大容量注射剂，工艺验证方案

安徽捷众生物化学有限公司 氯化钠注射液模拟生产工艺验证方案 编号 制定人 审核人 批准人 分发部门 QY·TS·03·001-00 制定日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 相关部门 页 数 修订日期 颁发部门 生效日期 共 24页 年 月 日 质量管理部 年 月 日 1、概述

1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。

氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。

氯化钠注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。

作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。按照工艺流程和SOP，分工序对氯化钠注射液生产过程的每个操作和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，，进一步完善和确定生产工艺规程、岗位标准操作规程、关键技术参数, 并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。 2、验证目的与适用范围

2.1验证目的：通过对氯化钠注射液软袋线生产工艺的验证，确定氯化钠注射液软袋线生产过成各岗位SOP的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。

证明在执行《氯化钠注射液软袋线生产工艺规程》的情况下，按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量可控，工艺稳定。

2.2适用范围：本验证方案适用于氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。 3、验证方案

验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必不可少的，需在验证前批准 3.1验证部门及职责 3.1.1验证领导小组

3.1.1.1组成成员：组长、副组长、成员。 3.1.1.2成员职责 表1成员与职责 部门 质量 保证部 生产部 工程部 3.1.1.3验证小组 表2验证小组及职责

小组名称 人员组成 工作职责 1起草验证方案 2起草验证报告 3进行验证培训讲解 4负责验证文件记录的打印分发 5负责验证文件记录的整理归档保存 1负责组织员工进行验证培训 2负责员工健康体检 1负责验证产品的生产计划安排 2负责验证物料的购进组织 3负责验证在车间的具体实施 1监督验证的正确实施。 2负责验证取样或对样品的确认。 3负责各项验证、试验记录，试验结果送验证起草组前的审核。 职务 质量 副总经理 生产 副总经理 签名 验证人员职责 负责全面指导验证工作，验证方案、验证报告批准。 负责审核验证方案和报告，监督验证实施，并负责仪器、仪表检定校验。 工程 副总经理 负责审核验证方案和报告。负责验证 计划安排，监督验证方案的实施 负责起草验证方案和报告，组织具体验证的实施， 负责协调生产部验证方案的具体实施。 负责公用设施、生产设备正常运行 文件起草组 验证培训组 验证实施组 验证监督组 验证检验组 验证审核组

3.2工艺验证的流程

图1工艺验证流程 1验证所用物料、中间产品、成品的检验 2验证取样检验方法的技术确认 3生产环境监测 1验证方案、报告的组织审核 2验证工艺参数、质量监控点设置审核 3验证结果评价审核 工艺验证需求 检查可用的现行主批 记录和分析规程 检查设备的确认和效验 准备验证方案 否 修改验证方案 批准验证方案 是 否

是 工艺被验证 在选定批中执行工艺验证 验证方案 评估关键参数，分析数据 和偏差报告 准备、批准验证报告 验证报告 验证成功 3.3工艺验证条件

3.3.1检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备已验证并验证成功；仪表、仪器已效验在效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、过滤器等及其编号列表 3.3.1.1生产设备确认 表3设施、设备一览表

序号 设备名称 净化空调系统 纯化水系统 多效蒸馏水器 纯蒸汽发生器 纯水储罐 注射用水储罐 注射用水储罐 浓配罐（316L） 不锈钢钛棒过滤器 稀配罐（316L） 不锈钢钛棒过滤器 折叠式滤芯过滤器 折叠式滤芯过滤器 制袋灌封联动线 灭菌柜 检漏机 皮带输送机 灯检机 软袋自动包装机 需增加的设备 材质 规格型号 设备编号 生产能力 10吨/小时 3吨/小时 500L/小时 10吨 5吨 10吨 1500L 4500L Ф0.45μm Ф0.22μm 5000袋/小时 袋/柜（500ml） 4000袋／小时 4000袋／小时 包/分 数量 1套 1套 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1套 2台 1套 1套 1套 1条 1台 1台 1台 1台 1台 制造厂 宝应东方水处理设备 有限公司 象山和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宜兴市江南制药 环保设备厂 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 宁波和信制药设备 有限公司 湖南千山制药机械 公司 山东新华医疗机械 有限公司 湖南千山制药机械 有限公司 湖南千山制药机械 有限公司 湖南千山制药机械 有限公司 湖南千山制药机械 有限公司 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 10m/h LD3000-6 LCZ500 10吨 LZH5000 WZH10000 1500L 4500L SH-5*20吋 SH-3*20吋 SRD5000 PSM ZL4000 USPD SDD4000 3 316L 316L 316L 316L 316L 316L 不锈钢 316L 3.3.1.2计量器具校验确认 表4计量器具校验确认 合格标准 确认方法 仪器名称 电子天平 电子秤 数显PH计 恒温培养箱 智能微粒 检测仪 熔点仪 智能热原仪 总有机碳 分析仪 摩尔浓度 测定仪 需效验的 计量器具 验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内 验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效 生产厂家 规格型号 器具编号 校验时间 校验单位 效期至 结论 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 应校验 在效期 结果：经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验， 都在校验有效期内。 确认人： 复核人：

3.3.1.3系统验证确认 表5：系统验证确认 验证系统 空气净化系统 验证项目 洁净度 验证要点 测试压差、换气次数、温度、湿度、沉降菌、悬浮粒子等符合规定 验证结果 应验证 符合规定 日 期： 日 期：

纯化水系统 注射用水系统 纯蒸汽系统 空气压缩系统 纯化水质量 注射用水质量 冷凝水质量 压缩空气质量 控温能力及功能 在线清洗灭菌 起泡点试验 滤液可见异物 验证周期内取样点水质监控结果 验证周期内取样点水质监控结果 冷凝水应符合注射用水标准 无油性、压力、微生物 如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度 清洗效果和灭菌效果 0.45um≥0.24Mpa； 无可见异物 应验证 符合规定 应验证 符合规定 应验证 符合规定 应验证 符合规定 应验证 符合规定 应验证 符合规定 配制 过滤系统 10μm以上，≤10粒/ml 25μm以上，≤2粒/ml ①过滤前后药液pH值应无明显变化（±0.1） 过滤系统适应性 ②对药物成分的截留：药液除菌过滤前后含量变化应小于3.0% 过滤前 过滤效果 过滤后 滤液培养微生物数不得过1个/100ml微生物 挑战性试验证 试验合格。 滤液不溶性微粒 灌封效果 温度情况 灌封速度、装量 热分布、热穿透、灭菌效果可靠性 应验证 符合规定 灌封机 灭菌柜 应验证 符合规定 应验证 符合规定 验证评价 公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。 评价人： 日期

