沸水促进的N-Boc保护基脱除反应和联萘酚骨架的手性磷酸的合成及

第一章沸水催化下的温和的，具有选择性的Ｎ－Ｂｏｏ保护基的脱除反应研究

第一章沸水催化下的温和的，具有选择性的Ｎ－Ｂｏｃ保护基

的脱除反应研究

第一节前言

１．１Ｂｏｃ保护基的脱除方法概述

叔丁氧基羰基（ｔ－ＢｏＯ是有机合成反应中胺类化合物的最重要，使用最广泛的保护基之一Ｌ２。Ｂｏｃ保护基本身具有易上保护和易脱保护的特点。最常用的脱除底物中Ｎ－Ｂｏｃ保护基的方法是用１：ｌ的三氟乙酸．二氯甲烷混合溶剂，但是这种方法具有毒性大，成本高的劣势３，因此，大量的Ｎ－Ｂｏｃ保护基的脱除还是使用硫酸４，盐酸５，磷酸６，硝酸７，对甲苯磺酸８这样的矿物质酸。这些矿物质酸催化的反应中，质子氢会对Ｎ－Ｂｏｃ底物中的羰基氧完成质子化，随后被质子化的离子发生碎片化解离，生成ｃａｒｂａｍｉｃａｃｉｄ和叔丁基正离子；叔丁基正离子随后被淬灭生成异丁烯；而ｅａｒｂａｍｉｃａｃｉｄ会分解释放出二氧化碳并随之生成胺类化合物。采用这些方法脱除Ｎ－Ｂｏｃ保护基固然有其反应速度快，价格成本低的优势，但是脱除之后不可避免的需要对产品进行中和，在中和的过程中又会不可避免的产生一些无机盐。除此之外，还有一些非常用的方法也可将底物中的Ｂｏｃ保护基进行脱除。下面分几类进行简要介绍。

１．１．１热裂解法脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基

１９８５年，Ｃａｖａ课题组在测量一些富电子杂环化合物的熔点时意外发现（表１．１．１），这些化合物中所含有的Ｎ－Ｂｏｃ保护基在熔点仪升温的过程中会自动脱落９。值得一提的是，这一类富电子杂环化合物中的Ｎ－Ｂｏｃ保护基如果用传统的强酸办法脱除，会造成化合物自身的聚合。因此，这一意外发现为这一类化合物的Ｎ－Ｂｏｃ保护基的脱除提供了一种可行的方法。１９８７年，该研究小组将这一方法应用到了抗肿瘤药物ＣＣ．１０６５的合成中１０。该方法的局限性在于它只对这类富电子的化合物有效。

１．１．２硅胶以及硅胶配合Ｌｅｗｉｓ酸条件下脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基

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１９９８年，Ｖａｑｕｅｒｏ课题组报道了在硅胶条件下，用微波的方法对胺类化合物的Ｎ－Ｂｏｃ保护基进行脱除的方法（表１．１．３）。他们这种方法的优点是反应进行的非常快。几乎所有底物中的Ｎ－Ｂｏｃ保护基都可以在３分钟内完全脱除，收率基本均为定量１２。

表１．１．３微波照射条件下Ｎ－Ｂｏｏ保护基在硅胶上的脱除反应

此外，还有一些文章报道同样是在硅胶作用条件下在反应体系中额外加入一些Ｌｅｗｉｓ酸也能够脱除底物中的Ｎ－Ｂｏｃ保护基。这些Ｌｅｗｉｓ酸包括灿ｃ１３，Ｙｂ（ＯＴｆ）３，Ｓｎ（ＯＴｆ）２，ＣｅＣｌ３ＢｑａＩ等等１３，１４?１５，１６。硅胶本身具有弱酸性，在此基础上加入的Ｌｅｗｉｓ酸及低压，微波的反应条件加速了这一酸性条件下Ｎ－Ｂｏｏ保护基的脱除过程。

１．１．３硅烷，硼烷类化合物作用下脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基

１９７５年，Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ课题组报道用三甲基硅的高氯酸盐可以有效地将多肽化合物中的Ｎ－Ｂｏｏ保护基进行脱除，在Ｎ－Ｂｏｃ保护基进行脱除的同时，其他官能团如甲酯，苯甲基酯以及醚键不会断裂，因此这种方法适用于多肽合成中的Ｎ－Ｂｏｏ保护基的去除反应１７。但该文章作者所列举的底物类型有限，他们并未尝试其他重要官能团是否在此体系下稳定。另外，也有报道表明儿茶酚（邻苯二酚）

３

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的硼烷卤代物也可将Ｎ－Ｂｏｃ保护基进行脱除，不过这一硼烷卤代物不仅仅可以脱除Ｂｏｃ保护基，还会脱除Ｃｂｚ，ＭＥＭ保护基１８。１９８８年，Ｔａｍ等人报道三甲基氯硅烷和苯酚形成的复合物也可以用于Ｂｏｃ保护基的脱除反应研究中，该方法只脱除多肽化合物中的Ｂｏｃ保护基，而Ｂｚ或Ｃｂｚ保护基不被脱除（表１．１．４）眇。该文章还对这一混合体系脱除Ｎ－Ｂｏｃ保护基的机理进行了解释，三甲基氯硅烷中的硅原子与苯酚中的氧原子形成氢键，这使得苯酚的羟基氢原子酸性增强，正是利用了苯酚羟基氢原子的酸性使得Ｎ－Ｂｏｃ保护基得以脱除（图１．１．１）。

