02六味地黄丸

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 起草： 年 月 日 颁发部门 分发部门 质量管理部 质保中心、工程设备部、生产部、质检中心。 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 审核： 年 月 日 文件编号 批准： YZ-JS-102-01 年 月 日 生效日期 年 月 日 目 的：考察产品工艺规程设计科学性，根据验证过程和验证结果确认或调整工艺条件及参数，

修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行。保证设定工艺在现有条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。

范 围：六味地黄丸（小蜜丸）的生产工艺验证。 责 任：验证小组负责人及验证小组成员。 内 容： 一、验证方案 1、验证小组职责分工

所在部门 生产部 工程设备部 质保中心 质检中心 2、验证目的：

2.1根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。 2.2修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行，作为商业化生产的依据。 3、验证结果判定：

3.1三批全部合格，且三批产品中工艺参数及收率数据相对均一，宣布本次验证成功。

3.2如一批不合格，应增加两个批次验证，如有两批不合格，宣布本次验证失败。必须重新进行验证。 4、产品处方

熟 地 黄 160g 茯 苓 60g 山茱萸（制） 80g 泽 泻 60g 牡 丹 皮 60g 山 药 80g

扩大处方量的600倍

____________________________________________________________________________________________________

第 1 页 共 24 页

姓名 梁伟玲 杜胜东 刘铭平 李月英 职责范围 工艺及技术问题 设备检查 生产监控 质量检测

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 5、工艺简介

主料及辅料按生产操作规程要求进行粉碎过筛后混匀灭菌，使用槽型混合机合坨，制丸机制丸后用热风循环式烘箱干燥，干燥好的药丸在包衣锅中加适宜辅料打光后分装。 6、设备/系统描述

设备名称 粉碎机组 高频中药食品灭菌机 制丸机 糖衣机 糖衣机 热风循环烘箱 电子称 混合机

____________________________________________________________________________________________________

第 2 页 共 24 页

型号 ZFK-1 SHT-MJ20-2 YUJ-17A BQ-1000 BQ-1000 RXH27B V 型 设备编号 S-05-001 设备验证编号 山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称

7、工艺流程图 二级反渗透 纯化水

质量监控点 一般生产区 30万级洁净区

8、验证方法

8.1从仓库领取的原辅料进行粉碎前，质检中心需对原辅料进行检验，合格后方可放行。 原辅料名称 熟地黄 质量标准 ZL-JS-201-01 检验报告单编号 其他 检查人/日期 成品库 净药库 干 燥 灭 菌 内 包 内包材 清 洗 混 合 粉 碎 干 燥 拣 选 配 料 制 丸 炼 蜜 饮用水 中药材 净药材 蜂 蜜 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 打 光 原料暂存间 外包装 检 验 山茱萸（制） ZL-JS-202-01 牡丹皮 山药 茯苓 泽泻 ZL-JS-203-01 ZL-JS-204-01 ZL-JS-205-01 ZL-JS-206-01 ____________________________________________________________________________________________________ 第 3 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 蜂蜜

8.2 混合

8.2.1 试验条件的设计：

混合时间设为25min、30min、35min，每次取样5个点。 8.2.2 评估项目：

含量均匀度、色泽均匀度 8.2.3 取样平面示意图。

六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 ZL-JS-304-01 文件编号 YZ-JS-102-01