3.3.1.4仪表、仪器效验确认 表6仪表、仪器效验一览表

序号 仪器、仪表名称 1 2 3 规格型号 数量 效验时间 效验部门 效期至 结论 增加仪表、仪器 效验情况 4 5 6 7 8 9 10

3.3.3文件确认：

该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责执行、回顾、批准和记录。

可接受标准：现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确可行。 3.3.3.1批生产记录文件确认 表7批生产记录文件 合格标准 确认方法 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效 验证监督组岗位现场确认 岗位批生产记录名称 批生产记录审核表 批生产记录汇总表（一） 批生产记录汇总表（二） 批生产指令 配制指令 称量记录 浓配生产记录 稀配生产记录 制袋灌封生产记录（一） 制袋灌封生产记录（二） 大容量注射剂灭菌检漏生产记录 大容量注射剂灯检生产记录 包装指令 外包装岗位生产记录 大容量注射剂生产物料平衡表 不合格品销毁记录 文件编号 现场确认 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 工艺查证记录 18 19 20 质量监控记录 需增加的批生产记录表 应齐全、有效 结论：通过对现场生产岗位批生产记录的检查，确认批生产记录文件是否齐全，且为有效版本。 确认人： 复核人：

3.3.3.2生产工艺规程、岗位操作规程的确认 表8生产工艺规程、岗位操作规程的确认

合格标准 确认方法 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 日 期： 日 期： 验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录 验证监督组岗位现场确认 岗位操作规程名称 氯化钠注射液生产工艺规程 进出C级区更鞋更衣规程 领料岗位操作规程 电子台秤标准操作规程 大容量注射剂车间称量岗位操作规程 称量岗位清场程序 大容量注射剂车间浓配岗位操作规程 浓配岗位清场程序 大容量注射剂车间稀配岗位操作规程 稀配岗位清场程序 大容量注射剂车间制袋（印字）岗位操作规程 配制系统清洗消毒程序 大容量注射剂车间灌封岗位操作规程 SRD5000非PVC膜软袋输液自动线 标准操作规程 滤芯完整性测试仪标准操作规程 制袋（印字）岗位清场程序 灌封岗位清场程序 制袋灌封系统清洗消毒程序 C级容器具清洗程序 文件编号 现场确认 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 C级容器具干燥灭菌程序 大容量注射剂车间灭菌岗位操作规程 大容量注射剂车间检漏岗位操作规程 PSM水浴灭菌柜标准操作规程 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 检漏机标准操作规程 灭菌岗位清场程序 检漏岗位清场程序 大容量注射剂车间灯检岗位操作规程 灯检岗位清场程序 大容量注射剂车间外包装岗位操作规程 清洁剂消毒剂配制及使用操作规程 包装岗位清场程序 一般区厂房（设施）清洁消毒程序 C级区厂房（设施）清洁消毒程序 空调净化系统清洁消毒程序 地漏清洁消毒程序 需增加的操作规程 结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有效版本。 确认人： 复核人：

3.3.3.3相关检验操作规程确认 表9相关检验操作规程

合格标准 确认方法 验证现场放有现行的检验操作规程、验证所需文件记录 验证监督组岗位现场确认 检验操作规程 日 期： 日 期： 文件编码 检查结果 注射用水检验操作规程 氯化钠检验操作规程 药用炭检验操作规程 三层共挤大容量注射剂膜检验操作规程 三层共挤大容量注射剂袋检验操作规程 输液容器用聚丙烯接口检验操作规程 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 塑料输液容器用聚丙烯组合盖检验操作规程 氯化钠注射液说明书检验操作规程 氯化钠注射液外包装箱检验操作规程 氯化钠注射液（中间体）产品检验操作规程 氯化钠注射液（成品）检验操作规程 应增加的检验操作规程 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 结论：通过对现场检查上述检验操作规程文件是否齐全，且是有效版本。 确认人： 复核人：

3.3.3.4验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认 表10所需物料、中间产品、成品质量标准的确认 合格标准 确认方法 验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检验 现场确认质量标准齐全、有效 质 量 标 准 注射用水质量标准 氯化钠质量标准 药用炭质量标准 三层共挤大容量注射剂膜质量标准 三层共挤大容量注射剂袋质量标准 输液容器用聚丙烯接口质量标准 塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准 氯化钠注射液说明书质量标准 氯化钠注射液外包装箱质量标准 氯化钠注射液（中间体）产品量标准 氯化钠注射液（成品）质量标准 文件编码 检查结果 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 应齐全、有效 日 期： 日 期： 结论：通过对现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。 确认人： 复核人：

日 期： 日 期：

3.3.3.5.物料确认验证

验证所需物料批号，生产企业、物料编号、报告书编号等，所有物料在期规定的有效期内投放使用。

表11验证所需物料一览表

1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行 合格标准 2验证所需物料均从合格供应商处购进 确认方法 物料名称 氯化钠 药用炭 注射用水 三层共挤大容量 注射剂膜 输液容器用聚丙烯接口 塑料输液容器用聚丙烯组合盖 氯化钠注射液 说明书 氯化钠注射液 外包装箱 供应商 岗位现场确认 物料编码 批号： 报告书编号 批号： 批号： 结论： 通过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。 确认人： 复核人：

3.3.3.6.检验试剂准备确认

根据检验操作规程和工艺验证进程，准备检验用试剂、试液，确认是否已对所用检验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。 3.3.3.7.质量控制点确认

表12质量控制点、监控项目、监控频次 工序 质量监控点 配 制 灌 称量 滤芯 配制中间产品 项 目 频次 核对原辅料品名、批号、数量、计量 每批 器具有效、用前校正、双人复核 起泡点： 0.45um≥0.24Mpa 主药含量、pH值、性状、 每批生产前、后 每批 1次/1h 日 期： 日 期： 印字、制袋、焊帽 印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实封 药液 美观 装量、可见异物 微生物限度、不溶性微粒 蒸汽压力0.3～0.5MPa、 压缩空气压力0.4～0.6Mpa、 纯化水压力0.15～0.3 Mpa、 冷却水压力：0.2～0.4Mpa、 灭菌温度121℃、时间15分钟 检漏 真空压力-0.08 Mpa～-0.1Mpa 外观、可见异物、印字、每袋标记 数量、说明书、装箱单 印字内容、数量、使用记录 1次/1h 每批 灭菌前检查 每批 检漏时/班 随时/班 随时/班 每批 灭 菌 灭菌柜 灯检 包 装

灯检品 装箱 说明书、大箱 3.3.3.8.验证人员培训确认

（1）验证人员培训合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误的按照验证方案实施验证并及时记录。 （2）验证人员培训确认方法：检查培训记录 （3）培训确认：

通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工艺验证培训。

表13验证确认 培训人员 培训内容 培训时间 培训效果确认 结论：通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工 艺验证培训。 确认人： 复核人：

