套细胞淋巴瘤药物治疗的研究进展
更新时间:2023-07-23 15:30:02 阅读量: 实用文档 文档下载
套细胞淋巴瘤药物治疗的研究进展
周美玉,许国发,刘如燕
(重庆市涪陵中心医院,重庆涪陵408099)
摘要:套细胞淋巴瘤(MCL)是一种具有异质性的非霍奇金淋巴瘤,目前尚无标准一线治疗方案。对于初诊患者,强化治疗联合骨髓移植可延长年轻患者的无病生存时间,而老年患者不适于强化治疗,R-CHOP方案化疗+利妥昔单抗维持治疗可考虑为首选方案。对于复发难治性MCL,新型信号通路抑制剂(包括蛋白酶体类抑制剂、mTOR类抑制剂、PI3K抑制剂等)、免疫调节剂单克隆抗体等有一定治疗效果,可使部分患者获益。 关键词:淋巴瘤;套细胞淋巴瘤;药物疗法;单克隆抗体 doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.27.039
中图分类号:R733.4 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2015)27-0095-03
套细胞淋巴瘤(MCL)是一种少见的B细胞淋巴瘤,占非霍奇金淋巴瘤的3%~10%,有其独特的临床病理特征。MCL存在典型的t(11,14)(q13;q32)染色体异位,导致细胞周期蛋白D1(CyclinD1)过度表达和细胞周期失控。87%的侵袭性MCL为复杂核型,如存在CDKN2和TP53基因缺失则患
[1]
例患者,行3周期剂量逐渐增强的CHOP方案化疗,序贯3周期高剂量的阿糖胞苷+利妥昔单抗,再行自体造血干细胞移植(ASCT),4年PFS和4年OS分别为
[5]
73%和81%,经过6年随访,中位无事件生存时间(EFS)为7.4年。有学者对60例初诊MCL患者行3周期CHOP方案诱导化疗、3周期DHAP方案化疗、3~6周期利妥昔单抗治疗后行ASCT,5年EFS和5年OS分别为64%和75%。上述研究表明高剂量阿糖胞苷联合ASCT能使年轻套细胞淋巴瘤患者获益。1.2 老年患者的治疗 对于大于65岁的患者,目前常用的化疗方案为R-CHOP,共8周期,目的是降低肿瘤负荷和减轻临床症状,ORR约为85%,CR为
[7]
30%~40%,复发或进展多在治疗2~3年后。一项研究将560例患者分为两组,观察组行8周期R-CHOP方案化疗、对照组行6周期RFC方案化疗后,再选用干扰素或利妥昔单抗进行维持治疗直到疾病进展,观察组OS稍高于对照组,4年OS分别为62%和47%,R-CHOP+利妥昔单抗维持治疗组4年OS可达85%,优于干扰素组。因此,8周期R-CHOP方案化疗+利妥昔单抗维持治疗是目前老年患者的首选治疗方案
[9]
[8]
[6]
者生存时间更短。该病尚无标准一线治疗方案,高
强度化疗和自体造血干细胞移植虽提高了疗效,但仍无法治愈。现就初诊、复发难治性MCL药物治疗的相关研究综述如下,为MCL的治疗提供临床依据及思路。
1 初诊MCL的治疗
非强化治疗的方案包括利妥西单抗联合环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松(R-CHOP)方案、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥西单抗(FCR)方案、改良的利妥西单抗联合大剂量环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松(R-HyperCAVD)方案、改良的苯达莫斯汀+利妥西单抗(BR)方案等。强化治疗多为诱导化疗后行自体造血干细胞移植或R-HyperCVAD方案。1.1 年轻患者的治疗 ①强化治疗后不进行骨髓移hyperCVAD/R-MA方案化疗,总反应率(ORR)为97%,
[3]
植:有学者对97例初诊MCL(年龄41~80岁)予R-
[2]
。
完全缓解率(CRR)为87%。Bernstein等对49例初诊MCL(中位年龄57岁)予R-hyperCVAD/R-MA方案化疗,3年无疾病进展生存率(PFS)和3年总生存率(OS)分别为66%、81%;大于65岁的患者效果相对较差;39%的患者因不能耐受化疗不良反应未继续完成化疗。该学者认为传统的R-hyperCVAD/R-MA方案对年轻患者疗效较好,但不推荐用于大于65岁的患者。②强化治疗后骨髓移植:一项Ⅱ期临床研究纳入160
[4]
2 复发或难治性(R/R)MCL的治疗
2.1 新型信号通路抑制剂2.1.1 蛋白酶体类抑制剂 泛素-蛋白酶体通路是生物体内蛋白质选择性降解的重要途径之一,它参与了细胞内许多重要的生理生化过程。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂,可抑制淋巴瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡,耐药性较低。有学者
[10]
采用硼替
佐米单药治疗155例R/RMCL,ORR为32%,中位进展时间(TTP)为6.7个月,中位OS为23.5个月,
95
与加拿大学者的结果相似。另有研究结果显示,硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗R/RMCL的ORR为81%,CR为44%,中位PFS12.1个月,中位OS为38.6个月,认为硼替佐米能提高R/RMCL患者的总反应率,延长患者生存期。2.1.2 mTOR类抑制剂 CyclinD1是MCL发病机制中的重要驱动基因,其受mTOR激酶调控,是磷酯酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKt)信号通路的重要组成部分,因此,mTOR抑制剂