表１．１１４三甲基氯硅烷．苯酚混合体系选择性地脱除多肽中的Ｎ－Ｂｏｃ保护基

Ｔａｂ／ｅＲｅｌａｔｉｖｅｌａｂｉｌｉｔｙｏｆＢｏｃａｎｄＢｅｎｚｙｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｉｎ１Ｍ（ＣＨ３）３ＳｉＣＩ?３Ｍ

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图１．１．１三甲基氯硅烷与苯酚形成的复合物

１．１．４硝酸铈铵ＣＡＮ条件下脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基

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第一章沸水催化下的温和的，具有选择性的Ｈ－Ｂｏｃ保护基的脱除反应研究

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１．１．５ＴＢＡＦ作用下脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基

２００３年，Ｒｏｕｔｉｅｒ课题组报道了用四丁基氟化胺（ＴＢＡＦ）进行Ｎ－Ｂｏｃ脱保护的方法（表１．１．６）。

在回流的四氢呋喃（ＴＨＦ）溶剂中，加入５当量的ＴＢＡＦ和ｌ当量的Ｎ－Ｂｏｏ底物，反应可在６．８小时进行完毕，收率均为８０％以上。该方法对芳香胺，脂肪胺和杂环上的Ｎ原子所连的Ｎ－Ｂｏｏ保护基的脱除都有效。而且，这种方法还可以选择性地脱除酽，Ｎ珊－双Ｂｏｃ组胺衍生物中的吲哚环上的Ｂｏｃ，而保留另外一个Ｂｏｃ保护基不动２２。

该文章还对这一反应的机理进行了两种推测（图１．１．３）。第一种推测认为，＂Ｉ＇ＢＡＦ里的Ｆ原子作为亲核试剂进攻底物中的羰基，之后原底物中的氨基部分作为离去基离去，剩下Ｂｏｃ－Ｆ部分。Ｂｏｃ．Ｆ不稳定，水解之后生成叔丁醇，二氧化碳和ＨＦ酸。第二种推测认为该反应经过了∥消除机理。声消除过后生成了ａｍｉｄｅ，异丁烯，二氧化碳和ＨＦ酸，异丁烯是经典的酸催化产生的产物。在两种推测的机理中，ＨＦ酸最终都被生成的ａｍｉｄｅ中和掉。

表１．１．６四丁基氟化胺（ＴＢＡＦ）脱除Ｎ－Ｂｏｃ保护基

Ｒ１、Ｎ，Ｒ２

Ｉ

Ｂｕ４ＮＦ．ＴＨＦＲ１、ＢｏｃＲｅｆｌｕｘ

Ｒ１２Ａｌｋｙｌ．ａｒｏｍａｔｉｃ

Ｒ２：Ｈ，ａｌｋｙｌ，ａｒｏｍａｔｉｃ

６Ｎ，Ｒ２Ｈ

第一章沸水催化下的温和的，具有选择性的Ｎ－Ｂｏｃ保护基的脱除反应研究１．１．６碱性条件下脱除胺类化合物Ｂｏｃ保护基，Ｂｏｃ保护基不仅可以在酸性条件下被脱除，在碱性条件下，Ｂｏｃ保护基也可以被脱除。１９８１年，Ｌｅｖｙ等人报道了在甲醇钠／甲醇体系中，底物中不含ＯＨ基团的吡咯类化合物的Ｎ－Ｂｏｃ保护基可以迅速地被脱除２３（图１．１．４），之后在２００７年，Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ课题组又报道了类似条件下的反应２４（图１．１．５）。

ＣＨ３０ＮａＣＨ３０Ｈ／ＴＨＦ（ａ）

乳器乳３㈣

ＯＢｏｃ

广一ＮＨ

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图１．１．５Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ课题组报道的甲醇钠／甲醇体系中吡咯类化合物Ｎ－Ｂｏｃ保护基的

脱除反应

１９９４年，加拿大Ｋｎａｕｓ课题组发展了一种在Ｍｇ（ＯＭｅ）２／Ｍｅｌ３Ｈ混合条件下脱除Ｎ－Ｂｏｃ保护基的方法，该方法具有温和及高度选择性两重特点，对内酰胺类化合物脱除效果明显２５（图１．１．６）。文章也提出了这一体系下脱除Ｎ－Ｂｏｃ保护基的反应机理（图１．１．７）。

Ｒ１Ｒ２２

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图１．１．６Ｍｇ（ＯＭｅ）２／ＭｅＯＨ条件下内酰胺类化合物Ｎ－Ｂｏｃ保护基的脱除反应

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