日 期： 日 期： 表14生产（验证）前检查项目、检查标准、检查频次及检查人 检查项目 洁净室自净时间 洁净室状态 检查标准 洁净室自净时间已达到工艺要求 洁净室温度、相对湿度、压差应符合工艺 要求 检查频次 1次/班 2次/班 1次/批 1次/班 1次/班 1次/批 检查人 QA QA QA QA QA QA 清场合格证 应有上批产品清场合格证副本。 人员穿戴 公用介质 应符合规定。 水电汽等公用介质应处于可供状态 指令与记录 指令与记录已发至相应岗位 生产状态标识: 所生产药品的品名、规 格、批号、数量应与生产指令相符。 设备状态标识: 设备应有完好标识并在 清洁效期内。 容器状态标识：容器应有清洁合格证并 在清洁效期内。 状态标识 1次/班 QA 表15清场检查项目、检查标准、检查频次及检查人 工序 检查项目 检查标准 检查频次 操作间、设备、容器、台面本批产品 不得存放与本批产品有关的遗留物 物料、中间产品及记录，残清场结束后，QA损及剩余标签按规定销毁。 检查员按清场检清洁清场 设备卫生 目检设备内外无不洁痕迹。 查标准逐项检查 在清场记地面、门窗、顶棚、室内照合格后，发清场明灯、墙面无积灰、无结垢。录上签字，环境卫生 各种物品摆放整齐，定置定合格证。 位存放。操作间内不得存放与生产无关的杂物。 3.4氯化钠注射液软袋线生产工艺验证方案的实施

检查人 QA 3.4.1氯化钠注射液软袋线生产工艺流程概述（见第14页图2：氯化钠注射液软袋线工艺流程及区域图）

3.4.2氯化钠注射液软袋线生产工艺验证方案的实施，主要确定关键的工艺变量、失败边缘、建立经确认的可接受范围、测定工艺变量之间的相互关系。验证的关键要素是关键的产品质量特性、关键的工艺参数以及工艺的耐受性。

3.4.3该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责执行、回顾、批准和记录。

3.4.4根据该产品注册资料确定每批的处方量及批量；各成分的功能，物料及其编码，检

图2： 氯化钠注射液非PVC软袋线生产工艺流程及区域图

大容量注射剂非PVC软袋输液生产工艺流程图及区域图注射用水原辅料复合膜过滤称量印字浓配热合制袋口管过滤热合口管组合盖稀配灌装过滤封口灭菌图例： C 级 A级/C级入库包装灯检纸盒

验规程及其质量标准（见第9、第10页，表9、表10）。 3.5验证实施与确认

按照确定的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续验证三批，进行氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。 3.5.1验证时间： 表16验证时间 产品名称 批次 验证批号 1 2 3 验证时间 开始至 结束 开始至 结束 开始至 结束 产品规格 备注 3.5.2药液配制及过滤系统工艺验证

3.5.2.1产品规格：250ml:氯化钠2.25g

500ml:氯化钠4.5g

3.5.2.2包装规格：非PVC软袋包装。250ml×40袋/箱，500ml×20袋/箱。 3.5.2.3配制处方：

处方量 (250ml )万袋投料量 (500ml )万袋投料

氯化钠 9g 22.5kg 45kg 活性炭 适量 适量 适量 注射用水 加至 1000ml 250万ml 500万ml

3.5.2.4批量：最大量：250ml*XXXXX袋 最小量：250ml*XXXXX袋 500ml*XXXXX袋 500ml*XXXXX袋

3.5.2.5依据：《中国药典》2010年版二部 3.5.2.6配制工艺：

（1）浓配：在浓配罐中加新鲜注射用水至总配液量的25％，加入称量好的氯化钠，搅拌使溶解，用10%盐酸溶液或10%的氢氧化钠溶液调节PH值。加入浓配体积0.28%的药用

炭（炭糊），搅拌煮沸10分钟，然后经孔径1μm钛棒过滤器循环过滤10分钟，脱炭过滤至稀配罐,并用总配液量约50％的注射用水分三次冲洗浓配罐及过滤输送系统，液体经1.0um钛过滤器至稀配罐。

（2）稀配：脱炭过滤后的药液，补加注射用水至全量，用10%盐酸溶液或10%的氢氧化钠溶液调PH值，调节pH值至5.0～5.5，60℃以上保温搅拌打小循环15min，取样检测pH值、含量、性状。测定合格后（pH值为5.0～5.5）；氯化钠为标示量的0.850%～0.950%；性状为无色或几乎无色的澄明液体），经1.0钛棒过滤器过滤回流循环后药液经0.45um滤芯（膜）精滤后输送至灌封间。 （3）合格标准：

A、配制过程各工艺参数均符合拟定的工艺要求 B、配制药液达到中间产品质量标准

C、配制工序中间产品及过滤器质量评价至少三个批次。 3.5.2.7.配制中间品取样方法

药液循环过滤后，先将取样点阀门打开，放药液1-2分钟，靠近取样口打开取样瓶塞取样（先用药液荡洗三次取样瓶），取样后立即盖塞送检。 3.5.2.8.验证用具：具塞三角烧瓶（150ml）1个 3.5.2.9.配制工序中间产品及过滤器质量评价结果记录 表14配制工序中间产品及过滤器质量验证确认 项目 过滤器完整性及配制药液质量 确认 过滤前后检测滤芯起泡点，依据氯化钠注射液中间产品质量标准及检验操作规方法 程对药液的PH值、含量、性状不溶性微粒、可见异物等项目进行检验， 0.45um滤芯起泡点≥0.24Mpa、0.22um滤芯起泡点≥0.34Mpa 性状：应为无色或几乎无色的澄明液体 标准 pH值：应为5.0～6.8 含量测定：含与氯化钠均为标示量的0.850～0.950%（g／ml） 滤芯 起泡 点检 测结 果 中间 产品 检测 0.22um 批号 性状 PH值 批 号 0.45 结 论 检查人 前： Mpa 前： Mpa 前： Mpa 后： Mpa 后： Mpa 后： Mpa 前： Mpa 前： Mpa 前： Mpa 后： Mpa 后： Mpa 后： Mpa 单批结论 检查人 结果 含量 不溶性微粒 可见异物 日 期： 日 期： 确认人： 复核人：

3.5.2.10.配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响

可接受标准：PH5.0～6.8 含量0.850～0.950% （g／ml）

微生物限度：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1Cfu /100ml 细菌内毒素检查：＜0.5EU/ml

表15—1配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录 产品名称 时间 0小时 1小时 2小时 4小时 4+8小时 PH 含量 日 期： 日 期： 批号 微生物限度 规格 细菌内毒素 结果 12+12小时 24+12小时 36+12小时 检验人： 复核人：

表15—2配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录 产品名称 时间 0小时 1小时 2小时 4小时 4+8小时 PH 含量 批号 微生物限度 规格 细菌内毒素 结果 12+12小时 24+12小时 36+12小时 检验人： 复核人：