[13,14]
[11]
[12]
已经显示出较高的活性,另有学者分别采用Lenalidomide联合地塞米松、Lenalidomide联合利妥昔单抗、Lenalidomide联合硼替佐米治疗R/RMCL患者,常见不良反应为血小板减少、疲乏无力和神经病变等,认为Lenalidomide联合利妥昔单抗较Lenalidomide联合地塞米松在患者耐受性方面更有优势。2.3 单克隆抗体2.3.1 Obinutuzumab(GA101) Obinutuzumab是一种糖基化Ⅱ型人源性CD20单克隆抗体,诱导细胞凋亡和抗体依赖的细胞毒性。Morschhauser等对[24]
[20][21~23]
可用于治疗R/RMCL患者。研究表明mTOR
类抑制剂能提高R/RMCL患者的总反应率,但需多中心的临床研究证实患者总生存获益。2.1.3 PI3K抑制剂 PI3K是一种在B细胞活化、增殖中起关键作用的蛋白质B,PI3K制细胞性白血病和淋巴瘤中处于活化状态信号通路在多种PI3K通路可阻断若干种驱动B细胞增殖的信号,通过抑通R47./路R。Idelalisib为口服PI3K抑制剂,治疗5%,MCL中位缓解持续时间的ORR为40%,(疾DOR病)稳为定2.(7SD个月)率,为中位PFS为3.7个月,1年PFS为22%,患者耐受性良好,最常见的不良反应为腹泻、呕吐、疲乏无力和皮疹[15]。2.1.4 PI3K/mTOR抑制剂 SAR245409是一种与ATPmTORC可逆竞争性结合的[16]
泛R应为恶心和腹泻/R淋巴瘤患者抑制剂。,。ORR研究
为18.表Ⅰ8%,明类,SARPI3最常见的不良反245409K抑制剂治和
疗2.1.5 Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTK)抑制剂 BTK在巨噬细胞中参与细胞因子介导的信号通路在B细胞抗原受体信号通路中起重要作用,且BTK向位点成为治疗,因此,。ibrutinibB细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的靶是一种口服选择性小分子BTK抑制剂,抑制信号通路下游的BTK,进而抑制MCL细
胞的增殖和生长。有学者[17]
对111例(89%的患者先前接受过利妥昔单抗治疗ibrutinib17.5个月(560,中位mg/PFSd)治疗)R/RMCL患者采用为13.,ORR9个月为68%,,18个月中位OSDOR为58%。2013年ASH会议上首次报道ONO-4059治疗ORRR/为RB43%细胞淋巴瘤患者,其中R/RMCL为7例,
[18]
。2.2 免疫调节剂 Lenalidomide能抑制新生血管生成MCL,诱导细胞凋亡,R月/,R细胞增殖中位NHLPFS,49例患者。研究激活T细胞和自然杀伤细胞,抑制
[19]
为4个月ORR将Lenalidomide单药用于治疗。Lenalidomide为35%,中位单药治疗DOR为6.MCL2个96
10例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者及11例27%,MCL患者采用该药治疗最常见的不良反应为过敏反应,最高整体反应率。(BOR)为2.3.2 Ofatumumab Ofatumumab是一种完全人源化CDⅠ型CD20抗体,与利妥昔单抗相比具有独特的20靶抗原表位,可更紧密地结合到细胞表面,增强
激活补体依赖的细胞毒性。一项Ⅱ期临床研究[25]结果表明,Ofatumumab单药治疗R/RMCL的ORR为8.3%,中位OS为11.2个月,仅1例达到完全缓解,6例达到稳定,5例为疾病进展。Ofatumumab与其他药物的联合治疗方案正在研究中。2.3.3 CD79b抗体 DCDS4501A为一种微管阻断剂,在淋巴瘤动物模型中有抗肿瘤活性。在一项Ⅰ
期临床研究[26]
中,该药被用于治疗33例R/RNHL患者,ORR为50%,不良反应可耐受。2.4 其他2.4.1 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 Vori-nostat白赖氨酸上的乙酰基是一种口服的HDAC,从而使组蛋白与抑制剂,能够脱除组蛋DNA紧密结
合,阻止DNA的转录。Ⅱ期临床研究[27]
纳入52例患者(39例滤泡淋巴瘤,4例MCL,9例B细胞淋巴瘤)服用Vorinostat直至疾病进展或不能耐受不良反应停药2.PFS4.为,39例滤泡淋巴瘤患者ORR为49%,中位2 20脂质体个月, MCL硫酸长春新碱脂质体患者未能评估。Marqibo与常规注射液比较,能够明显延长药物的半衰期,增大耐受剂量,增加剂量而毒性作用无明显增加。Ⅱ期临床研究[28]
Marqibo对和OS分别为联合利妥西单抗治疗22例R/
R患者(包括121d和322d。,ORRDLBCL为59%,和MCL中位)采用TTP参考文献:
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(收稿日期Therapy:2015-[J]04-.Leuk
09)
97
套细胞淋巴瘤药物治疗的研究进展
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
周美玉, 许国发, 刘如燕
重庆市涪陵中心医院,重庆涪陵,408099山东医药
Shandong Medical Journal2015(27)
引用本文格式:周美玉.许国发.刘如燕 套细胞淋巴瘤药物治疗的研究进展[期刊论文]-山东医药 2015(27)
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