8.3 灭菌

8.3.1试验条件的设计：

灭菌时间20min后，取样5个点。 8.3.2 评估项目：

微生物限度检查。 8.3.3取样平面示意图

8.4 合药

8.4.1 试验条件的设计：

合药时间设为10min、15min、20min，每次取样3个点。 8.4.2评估项目：

含量均匀度、软硬度、色泽均匀度。 8.5 制丸

8.5.1 试验条件的设计：

每15min检查一次丸重，每次取样丸，检查外观、丸重差异。 8.5.2 评估项目：

外观、丸重差异、均值。 8.6 干燥

____________________________________________________________________________________________________

第 4 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 8.8.1 试验条件的设计：

干燥时间在100min、120min、140min，每次在3个不同点取样合为1个样。 8.8.2 评估项目：

水分、外观。 8.7 打光

8.7.1 试验条件的设计：

按《丸剂打光岗位操作规程》正常生产，待出合格的药丸后，在3个不同的地方取药丸后，汇集成一个样。 8.7.2评估项目：

水分、打光丸规格、丸重差异、外观、溶散时限等。 8.8 内包

8.8.1试验条件的设计：

每30min取样一次，每次取样10个点，直至240分钟。 8.8.2评估项目：

外观、密封性、装量差异。

8.8.3按包装操作规程操作，质量应符合相关SOP要求，具体接收标准应根据产品质量标准、中控标准判断。 8.9外包

8.9.1试验条件的设计：

按B、M、E三点取样，每批取3次样，每次取2箱。 8.9.2评估项目：

包装质量、装量。 8.9.3判定：

按《外包装岗位操作规程》正常生产，产品质量应符合相关要求，具体接收标准应根据成品内控质量标准判断。 8.10 取样计划和记录 8.10.1取样计划：

①取样时间；②取样点；③取样量；④取样编号。 8.10.2设计取样记录表格。 8.11相关文件

8.11.1生产操作规程及附表。 8.11.2包装操作规程。

8.11.3成品内控质量标准及分析方法。 8.11.4中间产品质量标准及分析方法。

____________________________________________________________________________________________________

第 5 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 8.11.5《中国药典》2000年版。

9、验证报告

根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告，表示验证活动符合验证方案中各项要求。 10、结论及批准

根据验证报告和数具相关人员进行认真审阅，做出结论，报相关部门主管批准，至此验证活动即告完成，验证报告结论和建议均获批准。 11、验证证书的颁发。

12、会签：

13、方案批准：

批准人： 日期： 年 月 日

____________________________________________________________________________________________________

第 6 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称

二、验证实施： Ⅰ 验证内容： 一、

验证人员：

职 务 签 名 日 期 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 部 门 二、验证计划：

混合： 灭菌： 合药： 制丸： 干燥： 打光： 内包： 外包： II 、验证实施： 一、生产工艺流程及说明 1、 主配方 1.1粉碎：

熟 地 黄 160g 茯 苓 60g 山茱萸（制） 80g 泽 泻 60g 牡 丹 皮 60g 山 药 80g

合计500g，粉碎成细粉80~100目（收率85.0～90.0%）

1.2制剂处方：

六味地黄丸细粉 100g

蜂 蜜 80g～110g

____________________________________________________________________________________________________

第 7 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 混合均匀，制成小蜜丸，即得。

文件编号 YZ-JS-102-01 酒 精 适量

1.3生产批量：扩大处方量的600倍。生产约6650袋。 2、工艺过程及说明 2.1工艺过程

2.1.1净制：将以上六味分别拣选、清洗、烘干。

2.1.2粉碎：已烘干的净药材按处方量配料，混合均匀，粉碎。 2.1.3混合：将粉碎好的药材细粉置于混合机内混合均匀。

4灭菌：将混合好的细粉置于SHT-MJ20-2高频中药食品灭菌机内，灭菌20min。

2.1.5合药：将灭菌的细粉每20Kg置于槽型混合机内，与蜂蜜1：0.8混合均匀。 2.1.6制丸：将软材置于制丸机内制丸。 2.1.7干燥：将素丸至热风循环烘箱中干燥。

2.1.8打光：将干燥好的素丸置包衣锅内加入适当的辅料打光。

2.1.9内包：将合格的丸粒，依次置药用塑料袋内，每袋90g，控制装量88.2g～91.8g。

2.1.10外包：按每袋装入1铁盒，放入1张说明书，每1中盒装10铁盒，每箱12中盒，放入1张装箱单粘封，入库，待检。

____________________________________________________________________________________________________

第 8 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称

3.工艺流程图 二级反渗透 纯化水 质量监控点

30万级洁净区

____________________________________________________________________________________________________

第 9 页 共 24 页

六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 饮用水 中药材 净药材 蜂 蜜 拣 选 配 料 制 丸 炼 蜜 清 洗 粉 碎 干 燥 混 合 干 燥 打 光 灭 菌 净药库 内 包 原料暂存间 内包材 外包装 检 验 成品库 一般生产区