日 期： 日 期： 表15—3配制药液存放时间对药液PH、含量、微生物限度的影响检验、验证记录 产品名称 时间 0小时 1小时 2小时 4小时 4+8小时 PH 含量 日 期： 日 期： 批号 微生物限度 规格 细菌内毒素 结果 12+12小时 24+12小时 36+12小时 检验人： 复核人：

备注：4+8小时/12+12小时/24+12小时/36+12小时表示“在药液转移开始4小时灌装取样，取样后在20～25℃放置8小时/12小时/24小时/36小时/48小时后再进行PH、含量、含菌量检查、细菌内毒素检查”。 3.5.2.11.配制药液存放时间验证评估确认 表16配制药液存放时间验证确认 产品名称 检测 项目 批号 8 含量 0.85～0.95% PH值 PH5.0～6.8 规格 检测情况 合格标准 存放时间（小时） 12 24 36 48 结果确认 微生物 不得过 限度 1Cfu /100ml 细菌 内毒素 ＜0.5EU/ml 检验人： 复核人： 配制药液存放时间评估： 日 期： 日 期： 评估人： 日 期：

3.5.2.12.配制工序质量风险控制

配制工序是微生物污染和细菌内毒素污染风险相对大的环节，该工序除保证产品的含量均匀性和其他理化特性外，还需重点考虑控制灭菌前微生物污染和细菌内毒素污染的水平程度，灭菌前微生物污染和细菌内毒素污染水平对于配制工序，原辅料中的微生物污染、生产设备、人员操作和微生物污染在产品中的增值是主要的分险原因。

（1）人员培训：加强对岗位操作人员的理论和现场操作培训，不断提高管理水平和操作技能；丰富专业理论知识，加强责任感和质量风险防范意识，提高灌封工序质量风险控制能力。

A、岗位操作人员应掌握微生物基本知识，养成良好的卫生习惯。

B、应配备质地良好的个人防护服装（洁净服），按工艺要求制定洁净服清洁消毒规程，人员进出洁净区按《进出C级区更鞋更衣规程》进行更衣、鞋、洗消后进入配制工序。

C、应降低人员和生产操作导致交叉污染的分险。 （2）物料使用、称量工艺质量风险控制

A、配制、称量操作人员应按所领用物料包装上标示进行一一检查核对，检查核对物料名称、批号、规格、生产日期、供货单位、批数、数量、包装类型、包装件数和单位包装量是否与批生产指令一致；确认该投放原辅料是否是该批投料的物料。

应对领用的原辅料在产品称量投料前根据原辅料是同一物料的快速检验方法或其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料正确无误；以确保物料原包装的内容物与标示一致性。包装不得破损，如包装破损，不得使用。

① 配制、称量操作人员在称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品的感官检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料确认为同一物料。

②称量室内的空气应对相邻区域始终保持相对负压状态。

③计量器具、称量设备定期校验，并在有效期内；每次使用前应效正，确保计量准确。 ④QC人员在监控称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品的理化(指标)检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料正确无误.

⑤配制人员在称量配制投料前对每一包装内的原辅料确认无误后；复核人员再对每一包装内的原辅料进行复核确认为同一物料，方可投料。

⑥配制人员、QC人员及复核人员在称量配制投料时确认为同一物料，及时填写确认记录，并签名。

B、凡少量必须存放于生产车间的整装原辅料，每次启封使用后，剩余的散装原辅料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余数量及使用者签名后，由专人保管或退库。防止混淆与污染。再次启封使用时，应核对记录。 （3）原辅料微生物污染和细菌内毒素污染风险控制：

A、制定原辅料采购标准，规定微生物污染和细菌内毒素污染限度

B、供应商确认时应重点关注其生产过程对微生物污染和细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施和实施情况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，确保原辅料采购入库过程受控。

C、制定规范的仓储管理标准，强化仓储管理；严格管理仓储条件，确保原辅料储存过程中质量受控。

（4）配制系统设备与过滤装置清洗、消毒质量风险控制。

设备在线清洁和在线消毒及离线清洁和离线消毒的方法应足够祥细，清洁、消毒和灭菌操作规程应经验证确认符合产品生产工艺要求。并认真执行、记录清洁、消毒和灭菌过程，发现偏差应及时调查、纠正。

生产结束配制系统设备清洗、消毒效果检测确认是对配制质量的保证，配制系统设备清洗、消毒操作人员应按《配制系统清洗消标准操作程序》、《容器具清洗消操作规程》进行清洗消毒。

A、配制系统设备操作人员按《配制系统清洗消标准操作程序》进行清洁后，用纯

蒸汽消毒灭菌30分钟。纯蒸汽消毒灭菌应分段进行，确保消毒灭菌的可靠性。容器、过滤装置（滤芯离线清洁和灭菌）和相关系统进行再线清洁灭菌以最小化工艺中的生物负荷和内毒素含量。

合格标准：化学为残留物<10PPM

残留清洁剂PH值：5.0-7.0（与注射用水PH一致） 微生物：≤10CFU/ml 内毒素：≤0.25EU/ml

B、过滤器设备清洗消毒操作人员按《容器具清洗消操作规程》进行清洁后，热压灭菌121℃30分钟

合格标准：化学为残留物<10PPM

残留清洁剂PH值：5.0-7.0（与注射用水PH一致） 微生物：≤10CFU/ml 内毒素：≤0.25EU/ml

（5）过滤质量风险控制

本工艺使用过滤器为重复使用，应对过滤器的清洗、消毒效果和使用周期进行验证确认，防止交叉污染和过滤器老化脱落微粒的污染。

A、完整性检查：药液过滤前、后需对过滤装置进行完整性检查。稀配精过滤孔径0.45um滤芯起泡点≥0.24Mpa，灌装前药液终端过滤0.22um滤芯起泡点≥0.34Mpa。

B、完整性检查压力出现偏差时应查明原因及时予以纠正，排除后再运行。 （6）突然停电或断电质量风险控制

突然停电或断电均为短期事故，通过配制药液存放时间验证，可排除短期突然停电或断电对产品质量影响。

A、突然停电或断电应关闭配制罐出料阀、输液管阀、回液管阀；保持系统密封。 B、来电再运行时，先开机药液配制系统过滤循环15分钟，检查无可见异物送下个工序。 C、突然停电或断电时间超过4小时应检查细菌内毒素，检查合格才能开机运行。 3.5.3制袋灌封工序的验证

3. 5.3.1制袋灌封工序工艺及工艺控制参数

氯化钠注射液采用最终灭菌工艺，印字、制袋、灌封、焊帽由全自动灌封机自动化完成。三层共挤膜印字、制袋、去废边、真空检漏、灌封、焊帽均在A级洁净级别下进行。三层共挤输液用膜、塑料输液容器接口、塑料输液容器用聚丙烯组合盖出厂时均为无菌包装，经检验合格的口管、组合盖、三层共挤膜首先在外清间除去外包装，经气闸间用酒精

