4-2) 101 五、文件系统审计

表4-2 4种文件审计方法优缺点比较

102 五、文件系统审计

2.要素法

以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性，最后将相关联文件对照，核实其系统性。 3.职能法

以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。 103 五、文件系统审计 4.点线法

以某一关注点为切人口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件制定的整个层面进行判断；本方法主要以偏差、变更及年度回顾为切入点进行相关联的审阅。 104 五、文件系统审计

例1:通过总目录扫描检查法发现问题

在某企业文件系统自查中，企业存在受托加工生产的情况，通过快速扫描文件总目录，末发现文件目录中有委托生产加工的任何相关规程。进而进人生产现场查看，发现生产现场有接受委托生产的物料，其物料现场管理混乱:标识信息不全、质量状态不清、实际数量与标识量存在偏差。通过询问现场相关操作人员，操作人员回答到:只知道本公司产品生产用物料的管理规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理情况，我们不知该谁负责，也没接受过任何相关的培训。 105 五、文件系统审计

审查判断:对受托加工生产的管理末建立委托生产用物料的相关管理程序，文件制定有漏项。 例2:通过职能检查法发现问题

A·在某企业文件系统自查中，通过查看其组织机构图，翻阅其部门职能和岗位职责文件发现:技术总监和质保部的职责中均制订有:制定原物料、半成品、成品检验标准的责任；存在职责的重叠现象。 106 五、文件系统审计

B·总经理秘书职责中规定有管理公司技术档案、质量档案、基建档案及设备档案内容，而质保部职责中也发现有管理质量档案的职责，存在职责的交叉现象。

C·在设备部的职责和下属人员岗位职责中，均末发现对设备进行管理的内容，存在职责的漏项现象。 D·在人力资源部职能文件中规定有负责企业的培训组织、考核、管理培训器材的内容，而在《培训教育管理程序》中，却末对培训的组织、考核、管理培训器材等管理职责要求作出明确规定，存在职责描述不一致的现象。 107 五、文件系统审计

例3:通过点线检查法发现问题

在某企业文件系统自查中，审核批生产记录时发现注射剂的配制工序无配液搅拌速度 (或转速)和搅拌时间的参数记录(这是 \点\进而追踪其产品配液操作程序，有搅拌速度(或转速)和搅拌时间的参数规定；再追溯其产品的工艺规程，配液项下无搅拌速度 (或转速)和搅拌时间的参数内容;进一步查找其工艺验证文件，仍未发现配液的搅拌速度 (或转速)和搅拌时间参数内容。询问岗位操作人员，配液操作程序中的参数从何而来?回答:一直都是这样生产的。

108 五、文件系统审计

因此，该配液工序执行的操作文件存在较为严重的缺陷 (关键生产参数末在验证的基础上建立)。对产品质量可能存在较为严重的风险问题，质量保证的关键环节不受控。因为，配液操作是影响产品质量均一性的关键步骤，其执行操作的关键参数应该得到验证，经过验证合格的数据是建立操作规程的依据。如果该关键参数未经验证仅凭经验进行操作，显而易见，药液的均质性就没有保证，药品质量的均一性也就没有保证。 109 五、文件系统审计

本案例中，我们通过由\点\配液的搅拌速度(或转速)和搅拌时间参数)→\线\配液操作程序-工艺规程-工艺验证) →\面\风险分析，评估/质量保证系统)的检查，发现了文件存在较为严重的缺陷。

在实施检查的过程中，我们采用了假设的逻辑推断:\假设这个关键参数末得到验证??，药液混合均匀性就会??，产品质量的均一性就会??；均一性没有确保，产品疗效就会??；含量比标示量小，药效有影响，含量比标示量大，不良反应??，生命风险??\进行风险分析和评估。 110 五、文件系统审计

(三)文件系统审计内容

1·文件目录清单/内容是否覆盖GMP的所有要素。

2·质量方针、质量手册、工厂主文件和工作职责说明书是否己经具备，并且符合当前生产实际和有关规定要求。

3·生产、质量管理的所有活动或操作过程是否建立了书面的程序文件，这些书面程序是否符合政策变更、注册要求、法规更新、新的客户要求和与实际情况相符合。

4·是否建立有文件管理的文件?内容包括起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印、过期文件召回、归档等规定并执行，是否要求定期修订? 111 五、文件系统审计

5·文件的变更是否受控?理由是否充分?相关支持信息或实际是否全面、准确、可靠。更新的文件是否正确分发?过期的文件是否被撤销?

6·现场是否有未经批准的或过期作废的文件。 7·文件编制语言简洁、易懂;使用祈使句。

8·文件体系是否具有法规符合性、科学性、系统性、适宜性 (可操作性)、可追溯性。

9·写我所做，做我所写。即所做的工作是否有文件对应，或者没有按照文件规定执行相应的工作。 112 五、文件系统审计

具体审计内容可以形成一张审计表格，便于审计，审计表格如表4-3: 113 五、文件系统审计 114 五、文件系统审计 115 五、文件系统审计

116 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

某省201O版GMP实施以来，经过检查缺陷项汇总分析，发现缺陷项目最多的章节为质量控制与质量保证，其次为文件管理、厂房设施设备章节等。文件管理审计共计发现34项缺陷，占缺陷总数16.0%。内容详见如下描述

[案例]

[缺陷概述]文件管理方面的缺陷主要包含两方面内容:文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用;文件内容制定缺失重要的控制数据 (或记录)。

117 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

主要缺陷2项

1.文件、记录修订的过程无法追溯:如 《水系统关键参数警戒限度、纠偏限度制定操作规程》分别于2012年6月12日、2012年6月27日上报整改资时进行过修改，但该文件两次修订日期同为2011年5月10日，·批准日期同为:2011年8月6日，修订后的文件编号末发生变更。:企业在对其他缺陷项目进行整改时也存在类似问题:如 《称量岗位批生产记录》增加部分内容后，记录的编号仍与原文件编号同为BPR-JCOlb-04； 118 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

2.企业末按已制定规程文件内容执行，且个别规程文件内容制定不科学:部分偏差末按规程进行偏差处理;如辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45%～65%，现场湿度计显示为71%，未对此项偏差按企业制定的偏差处理程序进行处理。 119 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

一般缺陷32项，主要内容有：

文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用，主要缺陷有:① A车间纯化水储罐《呼吸器更换记录》版本号与 《制水系统管理规程》中提及的该文件的版本号不符；②空白批生产记录的发放无记录等。 120 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

制定的文件内容缺失重要的控制数据(或记录)的缺陷主要有:①产品B工艺规程审核不到位，提取、转化、精制岗位的母液、甲醇回收的工艺流程图与规程中的工艺描述不符，企业实际生产操作与工艺描述不一致；②蜜丸润滑用香油质量标准中缺少微生物限度等主要控制指标；③某中药胶囊剂工艺规程缺少辐照灭菌剂量、时间参数；④某中药胶囊剂批生产记录称量岗位，未体现天平的设备编号； 121 六、201O版GMP认证检查缺陷汇总分析

⑤产品质量年度回顾管理程序无相关人员签名、日期；⑥某片剂产品质量档案批量处方中\二氧化硅\写成 \微粉硅胶\基准处方中为\二氧化硅\；⑦工艺规程中制粒、总混等工序缺少详细的生产步骤和工艺参数说明、设备型号、物料厂家等；⑧某中药饮片批生产记录中监控记录时间未按规定

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