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件

二、验证必备条件

1、 关键设备已做验证，验证结果如下：

设备名称 V型混合机 SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机 YUJ-17A制丸机 RXH27B热风循环式烘箱 BQ-1000糖衣锅 BQ-1000糖衣锅 电子秤 2、 厂房洁净度已做验证。

验证结果 3、 化水系统已作验证

验证结果

4、 六味地黄丸工艺规程，相关岗位操作规程，相关检验操作规程及质量标准。 5、 原辅料报告单

原辅料名称 熟地黄 山茱萸 牡丹皮 茯苓 泽泻 山药 蜂蜜 6、 包装材料报告单号

包材名称 塑料内袋 7、 生产人员健康证及培训合格上岗证已齐全。 三、验证方法

1、按照六味地黄丸工艺规程、主配方、批记录及岗位操作规程的要求，模拟三批，对生产过程的重

____________________________________________________________________________________________________

第 10 页 共 24 页

六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 验证结果 检验报告单号 检验单号

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺过程的可行性及重现性。 2、 生产批量：6650袋。

3、生产处方

原辅料名称 中药细粉 蜂蜜（炼） 4、生产操作 4.1混合

4.1.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；药材细粉混合岗位操作规程，V型混合机操作规程及清洁规程。

4.1.2确认：混合时间设为25min、30min、35min，分别对其色泽均匀度和含量均匀度进行监测，从而确定混合时间。

确认混合时间为：

处方量（g） 100 80 每批用量（㎏） 223.0～237.0 170.0～210.0 批领料量（㎏） 223.0～237.0 178.5～220.5 收 率 4.1.3检测：

在混合时间25min时停机取出物料，按取样分布图取样5个点，每份100g，然后将物料再置入混合机内继续混合5分钟，再按上述取样方法取样，以此类推，进行操作和取样。测定色泽均匀度、含量均匀度。 4.1.4记录

品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 1 25 分 钟 2 3 4 5 30 分 钟 1 2 3 色泽 色泽均匀度 含量 含量均匀度 ____________________________________________________________________________________________________

第 11 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 4 5

1 文件编号 YZ-JS-102-01 35 分 钟 2 3 4 5 品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 1 25 分 钟 2 3 4 5 1 30 分 钟 2 3 4 5 1 35 分 钟 2 3 4 5 色泽 色泽均匀度 含量 含量均匀度 品 名：六味地黄丸（小蜜丸）批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 25 分 钟 1 2 3 色泽 色泽均匀度 含量 含量均匀度 ____________________________________________________________________________________________________

第 12 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 4 5

1 文件编号 YZ-JS-102-01 30 分 钟 2 3 4 5 1 35 分 钟 2 3 4 5 结论：

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

4.2 灭菌岗位 4.2.1操作依据：

六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录，药材细粉灭菌岗位操作规程，SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机操作规程及清洁规程。 4.2.2确认：

SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机灭菌效果。 4.2.3 检测：

灭菌时间定为20min，灭菌结束后取样5个点，每份100g，测定微生物限度。 4.2.3记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：

序号 测定项目 细菌(≤20000个/g) 霉菌(≤80个/g) 1 2 3 4 5 ____________________________________________________________________________________________________

第 13 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 大肠杆菌(未检出) 结果判定 品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：

序号 测定项目 细菌(≤20000个/g) 霉菌(≤80个/g) 大肠杆菌(未检出) 结果判定 1 2 3 4 5 品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人：

序号 测定项目 细菌(≤20000个/g) 霉菌(≤80个/g) 大肠杆菌(未检出) 结果判定 结论：

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

4.3合药

4.3.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；合药岗位操作规程，CH-100槽型混合机操作规程，洁净区生产操作区清洁规程，CH-100槽型混合机清洁规程。 4.3.2确认：槽型混合机转速。

4.3.3 检测：合药时间定为10min、15min、20min，每次在3个不同的地方取样，每份100g，测其色泽均匀度、软硬度、含量均匀度 。 4.3.4测定记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 10min 1 2 色泽 色泽均匀度 软硬度 含量 含量均匀度 1 2 3 4 5 ____________________________________________________________________________________________________