对内包装擦拭消毒后传至物料暂存间。然后根据生产指令单将所需印字码排版，将三层共挤膜安装至设备上，口管、组合盖倒入震荡料斗中，启动全自动制袋灌封机。

（1）制袋操作过程及工艺条件

送袋口

↓

A、制袋操作过程：送膜→印字→压袋热合成型→袋口预热→热合成型→袋口焊合→

撕边→袋送出（剔除不合格袋）→进入下工序。

B、制袋工艺参数：设定印字温度160-180℃（±3℃），口管预热工位温度141℃（±3℃），周边热合温度165℃（±3℃），口管热合一工位温度165℃（±3℃），口管热合二工位温度90-120℃（±3℃），颈热合温度控制在150-170℃。

（2）制袋灌装封口操作过程

送盖 ↓

制袋灌装封口操作过程：送袋→压袋灌装→焊合→出袋→进下工序。 （3）灌装封口工艺条件：

灌封的药液温度控制在50℃以下，冷却水温度控制在15-20℃，压力控制在0.2-0.4Mpa。盖焊合加热熔封电压控制在4-6V。 （4）合格标准

A、印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实美观

B、管道冲洗水、药液、灌封中间品可见异物应符合规定 C、装量范围： ～ ml

D、灌封中间产品不溶性微粒应符合规定

E、中间产品微生物限度应符合规定（合格标准：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10Cfu /100ml）。

3.5.3.2取样方法

取样点得设置应在充分数据点，证明工艺自始至终包括潜在的中断是在完全控制之下。

（1）管道最终冲洗水、药液可见异物检查：管道冲洗将结束时，由车间质监员用洁净的150ml锥形烧瓶采集样品液120ml，取样时应先用样品液荡洗锥形瓶三次，然后立即盖塞，灯检台下检视可见异物符合规定。

（2）不溶性微粒检查：用150ml具塞洁净锥形瓶取过滤后的药液120ml，灌装中间及结束各取一袋检测，连续检测3次并记录。

合格标准：≥25μm，≤2粒/ml；≥10μm，≤10粒/ml。

（3）微生物限度检查：取灌装中间品三袋检测微生物限度，应符合规定。 合格标准：＜10 Cfu/100ml 3.5.3.3验证检查记录

表17中间产品微生物限度检查结果确认

合格标准 确认方法 产品批号 检验结果 检验人： 复核人： 微生物限度检查＜10 Cfu/100ml 按微生物限度检查方法确认 日 期： 日 期： 表18灌封工序监控项目及监控结果确认 监控项目 评价方法 认可标准 批号 应符合规定 应符合规定 应符合规定 检查情况 结果确认 开机时每次连续抽取4印字内容准确印字、制袋、袋检查至合格，以后每小清晰，制袋、焊帽质量 时检查一次，每次4袋。 焊帽结实美观 管道冲洗水可见异物 灌封前药液可见异物 灌封期间可见异物 取管道冲洗水约120ml置150ml锥形瓶中，灯检台下检视。 取管道回流处理后的药液120ml置150ml锥形瓶中，灯检台下检视 每小时由车间质检员随机抽检取4袋。检查可见异物。 灌封量 灌封中间产品不溶性微粒 检验人： 复核人： 开机时逐个灌封口检查4袋，以后每30分钟抽～ ml 查一次，每次随机抽取4袋。 在正常生产过程中，从每批产品灌封前、中间和结应符合规定 尾各取样做不溶性微粒检查。 日 期： 日 期：

表19灌封工序工艺验证装量检查记录（一） 合格标准 装量范围： ～ ml/袋 确认方法 灌封工序正式灌封，现场逐个灌封口检查确认，每30分钟检查一次。每次4袋， 批号 结果 时间 平均装量 平均偏差 1#灌封口 装量 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 偏差值 小 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 大 平均 装量 平均 偏差 结论： 按规定通过逐个灌封口检查表明所有装量在控制范围，检查合格。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表19灌封工序工艺验证装量检查记录（二） 合格标准 装量范围： ～ ml/袋 确认方法 灌封工序正式灌封，现场逐个灌封口检查确认，每30分钟检查一次。每次4袋， 批号 结果 时间 平均装量 平均偏差 1#灌封口 装量 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 偏差值 小 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 大 平均 装量 平均 偏差 结论： 按规定通过逐个灌封口检查表明所有装量在控制范围，检查合格。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表19灌封工序工艺验证装量检查记录（三） 合格标准 装量范围： ～ ml/袋 确认方法 灌封工序正式灌封，现场逐个灌封口检查确认，每30分钟检查一次。每次4袋， 批号 结果 时间 平均装量 平均偏差 1#灌封口 装量 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 偏差值 小 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 大 平均 装量 平均 偏差 结论： 按规定通过逐个灌封口检查表明所有装量在控制范围，检查合格。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表20灌封工序工艺验证可见异物检查记录（一）

合格标准 确认方法 批号 结果 时间 可见异物检查：≥25μm，≤2粒/ml；≥10μm，≤10粒/ml。 灌封工序现场随机抽检确认，每小时1次每次4袋 1#灌封口 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 结论：按规定质检员灌封工序现场随机抽检表明可见异物检查在控制范围，符合规定。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表20灌封工序工艺验证可见异物检查记录（二）

合格标准 确认方法 批号 结果 时间 可见异物检查：≥25μm，≤2粒/ml；≥10μm，≤10粒/ml。 灌封工序现场随机抽检确认，每小时1次每次4袋 1#灌封口 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 结论：按规定质检员灌封工序现场随机抽检表明可见异物检查在控制范围，符合规定。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表20灌封工序工艺验证可见异物检查记录（三）

合格标准 确认方法 批号 结果 时间 可见异物检查：≥25μm，≤2粒/ml；≥10μm，≤10粒/ml。 灌封工序现场随机抽检确认，每小时1次每次4袋 1#灌封口 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 结论：按规定质检员灌封工序现场随机抽检表明可见异物检查在控制范围，符合规定。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

3.5.3.4.灌封工序质量风险控制

（1）人员培训：加强对岗位操作人员的理论和现场操作培训，不断提高管理水平和操作技能；丰富专业理论知识，加强责任感和质量风险防范意识，提高灌封工序质量风险控制能力。

A、岗位操作人员应掌握微生物基本知识，养成良好的卫生习惯。

B、应配备质地良好的个人防护服装（洁净服），按工艺求制定洁净服清洁消毒规程，人员进出洁净区按《进出C级区更鞋更衣规程》进行更衣鞋、洗消后进入灌封工序。

C、应尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 （2）装量质量风险控制：

A、定期校验计量器具，并在使用前进行效准。

B、按工艺规定灌装量灌装，发现偏离正常值范围时，及时查找原因并加以解决。 C、灌装前要进行装量调节，在灌装过程中要定期抽样检查装量，出现异常情况要及时予以纠正。

D、对灌装设备和配件按规定进行维护保养或更换，确保装量稳定。 （3）微生物污染风险控制：

A、空调净化系统应经验证确认、定期再验证且有良好的维护。

B、空调净化系统应按规定定期对粗效、中效过滤器进行清洁和更换，定期对高效过滤器进行有效的监测。

C、每天生产前空气净化系统应进行臭氧灭菌2小时自静30分钟，或定期选用化学消毒剂熏蒸以达到对房间空气和物体进行消毒；消毒剂的使用浓度和频次应满足药品生产工艺要求，消毒剂的选用不得对设备、物料和产品产生污染；消毒剂的使用应定期更换防止产生耐药菌株。

D、内包装材料（非PVC共挤膜、聚丙烯接口、聚丙烯组合盖）要选择物理、化学性能符合药品生产工艺质量要求的内包装材料，内包装材料进入C级洁净区应进行脱外包、擦试消毒置暂存间；并在规定存放期内使用；拆除内包装未使用完的内包装材料应暂存在A/C级层流洁净区域。

E、配制到灭菌的时限在8小时内微生物繁殖的风险较小，因此对配制到灭菌的时限在生产过程中要加强验证，根据经验和验证制定各步骤的时限，并验证药液在转移开始4小时灌装取样，取样后在20～25℃放置8小时、12小时、24小时、48小时时限，再进行PH、含量、含菌量及细菌内毒素检查， 从而确认配制到灭菌的最佳时限，控制微生物污染风险。

可接受标准：PH5.0～6.8 含量0.850～0.950% （g／ml）

微生物限度：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1Cfu /100ml 细菌内毒素检查：＜0.5EU/ml

（4）制袋、热合接口、焊帽质量风险控制：

制定规范的符合生产工艺要求的操作规程，并按操作规程进行操作，严格执行工艺参数，数练掌控制袋、热合接口、焊帽的操作方法、温度，确保制袋灌封质量在受控状态。

A、印字温度控制： 印字温度160～180℃、时间0.1～0.7秒

B、制袋温度控制：制袋成形温度150～170℃、时间0.7～-1.2秒、压力0.4～0.6Mpa C、热合接口温度控制：预热温度90～120℃、热合温度150-170℃、时间1.5～2.0秒。

D、焊帽温度控制：焊帽温度150～170℃、加热时间时间1～1.5秒、封合时间：0～0.2秒。

（5）突然停电或断电质量风险控制

突然停电或断电均为短期事故，通过配制药液存放时间验证，可排除短期突然停电或断电对产品质量影响。

A、突然停电或断电应关闭输液管阀、切断设备总电源，防止来电损坏设备或造成意外伤害。

B、来电时先除去设备上由于突然停电或断电造成的不良品 C、再运行时，按操作规程重新操作。

D、质量风险控制应按3.5.3.4项第（2）、（3）、（4）质量风险控制逐项落实，检查符合要求才能开机运行。 3.5.4灭菌工序的工艺确认验证 3.5.4.1灭菌工序工艺验证综述

灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平地产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。

氯化钠注射液采用最终灭菌生产工艺，操作前核对灭菌程序中灭菌温度和时间的设置，本药品的灭菌条件为：121℃水浴灭菌，保温15分钟，F0值≥12。产品按每柜8车，每车20层，每层54袋进行装载.每批产品灭菌前，检查品名、规格、批号、数量、检查通气、排气、排水管道及地漏是否畅通，蒸汽压力是否达到规定要求（蒸汽压力应控制在0.3-0.5Mpa，压缩空气压力应控制在0.4-0.6Mpa，喷淋用纯化应控制在0.15-0.3Mpa）。

灭菌后，从验证的灭菌柜最冷点取样，按照无菌检查法检验应符合规定。产品装入

灭菌柜后，不够整柜的用灭菌专用补偿袋补充够整柜。 3.5.4.2灭菌工序工艺验证记录

表21氯化钠注射液工艺验证灭菌工序结果确认 监控 评价 认可标项目 方法 准 单层平不够在每柜 放，的用灭装载 产品装 菌专用方式 柜前查补偿袋看 补够整柜 车间质检员在每柜产 品灭菌 前查看程序设 定。 检查结果 批号： 第 一 柜 第 二 柜 计时温度： 批号： 第 一 柜 第 二 柜 第 一 柜 计时温度 灭菌开始： 灭菌结束 FO值： 批号： 第 一 柜 第 二 柜 第 一 柜 计时温度： 灭菌开始： 灭菌结束 FO值： 设定 灭菌 温度 和灭 菌时间 灭菌计时温度： 121℃ 灭菌时间：15分钟 第 灭菌开始： 一 柜 灭菌结束 FO值： 计时温度： 第 灭菌开始： 二 FO值≥12 柜 灭菌结束 FO值： 第 二 柜 计时温度： 灭菌开始： 灭菌结束 FO值： 第 二 柜 计时温度： 灭菌开始： 灭菌结束 FO值： 氯化钠无菌 注射液 应符合 无菌检 规定 查法 结果确认 确认人： 日期：

3.5.4.3.检漏工序的验证 （1）检漏工序工艺控制参数

检漏

A、检漏操作过程：已灭菌品 摆放在检漏输送带上 逐一通过检漏机 合

格品（不合格品剔除）进入下道工序。

产品灭菌后，进入检漏岗位，制袋、焊帽质量的好坏直接影响产品与外界的隔绝效果，制袋、焊帽不严密，容易造成制品漏液，因此必须对中间产品进行检漏，该过程由检漏机完成。将灭菌后产品按单层单排整齐摆放在检漏机轨道上，袋与袋之间保持一定距离摆放整齐的软袋随轨道运行到检漏胶轮，经感应器检测到软袋，胶轮开始检漏，不合格的

软袋随时捡出，合格的软袋经轨道进入灯检。

B、检漏过程每30分钟由质监员从合格中间产品中连续随机抽取12袋，检查检漏质量。

（2）检验记录

表22 氯化钠工艺验证检漏工序检漏记录

结果 检漏时间 批号： 检漏时间 结果 批号： 检漏时间 结果 批号： 检验人： 复核人：

3.5.4.4.灭菌工序质量风险控制

日 期： 日 期： 灭菌工序是大容量注射剂质量特性的最关键的工序。灭菌工艺验证是以完成设备验证为基础，灭菌工序质量风险控制主要在以下四个环节保证。

A、灭菌设备的适用性：灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度和精确度能否使任意位置的产品实际F0值符合灭菌工艺规定的F0值范围。