第 14 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 3

文件编号

YZ-JS-102-01

1 15min 2 3 1 20min 2 3

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 1 10min 2 3 1 15min 2 3 1 20min 2 3

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时间、序号 1 10min 2 3 1 15min 2 3 20min 1 色泽 色泽均匀度 软硬度 含量 含量均匀度 色泽 色泽均匀度 软硬度 含量 含量均匀度 ____________________________________________________________________________________________________

第 15 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 2 3 文件编号 YZ-JS-102-01 结论：

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

4.4 制丸 4.4.1操作依据：

六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；制丸岗位操作规程，YUJ-17A制丸机操作规程及清洁规程，洁净区生产操作区清洁规程。 4.4.2测定：

每15分钟检查一次丸重差异，每次取样10丸，检查外观、丸重差异、偏差，按取样操作规程取样。 4.4.3记录

品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 时间 样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 丸重差异 平均丸重 判定 外观 收率 15分钟 30分钟 上限 45分钟 60分钟 75分钟 下限 90分钟 105分钟 120分钟 ____________________________________________________________________________________________________

第 16 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称

品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 时间 样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 丸重差异 平均丸重 判定 外观 收率 15分钟 30分钟 上限 45分钟 60分钟 75分钟 下限 90分钟 105分钟 120分钟 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 品 名：六味地黄丸（小蜜丸） 批 号： 日 期： 测定者： 复核人： 时间 样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟 75分钟 90分钟 105分钟 120分钟 ____________________________________________________________________________________________________

第 17 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 10 均值

丸重差异 平均丸重 判定 外观 收率 结论:

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

4.5 干燥 4.5.1 操作依据：

六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；干燥岗位操作规程，RXH27B热风循环式烘箱操作规程及清洁规程，洁净区生产操作区清洁规程。 4.5.2确认：

干燥温度：

4.5.3检测：

干燥时间定为100min、120min、140min，每次在3个不同点取样合为1个样，每份取样100g，测定其水分、外观。 4.5.4记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时 间 100min 120min 140min 外观 水分 判定 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 上限 文件编号 下限 YZ-JS-102-01 品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时 间 100min 外观 水分 判定 ____________________________________________________________________________________________________

第 18 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 120min 140min 品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 测定项目 时 间 100min 120min 140min 结论

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

4.6 打光 4.6.1

操作依据：

六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程，批记录、丸剂打光岗位操作规程，BQ-1000型包衣机操

作规程,洁净区生产操作区清洁规程，洁净区暂存间清洁规程、BY-1000型包衣机清洁规程。 4.6.2

确认：

糖浆浓度： 4.6.3

检测：

外观 水分 判定 按《丸剂打光岗位操作规程》正常生产，待包出合格的药丸后，在每个操作工的包衣丸中3个 不同地方取样汇集成一个样，测定其水分、包衣丸规格、丸重差异、外观、溶散时限等。 4.8.4 记录

平 均 含 水 量（%） 包衣丸百粒重百粒重量标准百粒重量差异包 衣 丸 规 筛 净 格（筛号） 率（%） 外观 溶散 时限 收率 批号 操作工 含 水 量（%） 量（g） （g） （g） 测定人： 复核人： 结论：

验证小组负责人： 日期： 年 月 日

____________________________________________________________________________________________________

第 19 页 共 24 页

山东中医药高等专科学校鸿瑞制药厂 GMP文件 文件名称 4.7 内包 4.7.1 操作依据：

六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程，批记录、内包岗位操作规程，洁净区生产操作区清洁规程，洁净区暂存间清洁规程。 4.7.2 检测：

每30分钟取样1次，每次取样10袋直至240分钟，测定其外观、密封性及装量差异 4.7.3记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸） 批号： 日期： 测定者： 复核人： 时间（分钟） 测定项目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 装量差异 平均装量 密封性 外观 判定 30 上限 60 90 下限 120 150 180 210 240 六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证 文件编号 YZ-JS-102-01 ____________________________________________________________________________________________________

第 20 页 共 24 页

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/0037.html