（1）经灭菌设备的设计确认，灭菌设备应以预定的灭菌工艺为设计目标。 （2）经对灭菌设备的验证确认、灭菌工艺验证确认，证明设备性能达到设计要求，适用于预期灭菌工艺。（本工艺验证主要参数为：121℃水浴灭菌，保温15分钟，F0值≥

12）

（3）至少每半年校验一次关键参数传感器（如热电偶、温度表、压力表、真空表等）；至少每年进行一次灭菌设备再验证

B、灭菌工艺的验证：

灭菌工艺验证前所用仪表、仪器、热电偶等应经效验，并在效期内；热电偶应均匀分布在灭菌腔室中，规定灭菌程序运行达到灭菌温度时，个别点的温度与平均温度有显著差异时，该点为冷点或热点。应预先确定验证合格标准，标准应与灭菌设备的设计用途相适宜；腔室内的温度极值和单个值与平均值的最大差异不得超过规定。

（1）灭菌设备的安装确认（IQ）

①检查并确认灭菌器的随机文件和资料以及附件符合使用和管理要求。

②灭菌器的安装要有适当的生产、维修空间，内室轨道保持水平，管道材质符合设计要求等。

③仪表、仪器检查及效验。 可接受标准：

校正的温度测量、显示、打印的数值与标准之间的误差应≤±1.5％。 温度传感器的误差≤±1.5％。

校正的计时器与标准时间指示装置之间的误差应≤±1%。 校正的压力表与标准表之间的误差应≤±2.5%。

（2）灭菌设备的运行确认（OQ）

合格标准:灭菌设备的各步程序运行正常与说明书相符.

①检查并确认灭菌设备各项目及空载运行状况，确定灭菌器是否满足设计使用要求。 ②确认材质应为SUS304不锈钢，灭菌室应光洁，易清洗，耐腐蚀，粗糙度Ra小于0.8μm。

③灭菌器大门应具有安全联锁装置，当灭菌室内压力≥0.027Mpa时，大门自锁，开启不了。

④灭菌器应为双开门，防止混药；门应有是否关闭、是否可以开门的信号指示。 ⑤灭菌器应具有标准验证接口，便于灭菌器的验证。

⑥全过程应有温度、压力、Fo值的显示及打印记录。灭菌器应能打印记录，其内容应包括：产品名称、产品批号、生产规格、灭菌开始时间、灭菌完成时间、操作人员工号、班次等。

⑦灭菌温度、灭菌时间、清洗时间等参数可调。 （3）灭菌设备的性能确认（PQ）

①空载热分布验证：证明灭菌设备在空载时灭菌腔室内温度分布的均匀性和重现性，应在同一灭菌工艺至少完整地连续运行三次。用16支经过校正的标准热电偶在空载状态下连续进行3次试验证明空载灭菌器腔室内各点（包括最冷点）的温度在每次灭菌程序运行过程中的差值≤±1℃。

②满载热分布验证：应根据空载热分布验证的结果制定满载热分布验证方案，满载热分布验证的目的是确定有装载的情况下灭菌腔室内温度分布的均匀性，即装载物是否对腔室热分布产生特别影响，导致出现冷点和热点，应至少进行满载条件下的热分布试验，生产多种规格产品时应选择最小规格和最大规格的产品进行试验；装载影响热分布主要为成堆的产品物理形状对加热和冷却介质的阻挡，产品数量和热性质（热容）形成的热负荷。为证明灭菌设备的均匀性和重现性，应至少连续运行三次完整的灭菌程序。用16支经过校正的标准热电偶在满载状态下连续进行3次试验证明满载灭菌器腔室内各点（包括最冷点）的温度在每次灭菌程序运行过程中的差值≤±1.5℃。

验证应预先确定验证合格标准，腔室内的温度极值和单个值与平均值的最大差异不得超过规定。

（4）灭菌工艺的验证

①应进行最大和最小装载条件下的热穿透验证；有多种装量规格的产品时，应分别进行最小规格和最大规格产品的热穿透验证；应根据满载热分布验证的结果制定热穿透验证方案。

热穿透验证的目的：是获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，从而获取不同位置的产品之间的温度和F0值数据，并掌握产品内的温度和F0值与日常生产运行时灭菌设备记录的温度和F0值之间的差异。

②微生物挑战试验

通过微生物挑战试验应能证明拟定的灭菌工艺参数允许的最低灭菌条件下，通过该灭菌工艺能将符合预定的灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一。

微生物挑战试验应根据热穿透试验的结果设计试验方案。若热穿透试验证明不同位置的产品间、不同装载量间、不同装载规格间的热穿透特性有显著差异，应至少选择Fo值最低的位置、装载量和装载规格条件最差进行微生物挑战试验。

③微生物挑战试验的形式通常将生物指示剂定量加入到产品中，制备成带有确定数量微生物孢子的受试产品，将产品安放在设备内的特定位置，以尽可能低的灭菌参数（接近拟定的灭菌参数低限）运行灭菌程序，对受试产品进行无菌检查。通过计算确定受一定程度微生物污染的产品经灭菌后微生物的残存概率。

④微生物挑战试验的重要参数：

生物指示剂在受试产品的D值，以D1表示。

生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量。以N1表示。 正常生产时产品中污染微生物的数量限度。以N0表示。 正常生产时产品中污染微生物的耐热性限度。以D0表示。

根据“阴性分数法”的理论，每次试验安置20瓶接种生物指示剂的受试产品时，每瓶产品微生物孢子的接种量为：

N1=10

D0（Lg N0+6）/ D1

若经过灭菌后所有受试产品无菌检查均为阴性，则证明该灭菌工艺能将灭菌前每瓶污染有微生物数N0，且其耐热性不超过D0的微生物杀灭，保证产品中微生物存活概率不超过一百万分之一。

含生物指示剂的产品应集中置于热穿透试验发现的冷点处，若无明显冷点则应均匀放置。

C、灭菌工艺质量风险控制：

应确认灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。 （1）灭菌工艺质量风险因素：

①灭菌设备中温度传感器发生偏移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导至的偏差。 ②意外事件如停电等导至的灭菌中断和数据丢失。 （2）灭菌工艺质量风险控制方法：

①至少每6个月进行一次温度传感器的效验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证试验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。

②启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或有效期内。

③灭菌全过程应有两套相互独立德监控系统控制和记录，并在操作人员的监督之下。 D、防止二次微生物污染风险控制： （1）二次微生物污染风险因素

产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。二次微生物污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进入产品。 （2）风险控制方法：

①灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染的风险。尽量采用过热水喷淋或过热水浴的灭菌方式。

②定期监控冷却水的微生物质量；定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。

③如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，则可不控制产品冷却水的生物污染。

E、已灭菌产品和未灭菌产品混淆风险控制：

（1）灭菌工序所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。 （2）采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置（或标示）。

（3）待灭菌区与已灭菌区之间应有明显隔离线及状态标示或有物理隔离及状态标示。 （4）在每辆灭菌车上放置按规定填写的已灭菌产品或未灭菌产品状态标示。 （5）已灭菌产品在已灭菌区卸载，并计数、记录。不立即灯检包装的产品应上锁封签；解封由双人负责并记录。

（6）应有严格的物料平衡，待灭菌产品、已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应能完全吻合。

3.5.5.灯检工序的验证 3.5.5.1.灯检工序工艺控制参数

（1）灯检操作过程：已检漏合格品进入灯检→在伞棚灯检机上灯检→合格品进入下道工序。

（2）工艺控制参数：氯化钠注射液采用灯检法检查可见异物，检查时间不得长于20秒低于8秒，将不合格的输液袋剔除，组合盖上要标注灯检员的色标。灯检时人眼与供试品距离为20-25cm，每工作2小时休息20分钟。 （3）合格标准：

质监员按每小时抽查100袋，不得有明显可见异物，微细可见异物不得超过2袋，否则应返工重检 3.5.5.2.验证记录

表23灯检工序工艺确认验证记录 QA质监员按每小时抽查100袋，不得有明显可见异物，微细可见异物不合格标准 得超过2袋，否则应返工重检。 检查时间为每袋不得长于20秒低于8秒，不得时快时慢，组合盖上要标确认方法 注灯检员的色标，可见异物应符合规定 项目 灯检总数 印 字 装 量 白 点 白 块 色 点 批 号： 批 号： 批 号： 三批合计 色 块 纤 维 封 口 外 观 其 它 废品率 检验人： 复核人：

日 期： 日 期： 3.5.6.包装工序的验证 3.5.6.1.工序工艺控制参数

（1）包装操作过程：复核包装箱→印上批号、生产日期、有效期→成型。 产品灯检后先进入包装程序，最后进行外包装。外包装是产品在生产环节的最后一道加工工序，外包装工序的质量关键点在于保证大箱打印内容准确无误以及所包装品与包材的符合性准确无误，所包装产品的标识准确无误，装箱数量准确无误。

为了保证前面所说的三个准确无误，产品包装前要首先确认所包装产品准确无误，在包装过程还要随时检查大箱的印刷内容，挑出字迹不清的，质监员进行装箱检查后发放装箱单，封箱入库。 3.5.6.2.合格标准

A、待包装品：品名，规格，批号，数量正确。 B、枕式包装：封口严密、无斜边。

C、打印内容：产品批号，生产日期，有效期至等内容正确，字迹清晰。 D、装箱质量：数量准备，装箱单正确，封箱严 3.5.6.3.验证记录

表24包装工序监控项目及监控结果 监控项目 认可标准 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批包装前，核对包产品装指令与产品品确认 名、批号、规格、数量一致 包装封口严密、无斜边 确认 大箱产品批号、生产日印字期、有效期等准确内容 无误 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 封箱 装箱数量无误 装箱单 文字正确 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 封箱 装箱数 量无误 装箱单 文字正确 说明说明书类包材物书类料平衡100% 包材 质监员按2%抽查，封箱 合格封箱、纸箱印刷内容正确，文字装箱数量装箱 清晰，箱装量准无误 确。箱内有装箱装箱单 单，其内容正确，文字正确 字迹清楚。 结果确认 确认人： 日期：

3.5.6.4成品质量的验证

在规定的工艺条件下，生产的产品按照质量标准进行检查，应符合规定。 表25成品质量的验证 项目名称 性状 （1） （2） （3） （4） 装量 pH值 内控质量标准 批号： 无色或几乎无色的 澄明液体 应呈正反应 应呈正反应 应呈正反应 应符合规定 应符合规定 应为4.6～6.9 应符合规定 每ml≥10μm，≤10 ≥25μm，≤2 批号： 批号： 鉴 别 检 查 可见 异物 不溶性微粒 重金属 细菌 内毒素 不得千万分之三 应符合规定 含量测定：含氯化钠的标示量的 0.850～0.950% 结果确认 确认人： 日期：

4.生产工艺验证综合与评价 序号 1 项目 物料确认 称量 滤芯完整 性试验 标准要求 应符合规定 1.计量器具应效验在有效期内，用前校正。 2.核对原辅料品名、批号、数量。 0.45um滤芯起泡点≥0.24Mpa 1.PH值5.0～6.8 2.不溶性微粒、微生物、可见异物应符合规定。 3.含量测定应为标示量的0.850%～0.950％ 0.22um滤芯起泡点≥0.34Mpa 1.层流罩C级下A级 2.印字工位温度控制在160-180℃ 3. 制袋成型温度控制在150-170℃：压力控制在0.4-0.6Mpa：袋口预热温度控制在90-120℃；颈热合温度控制在150-170℃。 5.封口密封的完整性应符合规定。 6. 灌封的药液温度≤50℃ 7.速度、装量符合应。 8.中间产品检查应无可见异物。 1.压力0.110～0.115 Mpa 2.灭菌温度121℃，时间15分钟 3.F0值≥12 1.按照《可见异物检查的操作规程》 检查情况 1 2 3 检查结果 配制 工序 中间产 品检测 2 生产 过程 制确袋认 灌封 滤芯完整 性试验 制袋 灌封 灭菌 灯检

操作，照度在2000-3000Lx。 2.剔除可见异物、漏封、印字不合格等不合格品。 3.抽检100袋微细可见异物≤2袋 1.确认清场符合规定。 2按批包装指令复核并确认包装箱、批号、生产日期、有效期相符。 3. 标签、说明书领取、发放、使用、销毁应符合规定。 每箱装箱数量应正确，每箱应放有说明书、装箱单（合格证）。 应符合产品注册要求 包装 包装 准备 装箱 操作 3 成品质量 综合与评价： 评价人： 日 期：

5、漏项与偏差及采取的纠偏措施

漏项与偏差应即时采取纠偏措施，应按《偏差处理管理规程》、《质量偏差处理管理规程》、《生产偏差处理操作规程》、《偏差处理标准操作规程》、《质量偏差处理操作规程》等管理规程和操作规程进行偏差处理。

偏 差 处 理 报 告

测试项 验证人员 签名 纠正措施的审核批准 日期 偏差描述及建议的纠正措施 偏差号 质量管理部签名 日期 质量受权人签名 验证人员签名 质量管理部签名 质量受权人签名

6、验证结果小结：

结果跟踪 日期 日期 日期 日期 验证小组组长： 日期： 年 月 日

7、最终批准

验证领导小组负责人： 日期： 年 月 日

8．建议再验证的周期

8.1主要生产设备进行大修或更换时进行再验证。 8.2产品的质量不稳定发生漂移时进行再验证。 8.3一年后进行再验证。

9.验证合格证书

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